Farmakoterapeutická skupina: Jiná periferně působící myorelaxancia

ATC kód: M03AX01

Botulotoxin typu A blokuje cholinergní přenos na nervosvalové ploténce prostřednictvím inhibice uvolňování acetylcholinu. Nervová zakončení neuromuskulárních spojení dále neodpovídají na nervové impulzy a sekrece neurotransmiteru na motorických ploténkách je blokována (chemická denervace). Mechanizmus obnovení přenosu vzruchu spočívá v tvorbě nových nervových zakončení a opětovném vytvoření motorických plotének.

Mechanismus účinku

Mechanizmus účinku botulotoxinu typu A na cholinergní nervová zakončení může být popsán ve 4

následných krocích:

• Vazba: těžký řetězec botulotoxinu typu A se váže s výjimečně vysokou selektivitou a afinitou na receptory nacházející se pouze na cholinergních zakončeních.

• Internalizace: konstrikce membrány na nervových zakončeních a absorpce toxinu nervového zakončení (endocytóza).

• Translokace: Konečný amino-terminální segment neurotoxinového těžkého řetězce vytvoří pór ve vesikulární membráně, disulfidické vazby jsou rozštěpeny a lehký neurotoxinový řetězec prochází pórem do cytosolu.

• Účinek: Po uvolnění lehký neurotoxinový řetězec se velmi specificky štěpí cílový protein (SNAP 25), který je nezbytný pro uvolnění acetylcholinu.

K úplnému obnovení funkce nervosvalových plotének / přenosu vzruchu dochází obvykle během 3-4 měsíců po intramuskulární injekci, kdy nervová zakončení dorostou a znovu vytvoří nervosvalovou ploténku.

Výsledky klinických studií

Ve 2 srovnávacích studiích fáze III s jednotlivou dávkou byla prokázána terapeutická ekvivalence přípravku XEOMIN ve srovnání se srovnávacím přípravkem Botox obsahujícím botulotoxinový komplex typu A (onabotulotoxin A 900 kD), v jedné u pacientů s blefarospasmem (studie MRZ 60201-0003, n=300) a ve druhé u pacientů s cervikální dystonií (studie MRZ 60201-0013, n=463). Výsledky studií také prokázaly, že přípravek XEOMIN a srovnávací přípravek měly při použití v dávkovacím poměru 1:1 podobnou účinnost a bezpečnostní profil u pacientů s blefarospasmem a s cervikální dystonií (viz bod 4.2).

Blefarospasmus

XEOMIN byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studii fáze III, která zařadila celkem 109 pacientů s blefarospasmem. Pacienti měli klinickou diagnózu benigního esenciálního blefarospasmu s úvodním sub-skóre na Jankovicově hodnotící stupnici závažnosti (JRS) ≥ 2 a stabilní uspokojivou terapeutickou odpovědí na předchozí podání referenčního přípravku (onabotulotoxinu A).

Pacienti byli randomizováni (2:1) k podání jedné dávky přípravku XEOMIN (n=75) nebo placeba (n=34) v dávce podobné (+/- 10%) jako při dvou posledních sezení s podáním injekce přípravku onabotulotoxinu A před zařazením do studie. Nejvyšší dávkou povolenou v této studii bylo 50 jednotek na jedno oko, průměrná dávka přípravku XEOMIN byla 32 jednotek na jedno oko.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna sub-skóre závažnosti na stupnici JRS od počátku do 6. týdne po injekci v populaci zamýšlené léčit (ITT), kdy chybějící hodnoty byly nahrazeny poslední dostupnou hodnotou u daného pacienta (poslední provedené pozorování). V ITT populaci činil rozdíl mezi skupinou léčenou přípravkem XEOMIN a placebo skupinou ve změně subskóre závažnosti na stupnici JRS od počátku do 6. týdne po injekci -1,0 (95 % CI -1,4; -0,5) bod a byl statisticky signifikantní (p<0,001).

