MEKTOVI 15MG Potahovaná tableta
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - MEKTOVI 15MG
Melanom
Binimetinib v kombinaci s enkorafenibem je indikován k léčbě dospělých pacientů
s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací V600 genu BRAF. Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC)
Binimetinib v kombinaci s enkorafenibem je indikován k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic s mutací V600E genu BRAF.
Léčba binimetinibem v kombinaci s enkorafenibem má být zahájena a vedena lékařem se zkušenostmi s podáváním protinádorových léčivých přípravků.
Testování mutace BRAF
Před zahájením léčby binimetinibem v kombinaci s enkorafenibem se musí u pacientů potvrdit pozitivita mutace V600E genu BRAF pomocí diagnostického zdravotnického prostředku in-vitro (IVD) s označením CE s odpovídajícím účelem použití. Pokud není k dispozici IVD test s označením CE, má se použít jiný validovaný test.
Účinnost a bezpečnost binimetinibu v kombinaci s enkorafenibem byla stanovena pouze u pacientů s melanomovými nádory exprimujícími mutace V600E a V600K genu BRAF nebo u NSCLC exprimujících mutaci V600E genu BRAF. Binimetinib v kombinaci s enkorafenibem se nemá používat u pacientů s maligním melanomem s divokým typem genu BRAF ani u NSCLC s divokým typem genu BRAF.
Dávkování
Doporučená dávka binimetinibu je 45 mg (tři 15mg tablety nebo jedna 45mg tableta) dvakrát denně
s přibližně 12hodinovým odstupem, což odpovídá celkové denní dávce 90 mg.
Úprava dávkování
Zvládnutí nežádoucích účinků může vyžadovat snížení dávky, dočasné přerušení léčby nebo její ukončení (viz tabulka 1 a tabulka 2 níže).
U pacientů léčených binimetinibem v dávce 45 mg dvakrát denně je doporučeno snížit v případě potřeby dávku binimetinibu na 30 mg dvakrát denně. Snížení dávky pod 30 mg dvakrát denně se nedoporučuje. Léčba se má přerušit, pokud pacient není schopen tolerovat dávku 30 mg perorálně dvakrát denně.
Pokud se podařilo účinně zvládnout nežádoucí účinek, který vedl ke snížení dávky, je možné zvážit opětovné zvýšení dávky na 45 mg dvakrát denně. Jestliže byla důvodem pro snížení dávky dysfunkce levé srdeční komory (LVD) nebo jakákoli toxicita stupně 4, opětovné zvýšení dávky na 45 mg dvakrát denně se nedoporučuje.
Doporučení pro úpravu dávek v případě výskytu nežádoucích účinků jsou uvedena níže a v tabulkách 1 a 2.
Pokud se při podávání kombinace binimetinibu s enkorafenibem objeví toxicita spojená s léčbou, má být dávka obou přípravků současně snížena nebo přerušeno či ukončeno jejich podávání. Výjimky, kde je úprava dávky nutná jen u enkorafenibu (nežádoucí účinky primárně související
s enkorafenibem) jsou: syndrom palmoplantární erytrodysestezie (PPES), uveitida včetně iritidy a iridocyklitidy a prodloužení intervalu QTc.
Vyskytne-li se kterákoli z uvedených toxicit, viz pokyny pro úpravu dávky enkorafenibu uvedené v bodě 4.2 souhrnu údajů o přípravku (SmPC) pro enkorafenib.
Pokud je podávání binimetinibu dočasně přerušeno, má být dávka enkorafenibu snížena na 300 mg jednou denně po dobu přerušení léčby binimetinibem (viz tabulky 1 a 2), protože samostatně podávaný enkorafenib není v dávce 450 mg dobře tolerován. V případě trvalého ukončení léčby binimetinibem je třeba ukončit léčbu enkorafenibem.
Jestliže je léčba enkorafenibem dočasně přerušena (viz bod 4.2 SmPC pro enkorafenib), má se přerušit i léčba binimetinibem. Jestliže je léčba enkorafenibem trvale ukončena, je třeba ukončit i léčbu binimetinibem.
Informace o dávkování a doporučených úpravách dávkování enkorafenibu viz bod 4.2 SmPC pro enkorafenib.
Tabulka 1: Doporučené úpravy dávkování binimetinibu (podávaného v kombinaci s enkorafenibem) v případě výskytu vybraných nežádoucích účinků
| Závažnost nežádoucích účinkůa | Binimetinib |
| Kožní reakce | |
| Má se pokračovat v současném režimu léčby binimetinibem. Pokud se vyrážka přes léčbu nezlepší do 2 týdnů nebo se zhorší, je třeba léčbu binimetinibem přerušit až do zlepšení na stupeň 0 nebo 1, a poté znovu zahájit léčbu stejnou dávkou, pokud jde o první výskyt, nebo opět zahájit léčbu sníženou dávkou, pokud jde o rekurentní výskyt stupně 2. | |
| Je třeba přerušit léčbu binimetinibem až do zlepšení na stupeň 0 nebo 1, a poté znovu zahájit léčbu stejnou dávkou, pokud jde o první výskyt, nebo opět zahájit léčbu sníženou dávkou, pokud jde o rekurentní výskyt stupně 3. | |
| Je třeba trvale ukončit léčbu binimetinibem. | |
| Oční účinky | |
| Je třeba přerušit léčbu binimetinibem až na 2 týdny a zopakovat oftalmologické vyšetření včetně posouzení zrakové ostrosti.léčba stejnou dávkou binimetinibu.ukončit léčbu binimetinibem. | |
| spojená se snížením zrakové ostrosti (stupeň 4) | Je třeba trvale ukončit léčbu binimetinibem. |
| Je třeba trvale ukončit léčbu binimetinibem. | |
| Srdeční účinky | |
| LVEF je třeba kontrolovat každé 2 týdny.Léčba binimetinibem se má přerušit až na 4 týdny. Léčbu je možné znovu zahájit sníženou dávkou, pokud následující skutečností nastanou v průběhu těchto 4 týdnů:méně.ukončit léčbu binimetinibem. | |
| Je třeba trvale ukončit léčbu binimetinibem.LVEF se má kontrolovat každé 2 týdny až do upravení hodnot. | |
| Rhabdomyolýza / zvýšení kreatinfosfokinázy (CK) | |
| Je třeba udržovat dávku binimetinibu a zajistit přiměřenouhydrataci pacienta. | |
-
Stupeň 2
-
Stupeň 3
-
Stupeň 4
-
Symptomatická ablace retinálního pigmentového epitelu (RPED; retinal pigment epithelial detachments) (stupeň 2 nebo 3)
-
V případě zlepšení na stupeň 0 nebo 1 se má znovu zahájit
-
V případě zlepšení na stupeň 2 se má znovu zahájit léčba sníženou dávkou binimetinibu.