Pokud byla zapotřebí další injekce, pacienti mohli pokračovat v prodloužení studie. Pacientům bylo aplikováno až pět injekcí přípravku XEOMIN s minimálním intervalem mezi dvěma injekcemi nejméně šest týdnů (48 – 69 týdnů celková délka studie a maximální dávka 50 jednotek na každé oko). V průběhu celé studie se průměrný interval mezi injekcemi u subjektů léčených NT 201 pohyboval mezi 10,14 (1. interval) a 12,00 (2. až 5. interval) týdny.

Další dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie fáze III s otevřeným prodloužením hodnotila účinnost přípravku XEOMIN u celkem 61 pacientů s klinickou diagnózou benigního esenciálního blefarospasmu a výchozím subskóre ≥ 2 na Jankovicově škále pro hodnocení závažnosti (JRS), kteří dosud nebyli léčeni botulotoxinem, tj. u pacientů, kteří po dobu nejméně 12 měsíců před podáním přípravku XEOMIN nedostávali žádnou botulotoxinovou léčbu blefarospasmu. Během hlavního období studie (6 – 20 týdnů) byli pacienti náhodně přiděleni k jednorázovému podání přípravku XEOMIN v dávce 12,5 jednotek na jedno oko (n=22), 25 jednotek na jedno oko (n=19) nebo placeba (n=20). Pacienti, u kterých byla zapotřebí další injekce, mohli pokračovat v prodloužení studie a dostat ještě jednu injekci přípravku XEOMIN.

Během hlavního období studie byla střední délka léčebného intervalu 6 týdnů v placebo skupině, 11 týdnů ve skupině léčené dávkou 12,5 jednotek na oko a 20 týdnů ve skupině léčené dávkou 25 jednotek na oko. Průměrný rozdíl ANCOVA LS v porovnání s placebem (95% CI) u změny subskóre závažnosti na škále JRS mezi výchozí hodnotou a hodnotou v 6. týdnu činil -1,2 (-1,9, -0.6) ve skupině s dávkou 25 jednotek přípravku XEOMIN na oko a byl vyhodnocen jako statisticky signifikantní, zatímco odpovídající rozdíl proti placebu ve skupině léčené dávkou 12,5 jednotek přípravku XEOMIN činil -0,5 (-1,1, 0,2) a nebyl statisticky signifikantní.

Během prodloužení studie pacienti dostávali jednu injekci přípravku XEOMIN (n=39) v průměrné dávce blížící se 25 jednotkám (rozmezí: 15-30 jednotek) na oko a průměrná délka léčebného intervalu činila 19,9 týdne.

Torticollis spastica

XEOMIN byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studii fáze III, která zařadila celkem 233 pacientů s cervikální dystonií. Pacienti měli klinickou diagnózu převážně rotační cervikální dystonie s úvodním celkovým skóre na Torontské západní hodnotící stupnici spastické tortikolis (TWSTRS) ≥ 20. Pacienti byli randomizováni (1:1:1) k podání jedné dávky přípravku XEOMIN 240 jednotek (n=81), přípravku XEOMIN 120 jednotek (n=78) nebo placeba (n=74). Počet a místa injekcí určoval zkoušející lékař.

Primárním parametrem účinnosti byla průměrná změna LS od počátku do 4. týdne po injekci v celkovém skóre TWSTRS v populaci zamýšlené léčit (ITT), kdy chybějící hodnoty byly nahrazeny vstupní hodnotou pacienta (úplný statistický model). Změna celkového skóre TWSTRS od počátku do

4. týdne byla signifikantně větší ve skupinách s NT 201 v porovnání se změnou v placebo skupině (p<0,001) ve všech statistických modelech). Tyto rozdíly byly též klinicky významné: např. -0,9 bodů u 240 jednotek vs. placebo a -7,5 bodů u 120 jednotek vs. placebo v úplném statistickém modelu. Pokud byla zapotřebí další injekce, pacienti mohli pokračovat v prodloužení studie. Pacientům bylo aplikováno až pět injekcí přípravku XEOMIN v dávce 120 jednotek nebo 240 jednotek s minimálním intervalem mezi dvěma injekcemi nejméně šest týdnů (48 – 69 týdnů celková délka studie). Na základě žádosti pacienta o opakování léčby byl medián doby trvání odpovědi po léčbě přípravkem Xeomin v této studii (dvojitě zaslepené i otevřené prodloužení) 12 týdnů (mezikvartilové rozpětí: 9 až

15 týdnů). Ve většině injekčních cyklů (96,3 %) činila doba do opakování léčby 6 až 22 týdnů a v

jednotlivých případech až 28 týdnů.