-
Pokud nedojde ke zlepšení na stupeň 2, je třeba trvale
-
Symptomatická RPED (stupeň 4)
-
Okluze retinální žíly (RVO)
-
Snížení ejekční frakce levé srdeční komory (LVEF) stupně 2, nebo asymptomatický, absolutní pokles LVEF větší než 10 % od výchozích hodnot, který je pod dolní hranicí normálních hodnot (LLN)
-
Pokud je asymptomatické:
-
LVEF je rovna nebo vyšší než LLN,
-
absolutní pokles od výchozích hodnot je 10 % nebo
-
-
Jestliže se LVEF během 4 týdnů neupraví, je třeba trvale
-
Snížení LVEF stupně 3 nebo 4 nebo symptomatická dysfunkce levé srdeční komory (LVD)
-
Stupeň 3 (CK > 5 – 10x horní hranice normálních hodnot (ULN)) asymptomatický
| Závažnost nežádoucích účinkůa | Binimetinib |
| asymptomatický | Je třeba přerušit léčbu binimetinibem až do zlepšení na stupeň 0nebo 1. Je třeba zajistit přiměřenou hydrataci pacienta. |
| (CK > 5x ULN) se svalovými příznaky nebo poruchou funkce ledvin | Je třeba přerušit léčbu binimetinibem až do zlepšení na stupeň 0nebo 1. |
| Venózní tromboembolie (VTE) | |
| Je třeba přerušit léčbu binimetinibem.binimetinibem. | |
| Je třeba trvale ukončit léčbu binimetinibem. | |
| Abnormální laboratorní výsledky jaterních testů | |
| >3x – ≤5x horní hranicenormálních hodnot (ULN) | Je třeba udržovat dávku binimetinibu.Pokud během 2 týdnů nedojde ke zlepšení, je třeba léčbu binimetinibem přerušit až do zlepšení na stupeň 0 nebo 1 nebo na výchozí hodnoty, poté opět zahájit léčbu stejnou dávkou. |
| Je třeba přerušit léčbu binimetinibem až na 4 týdny.hodnotu, má se znovu zahájit léčba sníženou dávkou, nebobinimetinibem. | |
| nebo ALT >20 ULN) | Je třeba přerušit léčbu binimetinibem až na 4 týdny.binimetinibem.Nebo trvale ukončit léčbu binimetinibem. |
| a bilirubin v krvi > 2x ULN) | Je třeba zvážit trvalé ukončení léčby binimetinibem. |
| (AST nebo ALT >20 ULN) | Je třeba trvale ukončit léčbu binimetinibem. |
| Intersticiální plicní onemocnění (ILD)/pneumonitida | |
| Je třeba přerušit léčbu binimetinibem až na 4 týdny.léčbu sníženou dávkou, nebobinimetinibem. | |
| Je třeba trvale ukončit léčbu binimetinibem. | |
-
Stupeň 4 (CK >10x ULN)
-
Stupeň 3 nebo stupeň 4
-
Jestliže se hodnoty během 4 týdnů upraví, znovu zahájit léčbu sníženou dávkou binimetinibu, nebo
-
trvale ukončit léčbu binimetinibem.
-
Nekomplikovaná hluboká žilní trombóza (DVT) nebo plicní embolie (PE) ≤ stupeň 3
-
Pokud dojde ke zlepšení na stupeň 0 nebo 1, znovu zahájit léčbu sníženou dávkou, nebo
-
pokud nedojde ke zlepšení, trvale ukončit léčbu
-
PE stupně 4
-
Stupeň 2 aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT)
-
První výskyt stupně 3 (AST nebo ALT >5x ULN a bilirubin v krvi >2x ULN)
-
Pokud dojde ke zlepšení na stupeň 0 nebo 1 nebo na výchozí
-
pokud nedojde ke zlepšení, je třeba trvale ukončit léčbu
-
První výskyt stupně 4 (AST
-
Pokud dojde ke zlepšení na stupeň 0 nebo 1 nebo na výchozí hodnotu, znovu zahájit léčbu sníženou dávkou, nebo
-
pokud nedojde ke zlepšení, trvale ukončit léčbu
-
Rekurentní výskyt stupně 3 (AST nebo ALT > 5x ULN
-
Rekurentní výskyt stupně 4
-
Stupeň 2
-
Pokud dojde ke zlepšení na stupeň 0 nebo 1, znovu zahájit
-
pokud nedojde během 4 týdnů ke zlepšení, trvale ukončit léčbu
-
Stupeň 3 nebo stupeň 4
a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) verze
4.03
Tabulka 2: Doporučené úpravy dávkování binimetinibu (při použití v kombinaci s enkorafenibem) v případě výskytu dalších nežádoucích účinků
| Závažnost nežádoucích účinků | Binimetinib |
| Je třeba přerušit léčbu binimetinibem až na 4 týdny.binimetinibem. | |
| Je třeba přerušit léčbu binimetinibem až na 4 týdny.binimetinibem.Nebo trvale ukončit léčbu binimetinibem. | |
| Je třeba zvážit trvalé ukončení léčby binimetinibem. | |
| Je třeba trvale ukončit léčbu binimetinibem. |
-
Rekurentní nebo netolerovatelné nežádoucí účinky stupně 2
-
První výskyt nežádoucího účinku stupně 3
-
Pokud dojde ke zlepšení na stupeň 0 nebo 1 nebo na výchozí hodnotu, znovu zahájit léčbu sníženou dávkou, nebo
-
pokud nedojde ke zlepšení, trvale ukončit léčbu
-
První výskyt nežádoucího účinku stupně 4
-
Pokud dojde ke zlepšení na stupeň 0 nebo 1 nebo na výchozí hodnotu, znovu zahájit léčbu sníženou dávkou, nebo
-
pokud nedojde ke zlepšení, trvale ukončit léčbu
-
Rekurentní výskyt nežádoucího účinku stupně 3
-
Rekurentní výskyt nežádoucího účinku stupně 4
Délka léčby
V léčbě se má pokračovat, dokud z ní má pacient prospěch, nebo dokud se neobjeví nepřijatelná toxicita.
Vynechání dávek
Jestliže dojde k vynechání dávky binimetinibu, má pacient tuto dávku užít jenom tehdy, pokud do další plánované dávky zbývá více než 6 hodin.
Zvracení
Při zvracení po podání binimetinibu nemá pacient tuto dávku nahrazovat a má užít až další plánovanou
dávku.
Zvláštní populace
Starší pacienti
U pacientů ve věku 65 let a více let není nutné upravovat dávkování (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (třída A dle Childa a Pugha) není nutné upravovat dávkování.
Vzhledem k tomu, že enkorafenib se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha) a těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha), není u těchto pacientů doporučeno ani podávání binimetinibu (viz bod 4.2 SmPC pro enkorafenib).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutné upravovat dávkování (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost binimetinibu u dětí a dospívajících nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.
.
Způsob podání
Mektovi se podává perorálně.
Tablety se mají polykat v celku a zapít vodou. Mohou se užívat s jídlem nebo bez jídla.
U pacientů, kteří nejsou schopni polykat, se mohou tablety přípravku Mektovi o síle 15 mg rozpustit v malé sklenici (přibližně 10 ml) vody, pomerančového nebo jablečného džusu a ihned užít. Sklenice se má vypláchnout přibližně 10 ml vody, pomerančového nebo jablečného džusu a obsah se má okamžitě vypít.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Binimetinib se má podávat v kombinaci s enkorafenibem. Další údaje týkající se upozornění
a opatření pro léčbu enkorafenibem viz bod 4.4 SmPC pro enkorafenib.
Binimetinib v kombinaci s enkorafenibem u pacientů s progresí po inhibitoru BRAF
K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se pacientů užívajících kombinaci enkorafenibu a binimetinibu, u nichž došlo k progresi po dřívější léčbě inhibitorem BRAF podávaným v rámci léčby neresekovatelného nebo metastazujícího melanomu s mutací V600 genu BRAF. Údaje ukazují, že
u těchto pacientů byla účinnost kombinace nižší.
Binimetinib v kombinaci s enkorafenibem u pacientů s mozkovými metastázami
U pacientů s melanomem s mutací V600 genu BRAF nebo s NSCLC s mutací V600E v genu BRAF, který metastazoval do mozku, jsou k dispozici pouze omezené údaje týkající se účinnosti kombinace binimetinibu a enkorafenibu (viz bod 5.1).
Dysfunkce levé srdeční komory (LVD)
Při podávání binimetinibu byla hlášena LVD definovaná jako symptomatické nebo asymptomatické snížení ejekční frakce.
Doporučuje se provést vyšetření LVEF pomocí echokardiogramu nebo MUGA skenu před zahájením léčby binimetinibem, 1 měsíc po zahájení léčby a poté po dobu léčby přibližně v 3měsíčních intervalech nebo častěji, pokud je to klinicky indikováno. Jestliže se během léčby objeví pokles LVEF, je možné přerušit léčbu, snížit dávku nebo léčbu ukončit (viz bod 4.2).
Bezpečnost binimetinibu v kombinaci s enkorafenibem nebyla stanovena u pacientů, kteří měli výchozí LVEF pod 50 % nebo pod dolní hranicí normálních hodnot. Proto je u těchto pacientů zapotřebí podávat binimetinib s opatrností, a v případě jakékoli symptomatické poruchy funkce levé srdeční komory, LVEF stupně 3-4 nebo při absolutním snížení LVEF proti výchozím hodnotám o
≥ 10 % má být léčba binimetinibem přerušena a LVEF se má kontrolovat každé 2 týdny, dokud se
hodnoty neupraví.
Hemoragie
Při léčbě binimetinibem může dojít k hemoragii včetně těžkých hemoragických příhod (viz bod 4.8). Riziko hemoragie může být vyšší při současné antikoagulační a protidestičkové léčbě. Při výskytu hemoragických příhod stupně ≥ 3 a podle klinické indikace je možné přerušit podávání přípravku, snížit dávku nebo léčbu ukončit (viz tabulka 2 v bodě 4.2).
Oční toxicity
U pacientů léčených binimetinibem se mohou vyskytnout oční toxicity zahrnující RPED a RVO. U pacientů léčených binimetinibem v kombinaci s enkorafenibem byla hlášena uveitida zahrnující iridocyklitidu a iritidu (viz bod 4.8).
Binimetinib se nedoporučuje u pacientů s RVO v anamnéze. U pacientů s predispozicí k RVO nebyla stanovena bezpečnost binimetinibu; predisponující faktory zahrnují nekontrolovaný glaukom, oční hypertenzi, nekontrolovaný diabetes mellitus nebo hyperviskózní či hyperkoagulační syndrom
v anamnéze. U těchto pacientů se má binimetinib podávat s opatrností.
U pacientů mají být při každé návštěvě vyšetřeny příznaky nové poruchy zraku nebo zhoršení poruchy zraku. Pokud jsou zjištěny příznaky nové poruchy zraku nebo zhoršení poruchy zraku, včetně snížení rozsahu centrálního vidění, rozmazaného vidění nebo ztráty zraku, doporučuje se neodkladné oftalmologické vyšetření.
Při výskytu symptomatické RPED je možné snížit dávku, přerušit léčbu nebo léčbu ukončit (viz
tabulka 1 v bodě 4.2).
V případě výskytu RVO je třeba léčbu binimetinibem trvale ukončit (viz tabulka 1 v bodě 4.2). Pokud se během léčby u pacienta objeví uveitida, viz pokyny v bodě 4.2 v SmPC pro enkorafenib. Zvýšení CK a rhabdomyolýza
U pacientů léčených binimetinibem bylo hlášeno asymptomatické zvýšení CK (viz bod 4.8) a méně často rhabdomyolýza. Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům s neuromuskulárními chorobami spojenými se zvýšením CK a rhabdomyolýzou.
Hladina CK a kreatininu se má monitorovat jednou měsíčně po dobu prvních 6 měsíců léčby a dle klinické indikace. Pacienty je zapotřebí poučit, aby měli během léčby dostatečný příjem tekutin. Podle závažnosti příznaků a stupně zvýšení CK nebo kreatininu může být nutné snížit dávku, přerušit nebo trvale ukončit léčbu binimetinibem (viz tabulka 1 v bodě 4.2).
Hypertenze
Při použití binimetinibu byla hlášena hypertenze nebo zhoršení stávající hypertenze. Při zahájení léčby má být změřen krevní tlak a monitorován během léčby, hypertenze se má kontrolovat pomocí vhodné standardní terapie. V případě těžké hypertenze se doporučuje dočasně přerušit léčbu binimetinibem, dokud se hypertenzi nepodaří zvládnout (viz tabulka 2 v bodě 4.2).
Venózní tromboembolie (VTE)
Při podávání binimetinibu se může vyskytnout VTE (viz bod 4.8). Binimetinib se má používat
s opatrností u pacientů s rizikovými faktory pro VTE nebo s VTE v anamnéze.
Pokud se během léčby u pacienta vyskytne VTE nebo plicní embolie, je třeba přerušit podávání, snížit dávku nebo ukončit léčbu binimetinibem (viz tabulka 1 v bodě 4.2).
Pneumonitida/Intersticiální plicní onemocnění
Při léčbě binimetinibem se může objevit pneumonitida/ILD. Léčbu binimetinibem je třeba přerušit u pacientů s podezřením na pneumonitidu nebo ILD, včetně pacientů s novými nebo progredujícími plicními symptomy nebo nálezy zahrnujícími kašel, dušnost, hypoxii, retikulární opacity nebo plicní infiltráty (viz tabulka 1 v bodě 4.2). U pacientů s diagnózou pneumonitidy nebo ILD související
s léčbou se má podávání binimetinibu trvale ukončit. Nové primární malignity
U pacientů léčených inhibitory BRAF byly pozorovány nové primární malignity v kožní i jiné než kožní lokalizaci, které se mohou vyskytnout při podávání binimetinibu v kombinaci s enkorafenibem (viz bod 4.8).
Kožní malignity
U pacientů léčených binimetinibem v kombinaci s enkorafenibem byl pozorován výskyt kožních
malignit jako je kožní spinocelulární karcinom (cuSCC) včetně keratoakantomu.