Spasticita horních končetin (u dospělých)

V pivotní studii (dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, multicentrická) provedené u pacientů se spasticitou horních končetin po cévní mozkové příhodě bylo randomizováno 148 pacientů k aplikaci přípravku XEOMIN (n=73) a placeba (n=75). Kumulativní dávka po 6 opakovaných léčebných sezeních byla v klinické studii v průměru 1 333 jednotek (maximálně 2 395 jednotek) v průběhu až 89 týdnů.

Jak stanovil primární parametr účinnosti (výskyt odpovědi flexorů zápěstí dle Ashworth Scale skóre v týdnu 4, odpověď definovaná jako zlepšení alespoň v 1 bodu z 5 stupňového skóre), pacienti léčení přípravkem XEOMIN (výskyt odpovědi: 68,5 %) měli 3,97 krát vyšší pravděpodobnost odpovědi na léčbu ve srovnání s pacienty s placebem (výskyt odpovědi: 37,3 %; 95 % Cl: 1,90 až 8,30; p < 0,001, ITT populace).

Tato studie s fixní dávkou nebyla navržena, aby rozlišovala mezi ženami a muži, nicméně v post-hoc analýze byl výskyt odpovědi na léčbu vyšší u žen (89,3 %) než u mužů (55,6 %), tento rozdíl byl statisticky významný pouze u žen. Přesto, u mužů léčených přípravkem XEOMIN ve srovnání s placebem byl výskyt odpovědi v Ashworth Scale skóre po 4 týdnech trvale vyšší u všech svalových skupin. Na základě požadavků pacientů na opakovanou léčbu činil medián doby trvání účinku v této pivotní studii následované prodlouženým otevřeným pokračováním 14 týdnů (rozmezí mezi kvadranty: 13 až 17 týdnů) a u většiny injekčních cyklů (95,9 %) činila doba do opakovaného podání léčby 12 až 28 týdnů.

V prodlouženém otevřeném pokračování pivotní studie (v této fázi bylo možné flexibilní dávkování) byl poměr pacientů odpovídajících na léčbu podobný u mužů i žen. Tohoto pokračování se zúčastnilo 145 pacientů a bylo aplikováno až 5 cyklů injekcí, stejně jako v zaslepené studii (EudraCT číslo 2006003036-30), ve které byla účinnost a bezpečnost přípravku XEOMIN hodnocena ve 2 různých ředěních u 192 pacientů se spasticitou horních končetin různé etiologie.

Do další dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studie fáze III bylo zařazeno celkem 317 dosud neléčených pacientů se spasticitou horní končetiny, kteří byli nejméně tři měsíce po cévní mozkové příhodě. Během hlavního období (HO) byla podávána fixní celková dávka přípravku XEOMIN (400 jednotek) intramuskulárně do primárně definované cílové oblasti s klinickým problémem vybraným z flektovaného lokte, flektovaného zápěstí nebo zaťaté pěsti a do dalších postižených svalových skupin (n=210). Konfirmační analýza primární a druhé primární proměnné účinnosti za 4 týdny po injekci prokázala statisticky signifikantní zlepšení poměru pacientů odpovídajících na léčbu v Ashworth Scale skóre nebo změny Ashworth Scale skóre proti výchozí hodnotě a celkového hodnocení změny zkoušejícím.

HO dokončilo 296 léčených pacientů, kteří se následně zúčastnili cyklu otevřeného prodloužení (OLEX). Během prodloužení pacienti dostali až tři injekce. Každý OLEX cyklus sestával z jednoho léčebného sezení (celková dávka 400 jednotek přípravku XEOMIN distribuována flexibilně mezi všemi postiženými svaly) následovaného 12týdenním pozorovacím obdobím. Celková délka studie činila 48 týdnů.