Dermatologické vyšetření se má provést před zahájením léčby binimetinibem v kombinaci
s enkorafenibem, každé 2 měsíce po dobu léčby a až 6 měsíců po ukončení kombinované léčby. Suspektní kožní léze mají být řešeny dermatologickou excizí a dermatopatologicky vyšetřeny. Pacienty je třeba poučit, aby okamžitě informovali lékaře, pokud se objeví nové kožní léze. Léčba binimetinibem a enkorafenibem má pokračovat bez jakékoliv úpravy dávky.
Mimokožní malignity
Na základě svého mechanismu účinku může enkorafenib podporovat vznik malignit spojených s aktivací RAS, a to buď mutací, nebo jiným mechanismem. Pacienti léčení binimetinibem
v kombinaci s enkorafenibem mají podstupovat vyšetření hlavy a krku, hrudníku/břicha počítačovou tomografií (CT sken), anální a pánevní vyšetření (u žen) a vyšetření krevního obrazu před zahájením léčby, během léčby a na jejím konci, dle klinického posouzení.
Pokud se u pacientů vyvinou mimokožní malignity s pozitivní mutací RAS, je nutné zvážit trvalé ukončení léčby binimetinibem a enkorafenibem. U pacientů s dřívějším výskytem nádoru spojeného s mutací RAS nebo s tímto nádorem v současnosti je zapotřebí před podáním binimetinibu
v kombinaci s enkorafenibem pečlivě zvážit přínosy a rizika léčby.
Syndrom nádorového rozpadu (tumour lysis syndrome, TLS)
Výskyt TLS, který může být fatální, byl spojen s užíváním binimetinibu s enkorafenibem (viz bod 4.8). Mezi rizikové faktory TLS patří vysoká nádorová zátěž, preexistující chronická renální insuficience, oligurie, dehydratace, hypotenze a kyselá moč. Tito pacienti mají být pečlivě sledováni a neprodleně léčeni podle klinické indikace a má být zvážena profylaktická hydratace.
Abnormální laboratorní výsledky jaterních testů
Při podávání binimetinibu se mohou vyskytnout abnormální laboratorní výsledky jaterních testů včetně zvýšení AST a ALT (viz bod 4.8). Před zahájením léčby binimetinibem a enkorafenibem se mají zkontrolovat hodnoty jaterních testů a mají být monitorovány alespoň jednou měsíčně po dobu prvních 6 měsíců léčby; poté dle klinické indikace. V případě abnormálních laboratorních výsledků jaterních testů je třeba snížit dávku nebo přerušit či ukončit léčbu (viz tabulka 1, bod 4.2).
Porucha funkce jater
Primární cestou eliminace binimetinibu je především glukuronidace, jako součást jeho metabolismu
v játrech (viz bod 5.2). Vzhledem k tomu, že u pacientů se středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha) a těžkou (třída C dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater se nedoporučuje enkorafenib, není u těchto pacientů doporučeno ani podávání binimetinibu (viz body 4.2 a 5.2).
Intolerance laktózy
Mektovi obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným
nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Účinky jiných léčivých přípravků na binimetinib
Binimetinib je primárně metabolizován glukuronidací zprostředkovanou enzymem UGT1A1. Klinický význam lékových interakcí zprostředkovaných UGT1A1 není pravděpodobný (viz bod 5.2), avšak formální klinická studie, která by tuto skutečnost ověřila, nebyla provedena. Proto se mají induktory (jako je rifampicin a fenobarbital) a inhibitory UGT1A1 (jako je indinavir, atazanavir, sorafenib) podávat současně s binimetinibem s opatrností.
Přestože je enkorafenib poměrně silným reverzibilním inhibitorem UGT1A1, nebyly klinicky pozorovány žádné rozdíly v expozici binimetinibu při současném podávání binimetinibu
s enkorafenibem (viz bod 5.2).
Induktory enzymů CYP1A2 (jako je karbamazepin a rifampicin) a induktory transportu přes P-gp (jako je třezalka tečkovaná nebo fenytoin) mohou snižovat expozici binimetinibu, což může vést k poklesu jeho účinnosti.
Účinky binimetinibu na jiné léčivé přípravky
Binimetinib je potenciálním induktorem CYP1A2 a při jeho současném podávání s citlivými substráty
(jako je duloxetin nebo theofylin) je zapotřebí postupovat s opatrností.
Binimetinib je slabým inhibitorem OAT3 a při jeho současném podávání s citlivými substráty (jako je
pravastatin nebo ciprofloxacin) je zapotřebí postupovat s opatrností.
Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u žen
Ženy ve fertilním věku musí během léčby binimetinibem a alespoň 1 měsíc po poslední dávce
používat účinnou antikoncepci. Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné údaje o podávání binimetinibu těhotným ženám. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání bimetinibu se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. Pokud je binimetinib užíván během těhotenství, nebo pokud pacientka otěhotní během léčby binimetinibem, je třeba ji informovat o potenciálním riziku pro plod.
Kojení
Není známo, zda se binimetinib nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit podávání přípravku Mektovi.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se účinku binimetinibu na fertilitu u člověka.
Binimetinib má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. V klinických studiích byly
u pacientů léčených binimetinibem hlášeny poruchy zraku. Pacienty je třeba poučit, aby neřídili nebo
neobsluhovali stroje, pokud zaznamenají poruchy zraku nebo jakýkoli jiný nežádoucí účinek, který může ovlivnit jejich schopnost řídit nebo obsluhovat stroje (viz body 4.4 a 4.8).
Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnost binimetinibu (45 mg perorálně dvakrát denně) v kombinaci s enkorafenibem (450 mg perorálně jednou denně) byla hodnocena v integrované populaci pro hodnocení bezpečnosti (ISP) zahrnující 372 pacientů, včetně pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem
s mutací V600 genu BRAF a s pokročilým NSCLC s mutací BRAF V600E (nadále v textu uváděno jako Combo 450 ISP). V Combo 450 ISP dostávalo 274 pacientů kombinaci k léčbě neresekovatelného nebo metastazujícího melanomu s mutací BRAF V600 (ve dvou studiích fáze II (CMEK162X2110 a CLG818X2109) a v jedné studii fáze III (CMEK162B2301, část 1)), a
98 pacientů dostávalo kombinaci k léčbě pokročilého NSCLC s mutací BRAF V600E (v jedné nerandomizované studii fáze II (ARRAY-818-202)) (viz bod 5.1).
U pacientů léčených binimetinibem v kombinaci s enkorafenibem se při doporučeném dávkování nejčastěji (>25 %) vyskytovaly následující nežádoucí účinky: únava, nauzea, průjem, zvracení, bolest břicha, myopatie/svalové poruchy a artralgie.