Léčba ramenních svalů byla hodnocena v otevřené studii fáze III, do níž bylo zařazeno 155 pacientů s klinickou potřebou léčby kombinované spasticity horních a dolních končetin. Protokol studie umožnil podávání dávek až 600 jednotek přípravku XEOMIN do horní končetiny. Tato studie prokázala pozitivní vztah mezi zvyšujícími se dávkami přípravku XEOMIN a zlepšením stavu pacienta na základě hodnocení Ashworth Scale a dalších proměnných účinnosti bez ohrožení bezpečnosti pacienta nebo snášenlivosti přípravku XEOMIN.

Spasticita dolních a horních končetin způsobená dětskou mozkovou obrnou (u dětí/dospívajících) Hodnocení dolních končetin

Do dvojitě zaslepené klinické studie fáze III s paralelními skupinami, která hodnotila odpověď na dávku, bylo zařazeno 311 dětí a dospívajících (ve věku 2 – 17 let) s uni- či bilaterální spasticitou dolních končetin způsobenou dětskou mozkovou obrnou. K léčbě spasticity dolních končetin byl přípravek XEOMIN podáván ve třech léčebných skupinách (4 jednotky/kg tělesné hmotnosti s maximální dávkou 100 jednotek, 12 jednotek/kg tělesné hmotnosti s maximání dávkou 300 jednotek a 16 jednotek/kg tělesné hmotnosti s maximální dávkou 400 jednotek) u dvou zvolených klinických projevů na dolních končetinách (pes equinus, flektované koleno, addukovaná kyčel).

Skupina s nízkou dávkou byla v této studii zamýšlena jako kontrolní skupina. Při porovnání vysoké a nízké dávky u primárního či druhého primárního parametru účinnosti nebyl prokázán statisticky signifikantní rozdíl. Průměrná změna LS (SE, 95% CI) proti výchozí hodnotě na Ashwort Scale skóre plantárních flexorů za 4 týdny po injekci činila -0,70 (0,061, 95% CI: -0,82; -0,58) u vysoké dávky a

0,66 (0,084, 95% CI: -0,82; -0,50) u nízké dávky s hodnotou p 0,650.

Zlepšení svalového tonu se neprojevilo na vlivu na funkci nebo na celkovém hodnocení změny zkoušejícím (Investigator’s Global Impression of Change). Adekvátní dávkování přípravku XEOMIN při léčbě spasticity dolních končetin u dětí a dospívajících nebylo možno odvodit. Během léčby ve dvojitě zaslepené studii a prodloužené léčby v otevřené studii nebyly pozorovány žádné neočekávané nežádoucí příhody přípravku XEOMIN během čtyř injekčních cyklů.

Hodnocení horních končetin

V další dvojitě zaslepené klinické studii fáze III s paralelními skupinami, která hodnotila odpověď na dávku, bylo 350 dětí a dospívajících (ve věku od 2 do 17 let) se spasticitou horních končetin nebo s kombinovanou spasticitou horních a dolních končetin způsobenou dětskou mozkovou obrnou léčeno přípravkem XEOMIN. K léčbě spasticity horních končetin (flexované rameno, flexované zápěstí, zaťatá pěst, pronace předloktí, palec v dlani) nebo kombinované spasticity horních a dolních končetin (pes equinus, flexované koleno, addukovaná kyčel) byl přípravek XEOMIN podáván ve třech dávkových skupinách během hlavního období studie s jedním injekčním cyklem: 2 až 5 jednotek/kg tělesné hmotnosti s maximální dávkou 50 až 125 jednotek, 6 až 15 jednotek/kg tělesné hmotnosti s maximální dávkou 150 až 375 jednotek a 8 až 20 jednotek/kg tělesné hmotnosti s maximální dávkou 200 až 500 jednotek. Pacienti pokračovali s nejvyšší dávkou v otevřeném prodloužení studie se třemi injekčními cykly.