Bezpečnost enkorafenibu (300 mg perorálně jednou denně) v kombinaci s binimetinibem (45 mg perorálně dvakrát denně) byla hodnocena u 257 pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací V600 genu BRAF (nadále v textu uváděno jako populace Combo 300), kteří byli zařazeni do studie fáze III (CMEK162B2301, část 2). U pacientů léčených enkorafenibem v dávce 300 mg spolu s binimetinibem se nejčastěji (>25 %) vyskytovaly následující nežádoucí účinky: únava, nauzea a průjem.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů podle databáze MedDRA a kategorie frekvence výskytu jsou definovány následovně: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 3: Nežádoucí účinky u pacientů léčených binimetinibem v kombinaci s enkorafenibem v doporučených dávkách (n = 372)
| Třída orgánových systémů | Nežádoucí účinek | Frekvence (všech stupňů) |
| Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené | Kožní spinocelulární karcinoma | Časté |
| Kožní papilom* | Časté | |
| Bazocelulární karcinom* | Méně časté | |
| Poruchy krvea lymfatického systému | Anemie | Velmi časté |
| Poruchy imunitníhosystému | Hypersenzitivitab | Časté |
| Poruchy metabolismu a výživy | Syndrom nádorového rozpadu | Není známo |
| Poruchy nervového systému | Periferní neuropatie* | Velmi časté |
| Závrať* | Velmi časté | |
| Bolest hlavy * | Velmi časté | |
| Dysgeuzie | Časté | |
| Paréza lícního nervuc | Méně časté | |
| Poruchy oka | Poruchy vidění * | Velmi časté |
| RPED* | Velmi časté |
| Uveitida* | Časté | |
| Srdeční poruchy | Dysfunkce levé srdeční komory d | Časté |
| Cévní poruchy | Hemoragie e | Velmi časté |
| Hypertenze * | Velmi časté | |
| Venózní tromboembolie f | Časté | |
| Gastrointestinální poruchy | Bolest břicha* | Velmi časté |
| Průjem* | Velmi časté | |
| Zvracení * | Velmi časté | |
| Nauzea | Velmi časté | |
| Zácpa | Velmi časté | |
| Kolitida g | Časté | |
| Pankreatitida* | Méně časté | |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Hyperkeratóza * | Velmi časté |
| Vyrážka * | Velmi časté | |
| Suchá kůže* | Velmi časté | |
| Pruritus* | Velmi časté | |
| Alopecie* | Velmi časté | |
| Fotosenzitivita* | Časté | |
| Akneiformní dermatitida* | Časté | |
| Syndrom palmoplantární erytrodysestezie (PPES) | Časté | |
| Erytém* | Časté | |
| Panikulitida* | Časté | |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Artralgie* | Velmi časté |
| Myopatie / svalová porucha h | Velmi časté | |
| Bolest zad* | Velmi časté | |
| Bolest v končetině | Velmi časté | |
| Rhabdomyolýza | Méně časté | |
| Poruchy ledvin a močovýchcest | Selhání ledvin* | Časté |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Pyrexie* | Velmi časté |
| Periferní edém i | Velmi časté | |
| Únava* | Velmi časté | |
| Vyšetření | Zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi | Velmi časté |
| Zvýšení aminotransferáz* | Velmi časté | |
| Zvýšení gamaglutamyltransferázy* | Velmi časté | |
| Zvýšení kreatininu v krvi* | Časté | |
| Zvýšení alkalické fosfatázy v krvi | Časté | |
| Zvýšení amylázy | Časté | |
| Zvýšení lipázy | Časté |
*složené termíny, které zahrnují více než jeden preferovaný termín
a zahrnuje keratoakantom, spinocelulární karcinom a spinocelulární karcinom kůže
b zahrnuje mimo jiné angioedém, hypersenzitivitu na lék, hypersenzitivitu, hypersenzitivní vaskulitidu a kopřivku
c zahrnuje poruchu lícního nervu, paralýzu lícního nervu, parézu lícního nervu, Bellovu parézu
d zahrnuje dysfunkci levé srdeční komory, sníženou ejekční frakci, srdeční selhání a abnormální ejekční frakci
e zahrnuje hemoragii v různých lokalizacích, mimo jiné také krvácení do mozku, intrakraniální krvácení, vaginální krvácení, silné menstruační krvácení, intermenstruační krvácení, hematechozii, hemoptýzu, hemothorax, gastrointestinální krvácení a hematurii
f zahrnuje mimo jiné plicní embolii, hlubokou žilní trombózu, embolii, tromboflebitidu, povrchovou tromboflebitidu, trombózu, flebitidu, syndrom horní duté žíly, trombózu mezenterických žil a trombózu duté žíly
g zahrnuje kolitidu, ulcerózní kolitidu, enterokolitidu a proktitidu
h zahrnuje myalgii, svalovou slabost, svalové spasmy, poranění svalu, myopatii, myozitidu
i zahrnuje mimo jiné také retenci tekutin, periferní edém, lokalizovaný edém, generalizovaný edém a edém
Při podávání enkorafenibu v dávce 300 mg jednou denně v kombinaci s binimetinibem v dávce 45 mg dvakrát denně (Combo 300) ve studii CMEK162B2301, část 2, byla frekvence výskytu nižší než ve sloučené populaci Combo 450 u následujících nežádoucích účinků: anemie, periferní neuropatie, hemoragie, hypertenze, pruritus (časté); a kolitida, zvýšení amylázy a zvýšení lipázy (méně časté).
Popis vybraných nežádoucích účinků
Kožní malignity
Při podávání binimetinibu v kombinaci s enkorafenibem byl hlášen cuSCC (viz bod 4.8 SmPC pro enkorafenib).
Oční účinky
V Combo 450 ISP byla hlášena RPED u 22,3 % (83/372) pacientů. RPED byla stupně 1 (asymptomatická) u 15,6 % (58/372) pacientů, stupně 2 u 5,1 % (19/372) pacientů a stupně 3 u 1,6 % (6/372) pacientů. Tyto nežádoucí účinky byly většinou hlášeny jako retinopatie, odchlípení sítnice, subretinální tekutina, makulární edém a chorioretinopatie, a u 3,8 % (14/372) pacientů vedly
k přerušení léčby nebo k úpravě dávky. Medián doby do prvního výskytu RPED (jakéhokoli stupně)
byl 1,4 měsíce (rozsah 0,0 až 17,5 měsíce).
Poruchy zraku zahrnující rozmazané vidění a snížení zrakové ostrosti se vyskytly u 23,1 % (86/372)
pacientů. Poruchy zraku byly obecně reverzibilní.
Při použití binimetinibu v kombinaci s enkorafenibem byla hlášena také uveitida (viz bod 4.8 SmPC enkorafenibu).
Ve studii CMEK162B2301-část 2 byl výskyt RPED ve skupině Combo 300 pozorován u 12,5 %
(32/257) pacientů; u 0,4 % pacientů (1/257) byla RPED stupně 4.
Dysfunkce levé srdeční komory
V Combo 450 ISP byla hlášena LVD u 9,4 % (35/372) pacientů. LVD stupně 3 se vyskytla u 1,3 % (45/372) pacientů. LVD vedla k ukončení léčby u 0,84 % (43/372) pacientů, k přerušení léčby nebo ke snížení dávky u 6,2 % (23/372) pacientů.