Statisticky signifikantní rozdíly mezi nízkou a vysokou dávku byly pozorovány u změny Ashwort Scale skóre proti výchozí hodnotě u loketního flexoru nebo zápěstního flexoru za 4 týdny po injekci (0.22 [95% CI -0,4;-0,04] p=0,017). Zlepšení svalového tonu se neprojevilo na vlivu na funkci a na celkovém hodnocení změny zkoušejícím. Z této studie tedy nebylo možno odvodit adekvátní dávkování přípravku XEOMIN při léčbě spasticity horních končetin u dětí a dospívajících.

Během léčby spasticity horních a dolních končetin přípravkem XEOMIN nebyly hlášeny žádné neočekávané bezpečnostní problémy během čtyř injekčních cyklů (každý v trvání 14± 2 týdne).

Chronická sialorea (dospělí)

Pivotní dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie fáze III zařadila celkem 184 pacientů, kteří nejméně tři měsíce trpěli sialoreou v důsledku Parkinsonovy choroby, atypického parkinsonismu, cévní mozkové příhody nebo úrazu mozku. Během hlavního období (HO) byla intraglandulárně podávána fixní celková dávka přípravku XEOMIN (100 nebo 75 jednotek) nebo placeba v definovaném dávkovém poměru 3:2 do parotických a submandibulárních žláz, v daném pořadí.

Ve 4. týdnu bylo zlepšení GICS (jeden z primárních cílových parametrů) o nejméně 1 bod pozorováno u 73 % pacientů léčených 100 jednotkami přípravku XEOMIN v porovnání se 44 % pacientů v placebo skupině. Ověřovací analýza všech primárních parametrů účinnosti (uSFR a GICS za 4 týdny po injekci) prokázala statisticky signifikantní zlepšení ve skupině léčené 100 jednotkami v porovnání s placebem. Bylo prokázáno zlepšení parametrů účinnosti za 8 a 12 týdnů po injekci a udrželo se až do okamžiku posledního hodnocení v HO v 16. týdnu. Další primární parametry účinnosti ve 4. týdnu prokázaly superiorní výsledky při aplikaci vedené ultrazvukovou kontrolou v porovnání s metodou dle anatomických bodů (uSFR hodnota p 0,019 vs. 0,099 a GICS 0,003 vs. 0,171).

HO dokončilo 173 léčených pacientů, kteří pak vstoupili do prodloužení studie (PS). PS zahrnovalo tři cykly se zaslepenou dávkou s jedním ošetřením (celková dávka 100 nebo 75 jednotek přípravku XEOMIN se stejným dávkovým poměrem jako v HO) následované 16týdenním obdobím následného sledování. PS dokončilo 151 pacientů. Výsledky z PS potvrdily zjištění z HO a prokázaly trvalý terapeutický přínos 100 jednotek přípravku XEOMIN.

Chronická sialorea (děti/dospívající)

V jedné dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii fáze III bylo léčeno celkem 255 dětí a dospívajících (ve věku od 2 do 17 let) s tělesnou hmotností (BW) nejméně 12 kg s chronickou sialoreou související s neurologickými poruchami a/nebo mentálním postižením. Během hlavního období (MP) bylo 220 pacientů ve věku od 6 do 17 let léčeno přípravkem XEOMIN podle skupiny tělesné hmotnosti (BW) až do 75 jednotek nebo placebem. Léčba byla podávána s ultrazvukovou kontrolou intraglandulárně s definovaným poměrem dávek 3:2 do příušní a submandibulární slinné žlázy.

Potvrzující analýza vedlejších proměnných účinnosti (uSFR a GICS ve 4. týdnu po injekci) prokázala statisticky významné a klinicky relevantní zlepšení u skupiny s přípravkem XEOMIN ve srovnání s placebem. U obou parametrů účinnosti byly statisticky významné rozdíly mezi léčebnými skupinami pozorovány až do ukončení MP v 16. týdnu.

Všech 35 dětí ve věku od 2 do 5 let bylo léčeno přípravkem XEOMIN podle skupiny tělesné hmotnosti, přičemž nebyla použita žádná kontrolní skupina s placebem.U všech dětí bylo zjištěno zlepšení hodnocených proměnných účinnosti, které bylo podobné zlepšení pozorovému u skupiny léčené přípravkem XEOMIN ve věku od 6 do 17 let.