Medián doby do prvního výskytu LVD (jakéhokoli stupně) byl 5,2 měsíce (rozsah 0,0 až 25,7 měsíce) u pacientů, kteří měli hodnotu LVEF pod 50 %. Průměrná hodnota LVEF v populaci Combo 450 ISP poklesla o 5,3 %, tj. z průměrných výchozích hodnot 63,3 % na 58,0 %. Po přerušení léčby nebo úpravě dávky byla LVD obecně reverzibilní.
Hemoragie
Hemoragické účinky byly pozorovány u 16,7 % (62/372) pacientů v Combo 450 ISP. Většina těchto nežádoucích příhod byla stupně 1 nebo 2: 13,2 % (49/372); 3,5 % (13/372) byly stupně ≥ 3.
U několika pacientů bylo zapotřebí dávku snížit nebo přerušit léčbu (2,4 %, tj. 9/372). Hemoragické účinky byly příčinou ukončení léčby u 0,8 % (3/372) pacientů. Nejčastější hemoragické účinky byly hematurie u 2,7 % (10/372) pacientů, hematochezie u 2,7 % (10/372) pacientů a rektální hemoragie u 2,2 % (8/372) pacientů. U jednoho pacienta došlo k fatálnímu krvácení z peptického vředu spolu se souběžným multiorgánovým selháním, které bylo příčinou úmrtí. Krvácení do mozku/intrakraniální krvácení bylo hlášeno u 1,6 % (6/372) pacientů, s fatálním průběhem u 4 pacientů.
Ve studii CMEK162B2301-část 2 byl výskyt hemoragie ve skupině Combo 300 pozorován u 6,6 %
(17/257) pacientů; u 1,6 % pacientů (4/257) byla hemoragie stupně 3 až 4.
Hypertenze
Nové zvýšení krevního tlaku nebo zhoršení preexistující hypertenze bylo hlášeno u 11,0 % (41/372)
pacientů léčených v Combo 450 ISP. Hypertenze, hlášená jako nežádoucí účinek stupně 3, se vyskytla
u 5,1 % (19/372) pacientů a zahrnovala hypertenzní krizi (0,3 % tj. 1/372). Hypertenze vedla k přerušení léčby nebo úpravě dávky u 2,2 % (8/372) pacientů. Hypertenzní nežádoucí účinky vyžadovaly další léčbu u 7,5 % (28/372) pacientů.
Venózní tromboembolie (VTE)
U pacientů léčených v Combo 450 ISP se vyskytla VTE u 4,8 % (18/372) pacientů včetně 1,9 % (47/372) pacientů, kteří měli plicní embolii. VTE stupně 1 nebo 2 byla hlášena u 4,0 % (15/372) pacientů a VTE stupně 3 nebo 4 u 0,8 % (3/372) pacientů. VTE vedla k přerušení léčby nebo k úpravě dávky u 1,1 % (4/372) pacientů a k dodatečné terapii u 4,6 % (17/372) pacientů.
Pankreatitida
Při podávání binimetinibu v kombinaci s enkorafenibem byla hlášena pankreatitida (viz bod 4.8 SmPC pro enkorafenib).
Dermatologické účinky
Dermatologické účinky se mohou vyskytnout, pokud je binimetinib používán v kombinaci s enkorafenibem.
Vyrážka
V Combo 450 ISP se vyrážka vyskytla u 20,4 % (76/372) pacientů. Většinou měla lehký průběh, stupeň 3 nebo 4 byl hlášen u 1,1 % (4/372) pacientů. K ukončení léčby z důvodu vyrážky došlo u 0,8 % (3/372) pacientů a k přerušení léčby nebo k úpravě dávky došlo u 2,4 % (9/372) pacientů.
Akneiformní dermatitida
U pacientů léčených v Combo 450 ISP se vyskytla akneiformní dermatitida u 4,0 % (15/372) pacientů. Akneiformní dermatitida stupně 1 nebo 2 byla hlášena u 3,8 % (14/372) pacientů a stupeň 3 byl hlášen u 0,3 % (1/372) pacientů. Ani v jednom případě nevedla k ukončení léčby. Úprava dávky byla hlášena u 0,5 % (2/372) pacientů.
Syndrom palmoplantární erytrodysestezie
Při podávání binimetinibu v kombinaci s enkorafenibem se může vyskytnout PPES (viz bod 4.8 SmPC pro enkorafenib).
Fotosenzitivita
V Combo 450 ISP byla pozorována fotosenzitivita u 4,3 % (16/372) pacientů. Většina těchto nežádoucích účinků byla stupně 1 až 2, stupeň 3 byl hlášen u 0,3 % (1/372) pacientů, přičemž
v žádném případě nedošlo k ukončení léčby. K přerušení léčby nebo úpravě dávky došlo u 0,3 % (1/372) pacientů.
Paréza lícního nervu
Při podávání binimetinibu v kombinaci s enkorafenibem byl hlášen výskyt parézy lícního nervu (viz bod 4.8 SmPC pro enkorafenib).
Zvýšení CK / rhabdomyolýza
V Combo 450 ISP bylo hlášeno většinou mírné asymptomatické zvýšení CK v krvi, které se vyskytlo u 23,9 % (89/372) pacientů. Incidence nežádoucích účinků stupně 3 nebo 4 byla 5,1 % (19/372) pacientů. Medián doby do prvního výskytu nežádoucího účinku byl 2,8 měsíce (rozmezí 0,5 až
26 měsíců).
Rhabdomyolýza byla hlášena u 0,3 % (1/372) pacientů léčených enkorafenibem v kombinaci
s binimetinibem. U tohoto pacienta byla rhabdomyolýza pozorována současně se symptomatickým zvýšením CK stupně 4.
Porucha funkce ledvin
Při podávání binimetinibu v kombinaci s enkorafenibem se vyskytlo zvýšení kreatininu v krvi a selhání ledvin (viz bod 4.8 SmPC pro enkorafenib).
Abnormální laboratorní výsledky jaterních testů
V Combo 450 ISP byly hlášeny abnormální laboratorní výsledky jaterních testů s incidencemi:
-
zvýšení aminotransferáz: 16,4 % (61/372) celkem, z toho stupeň 3: 6,5 % (24/372)
-
zvýšení GGT: 11,3 % (42/372) celkem, z toho stupeň 3-4: 6,7 % (25/372)
Ve studii CMEK162B2301-část 2 byla incidence abnormálních laboratorních výsledků jaterních testů ve skupině Combo 300 následující:
-
zvýšení aminotransferáz: 13,2 % (34/257) celkem, z toho stupeň 3-4: 5,4 % (14/257)
-
zvýšení GGT: 14,0 % (36/257) celkem, z toho stupeň 3-4: 4,7 % (12/257)
Gastrointestinální poruchy
V Combo 450 ISP byl pozorován průjem u 41,7 % (155/372) pacientů, z toho u 3,8 % (14/372) pacientů byl stupně 3 nebo 4. K ukončení léčby z důvodu průjmu došlo u 0,8 % pacientů a k přerušení léčby nebo k úpravě dávky u 8,1 % pacientů. Zácpa se vyskytla u 24,7 % (92/372) pacientů a byla stupně 1 nebo 2. Bolest břicha byla hlášena u 28,5 % (106/372) pacientů a u 2,2 % (8/372) pacientů byla stupně 3.
Nauzea se vyskytla u 46 % (171/372) pacientů, přičemž stupeň 3 byl pozorován u 3,0 % (11/372) pacientů. Zvracení se vyskytlo u 31,2 % (116/372) pacientů, stupeň 3 byl hlášen u 1,9 % (7/372) pacientů.
Ve studii CMEK162B2301-část 2 byla ve skupině Combo 300 pozorována nauzea u 27,2 % (70/257) pacientů; u 1,6 % pacientů (4/257) byla stupně 3. Zvracení se vyskytlo u 15,2 % (39/257) pacientů,
z toho stupeň 3 byl hlášen u 0,4 % (1/257) pacientů. Průjem se vyskytl u 28,4 % (73/257) pacientů,
z toho stupeň 3 byl hlášen u 1,6 % (4/257) pacientů. Gastrointestinální poruchy byly obvykle zvládnuty standardní léčbou.
Anemie
V Combo 450 ISP byla hlášena anemie u 23,1 % (86/372) pacientů; 7,0 % (26/372) pacientů mělo anemii stupně 3 nebo 4. U žádného pacienta nebylo nutné kvůli anemii ukončit léčbu; u 3,2 % (12/372) pacientů bylo třeba léčbu přerušit nebo upravit dávku.
Ve studii CMEK162B2301-část 2 byla ve skupině Combo 300 pozorována anemie u 9,7 % (25/257) pacientů; u 2,7 % pacientů (7/257) byla stupně 3-4.
Bolest hlavy
V Combo 450 ISP byla hlášena bolest hlavy u 18,8 % (70/372) pacientů; u 1,1 % (4/372) pacientů
byla bolest hlavy stupně 3.
Ve studii CMEK162B2301-část 2 byla ve skupině Combo 300 hlášena bolest hlavy u 12,1 % (31/257) pacientů; u 0,4 % pacientů (1/257) byla stupně 3.
Únava
V Combo 450 ISP byla hlášena únava u 48,1 % (179/372) pacientů; u 4,3 % (16/372) pacientů byla únava stupně 3.
Ve studii CMEK162B2301-část 2 byla ve skupině Combo 300 hlášena únava u 33,5 % (86/257) pacientů; u 1,6 % pacientů (4/257) byla stupně 3-4.
Zvláštní populace
Starší pacienti
Z pacientů léčených v Combo 450 ISP (n = 372) bylo 230 pacientů (61,8 %) ve věku <65 let, 107 pacientů (28,8 %) ve věku 65 až 74 let a 35 pacientů (9,4 %) ve věku >75 let. Mezi staršími (≥ 65 let)
a mladšími pacienty nebyly celkově pozorovány žádné rozdíly v účinnosti ani bezpečnosti, s výjimkou
průjmu a pruritu, které byly u starších pacientů hlášeny častěji.
Ve věkové podskupině pacientů ve věku ≥75 let byly oproti pacientům <75 let častěji hlášeny nežádoucí účinky stupně ≥ 3 (62,9 % vs. 47,5 %), nežádoucí účinky (všech stupňů) vyžadující změnu dávky jakéhokoli studovaného léčiva (60 % vs. 48,1 %) nebo vedoucí k ukončení léčby (25,7 % vs. 7,4 %). Mezi nejčastější nežádoucí účinky hlášené s vyšší incidencí u pacientů ve věku ≥75 let oproti pacientům ve věku <75 let patřily únava, nauzea, průjem, zvracení a anemie.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Nejvyšší dávka binimetinibu podávaného samostatně v klinických studiích byla 80 mg perorálně dvakrát denně a byla spojena s oční (chorioretinopatie) a kožní (akneiformní dermatitida) toxicitou.
V případě předávkování neexistuje žádná specifická léčba. Pokud dojde k předávkování, má být zavedena podpůrná léčba a odpovídající monitorování pacienta dle potřeby.
Vzhledem k tomu, že binimetinib se z velké části váže na plazmatické proteiny, hemodialýza nebude
při léčbě předávkování binimetinibem pravděpodobně účinná.
Farmakologické vlastnosti - MEKTOVI 15MG
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EE03 Mechanismus účinku
Binimetinib je ATP-nekompetitivní reverzibilní inhibitor kinázové aktivity kináz MEK1 (mitogenem aktivovaná extracelulárním signálem regulovaná kináza 1) a MEK2. V bezbuněčném systému binimetinib inhibuje MEK1 a MEK2, hodnota poloviny jeho maximální inhibiční koncentrace (IC50) je 12-46 nM. Proteiny MEK jsou tzv. upstream regulátory v dráze ERK (extracelulárním signálem regulovaná kináza), která podporuje buněčnou proliferaci. U melanomu a dalších nádorů je tato dráha často aktivována mutovanými formami BRAF, které aktivují MEK. Binimetinib brání aktivaci MEK přes BRAF a inhibuje kinázovou aktivitu MEK. Binimetinib inhibuje růst melanomových linií
s mutací V600 genu BRAF a vykazuje protinádorové účinky u zvířecích modelů melanomu s mutací V600 genu BRAF.
Kombinace s enkorafenibem
Binimetinib i enkorafenib (inhibitor BRAF, viz bod 5.1 SmPC pro enkorafenib) inhibují dráhu MAPK, což má za následek vyšší protinádorovou aktivitu než při léčbě jednotlivými léčivými přípravky.
Klinická účinnost a bezpečnost
Neresekovatelný nebo metastazující melanom s mutací V600 genu BRAF
Bezpečnost a účinnost binimetinibu v kombinaci s enkorafenibem byla hodnocena v multicentrické, otevřené klinické studii fáze III s 2 částmi, s randomizací (1:1:1) a aktivní kontrolní skupinou. Studie byla prováděna u pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací V600 E nebo K genu BRAF (studie CMEK162B2301), která byla potvrzena BRAF testem. Pacienti měli histologicky potvrzený kožní nebo neurčený primární melanom; pacienti s uveálním nebo slizničním
melanomem byli ze studie vyloučeni. Byla povolena předchozí adjuvantní terapie a jedna předchozí imunoterapie z důvodu neresekovatelného lokálně pokročilého nebo metastazujícího onemocnění. Předchozí léčba inhibitory BRAF/MEK nebyla povolena.
Studie CMEK162B2301, část 1
V části 1 byli pacienti ve studii randomizováni do skupiny léčené binimetinibem v dávce 45 mg
perorálně dvakrát denně a enkorafenibem v dávce 450 mg perorálně jednou denně (Combo 450,
n = 192), do skupiny léčené enkorafenibem v dávce 300 mg perorálně jednou denně (nadále v textu uváděna jako Enco 300, n = 194), nebo do skupiny léčené vemurafenibem v dávce 960 mg perorálně dvakrát denně (nadále v textu uváděna jako Vem, n = 191). Léčba pokračovala do progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. Randomizace byla stratifikována podle stadia (IIIB, IIIC, IVM1a nebo IVM1b oproti IVM1c) dle kritérií AJCC (American Joint Committee on Cancer), podle výkonnostního stavu (0 nebo 1) dle kritérií ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) a podle předchozí imunoterapie z důvodu neresekovatelného nebo metastazujícího onemocnění (ano / ne).