Následujícího prvního cyklu otevřeného prodloužení léčby (z angl. Open-label Extension Period, OLEX) se zúčastnilo 247 pacientů. OLEX se skládalo ze tří dalších cyklů, z nichž v každém proběhlo jedno léčebné sezení, po kterém následovalo 16týdenní pozorovací období. Všichni pacienti byli léčeni přípravkem XEOMIN podle stejného, předem stanoveného dávkovacího schématu a ve stejném poměru dávek jako v MP. OLEX dokončilo celkem 222 pacientů. Výsledky OLEX potvrdily výsledky MP, které ukázaly pokračující přínos léčby. Nebyly zjištěny žádné nová nebo neočekávaná bezpečnostní rizika.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem XEOMIN

• u všech podskupin pediatrické populace v léčbě dystonie

• u kojenců a batolat ve věku od 0 do 24 měsíců v léčbě svalové spasticity a chronické sialorey. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.

Obecná charakteristika léčivé látky

Klasické kinetické a distribuční studie nelze s botulotoxinem typu A provádět, protože se léčivá látka aplikuje v malých množstvích (pikogramy na injekci) a váže se rychle a ireverzibilně na cholinergní nervová zakončení.

Nativní botulotoxin typu A je komplex o vysoké molekulární hmotnosti, který kromě neurotoxinu (150 kD) obsahuje další netoxické proteiny jako hemaglutininy a non-hemaglutininy. Na rozdíl od konvenčních přípravků obsahujících botulotoxinový komplex typu A obsahuje přípravek XEOMIN čistý (150 kD) neurotoxin bez komplexotvorných proteinů a má tudíž nízký obsah cizorodých bílkovin. Obsah cizorodých bílkovin je považován za jeden z faktorů sekundárního selhání léčby.

Ukázalo se, že botulotoxin typu A podléhá po intramuskulární injekci retrográdnímu axonálnímu transportu. Retrográdní transsynaptický průchod aktivního botulotoxinu typu A do centrálního nervového systému však v terapeuticky relevantních dávkách zjištěn nebyl.

Receptorově vázaný botulotoxin typu A je endocytován do nervového zakončení před dosažením svého cíle (SNAP 25) a poté je intracelulárně degradován. Volně cirkulující molekuly botulotoxinu typu A, které nebyly vázány na presynaptické cholinergní nervové terminální receptory, jsou fagocytovány nebo pinocytovány a jsou degradovány podobně jako jiné volně cirkulující proteiny.

Distribuce léčivé látky v organismu pacienta

Humánní farmakokinetické studie s přípravkem XEOMIN nebyly provedeny z výše uvedených důvodů.

Lidský albumin Sacharóza

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

XEOMIN 50 jednotek prášek pro injekční roztok: 3 roky XEOMIN 100 jednotek prášek pro injekční roztok: 4 roky XEOMIN 200 jednotek prášek pro injekční roztok: 3 roky

Rekonstituovaný roztok:

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě

2 °C-8 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C až 8 °C, pokud rekonstituce neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

Injekční lahvička (sklo třídy I) se zátkou (brombutylová pryž) a uzávěr garantující neporušenost obalu

(hliník).

XEOMIN 50 jednotek prášek pro injekční roztok: Velikost balení: 1, 2, 3 nebo 6 injekčních lahviček, každá obsahující 50 jednotek.

XEOMIN 100 jednotek prášek pro injekční roztok: Velikost balení: 1, 2, 3, 4 nebo 6 injekčních lahviček, každá obsahující 100 jednotek.

XEOMIN 200 jednotek prášek pro injekční roztok: Velikost balení: 1, 2, 3, 4 nebo 6 injekčních lahviček, každá obsahující 200 jednotek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Rekonstituce

XEOMIN se před použitím rekonstituuje roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) pro injekci. Rekonstituce a ředění musejí probíhat v souladu s pravidly správné klinické praxe, zvláště pak s ohledem na aseptické podmínky.

Při správné praxi se obsah injekční lahvičky rekonstituuje a injekční stříkačka plní nad plastem potaženou papírovou utěrkou, která zachytí případně rozlitý roztok. Správné množství roztoku chloridu sodného se vtáhne do injekční stříkačky (viz tabulka ředění). K rekonstituci se doporučuje krátká zkosená jehla velikosti 20-27 gauge. Po vertikálním nasazení jehly přes pryžovou zátku se rozpouštědlo aplikuje zvolna do injekční lahvičky, aby se zabránilo tvorbě pěny. Pokud rozpouštědlo není vtaženo vakuem do lahvičky, injekční lahvička musí být zlikvidována. Injekční stříkačka má být vyjmuta z injekční lahvičky a přípravek XEOMIN má být smíchán s rozpouštědlem opatrným kroužením injekční lahvičky a jejím otáčením/překlápěním nahoru a dolů – roztokem se nemá silně třepat. V případě potřeby ponechte jehlu použitou k rekonstituci v injekční lahvičce a požadované množství roztoku natáhněte novou sterilní injekční stříkačkou vhodnou k podání injekce.

Rekonstituovaný XEOMIN je čirý, bezbarvý roztok bez viditelných částic.

XEOMIN se nesmí používat, pokud je rekonstituovaný roztok zakalený nebo obsahuje vločky či částice.

Je zapotřebí dbát na použití správného objemu rozpouštědla pro zvolenou formu k prevenci náhodného předávkování. Pokud se při jedné injekci používají rozdílné velikosti injekčních lahviček přípravku XEOMIN, je zapotřebí dbát na použití správného množství rozpouštědla při rekonstituci příslušného počtu jednotek na 0,1 ml. Množství rozpouštědla se liší u síly XEOMIN 50 jednotek, XEOMIN 100 jednotek a XEOMIN 200 jednotek. Každá injekční stříkačka má být adekvátně označena.

Možné koncentrace přípravku XEOMIN 50, 100 a 200 jednotek jsou uvedeny v následující tabulce:

Veškerý injekční roztok, který je uchováván více než 24 hodin, i veškerý nepoužitý injekční roztok

musí být zlikvidován.

Pokyny pro bezpečnou likvidaci injekčních lahviček, stříkaček a použitého materiálu

Všechny použité či zbylé injekční lahvičky, zbývající rekonstituovaný roztok v injekční lahvičce a/nebo stříkačky je nutné autoklávovat. Alternativně lze zbývající XEOMIN deaktivovat přidáním jednoho z následujících roztoků: 70% ethanol, 50% isopropanol, 0,1% SDS (aniontový detergent), naředěný roztok hydroxidu sodného (0,1 N NaOH) nebo naředěným roztokem chlornanu sodného (nejméně 0,1 % NaOCl).

Po deaktivaci použitých injekčních lahviček, stříkaček a materiálu tyto nesmí být vyprázdněny, a musí být vyhozeny do příslušných nádob a zlikvidovány v souladu s místními požadavky.

Doporučení v případě nehody při manipulaci s botulotoxinem typu A

• Veškerý vysypaný nebo vylitý přípravek je nutné otřít: buď se použije absorpční materiál napuštěný některým z uvedených roztoků v případě prášku, nebo suchým absorpčním materiálem v případě vylití rekonstituovaného přípravku.

• Kontaminované povrchy se musí vyčistit absorpčním materiálem napuštěným některým z uvedených roztoků a poté osušit.

• Jestliže je injekční lahvička rozbitá, je třeba opatrně posbírat kusy skla a vytřít přípravek, jak je výše uvedeno, přičemž je třeba chránit se proti pořezání.

• Při kontaktu přípravku s pokožkou je třeba opláchnout postiženou plochu velkým množstvím

  vody.

• Při vniknutí do očí je zapotřebí důkladné propláchnutí velkým množstvím vody nebo roztokem pro výplach očí.

• Jestliže se přípravek dostane do kontaktu s poraněním, s pořezanou nebo porušenou pokožkou, kůži je třeba omýt velkým množstvím vody. Je třeba podniknout příslušná lékařská opatření podle podané dávky.

Tyto pokyny pro zacházení a likvidaci přípravku musí být přísně dodržovány.