Primárním cílovým parametrem účinnosti byla doba přežití bez progrese (PFS) ve skupině Combo 450 oproti skupině s vemurafenibem, což bylo hodnoceno zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením (blinded independent review committee – BIRC). Podpůrnou analýzu představovala PFS hodnocená zkoušejícími (hodnocení zkoušejícího). Doplňkovým sekundárním cílovým parametrem bylo srovnání PFS ve skupině Combo 450 oproti skupině Enco 300. Další sekundární cílové parametry účinnosti porovnávaly Combo 450 buď s vemurafenibem nebo s Enco 300 a zahrnovaly celkovou dobu přežití (OS), míru objektivní odpovědi (ORR), dobu trvání odpovědi (DoR) a míru kontroly nemoci (DCR) a byly hodnoceny BIRC a hodnocením zkoušejícího.
Medián věku pacientů byl 56 let (rozmezí 20 – 89 let), 58 % byli muži, 90 % bělošská populace a 72 % pacientů měla na začátku léčby výkonnostní stav dle kritérií ECOG 0. Většina pacientů měla metastazující onemocnění (95 %) ve stadiu IVM1c (64 %); 27 % pacientů mělo na začátku léčby
zvýšenou hladinu laktátdehydrogenázy (LDH) v séru, 45 % pacientů mělo na začátku léčby nádorem postiženy alespoň 3 orgány a 3,5 % pacientů mělo metastázy v mozku. Dvacet sedm pacientů (5 %) bylo již dříve léčeno tzv. checkpoint inhibitory (např. anti-PD1/PDL1 nebo ipilimumab) (8 pacientů v Combo 450 (4 %), 7 pacientů ve skupině s vemurafenibem (4 %); 12 pacientů v Enco 300 (6 %)) včetně 22 pacientů s metastázami (6 pacientů v Combo 450, 5 pacientů ve skupině s vemurafenibem, 11 pacientů v Enco 300) a včetně 5 pacientů s adjuvantní léčbou (2 pacienti v Combo 450, 2 pacienti ve skupině s vemurafenibem a 1 pacient v Enco 300).
Medián doby expozice byl 11,7 měsíce u pacientů ve skupině Combo 450, 7,1 měsíce u pacientů léčených enkorafenibem 300 mg a 6,2 měsíce u pacientů léčených vemurafenibem. Medián RDI (relativní intenzita dávky) ve skupině Combo 450 byl 99,6 % pro binimetinib a 100 % pro enkorafenib; medián RDI v Enco 300 byl 86,2 % a u vemurafenibu 94,5 %.
Část 1 studie CMEK162B2301 prokázala statisticky významné zlepšení PFS u pacientů léčených ve skupině Combo 450 oproti pacientům léčeným vemurafenibem. Tabulka 4 shrnuje PFS a další výsledky účinnosti na základě centrálního zaslepeného nezávislého radiologického hodnocení dat.
Výsledky účinnosti na základě hodnocení zkoušejícího byly v souladu s nezávislým centrálním hodnocením. Nestratifikovaná analýza podskupin prokázala číselný odhad ve prospěch Combo 450, včetně LDH na začátku léčby, výkonnostního stavu dle ECOG a stadia dle AJCC.
Tabulka 4: Studie CMEK162B2301, část 1: Výsledky doby přežití bez progrese a potvrzené celkové odpovědi (nezávislé centrální hodnocení)
| Enkorafenib + binimetinibn = 192(Combo 450) | Enkorafenibn = 194(Enco 300) | Vemurafenibn = 191(Vem) | |
| Datum ukončení sběru dat: 19. květen 2016 | |||
| PFS (primární analýza) | |||
| Počet příhod (%) | 98 (51,0) | 96 (49,5) | 106 (55,5) |
| Medián, měsíce | 14,9 | 9,6 | 7,3 |
| (95% CI) | (11,0; 18,5) | (7,5; 14,8) | (5,6; 8,2) |
| HRa (95% CI) (vs. Vem) | 0,54 (0,41; 0,71) | ||
| p-hodnota (stratifikovaný log-rank)b | <0,0001 | ||
| HRa (95% CI) (vs. Vem) | 0,68 (0,52; 0,90) | ||
| Nominální p-hodnota | 0,007 | ||
| HRa (95% CI) (vs. Enco 300) | 0,75 (0,56; 1,00) | ||
| p-hodnota (stratifikovaný log-rank)b | 0,051 | ||
| Potvrzená celková odpověď | |||
| Celková míra odpovědi, n (%) | 121 (63,0) | 98 (50,5) | 77 (40,3) |
| (95% CI) | (55,8; 69,9) | (43,3; 57,8) | (33,3; 47,6) |
| CR, n (%) | 15 (7,8) | 10 (5,2) | 11 (5,8) |
| PR, n (%) | 106 (55,2) | 88 (45,4) | 66 (34,6) |
| SD, n (%) | 46 (24,0) | 53 (27,3) | 73 (38,2) |
| DCR, n (%) | 177 (92,2) | 163 (84,0) | 156 (81,7) |
| (95% CI) | (87,4; 95,6) | (78,1; 88,9) | (75,4; 86,9) |
| Doba trvání odpovědi | |||
| Medián, měsíce | 16,6 | 14,9 | 12,3 |
| (95% CI) | (12,2; 20,4) | (11,1; NE) | (6,9; 16,9) |
CI (confidence interval) = interval spolehlivosti; CR (complete response) = kompletní léčebná odpověď; DCR (disease control rate) = míra kontroly onemocnění (CR+PR+SD+Non-CR/Non-PD; Non-CR/Non-PD, týká se pouze pacientů bez cílových lézí, kteří nedosáhli CR nebo měli PD), HR (hazard ratio) = poměr rizik; NE (not estimable) = nelze odhadnout; PFS (progression-free survival) = doba přežití bez progrese; PR (partial response) = částečná odpověď; SD (stable disease) = stabilní onemocnění, Vem = vemurafenib
a poměr rizik na základě stratifikovaného Coxova proporčního modelu rizik
b p-hodnota log-rank testu (2stranného)
Kvalita života (QoL) (Datum ukončení sběru dat: 19. květen 2016)
Pro hodnocení výsledků hlášených pacientem (patient-reported outcomes, PRO) byl použit dotazník FACT-M (The Functional Assessment of Cancer Therapy-Melanoma), dotazník kvality života EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) QLQ-C30 a dotazník EuroQoL-5 Dimension-5 Level (EQ-5D-5L), zaměřené na kvalitu života související se zdravotním stavem, fungování, příznaky melanomu a nežádoucí účinky spojené s léčbou.
Podle FACT-M a EORTC QLQ-C30 došlo u pacientů ve skupině Combo 450 k 10% definitivnímu zhoršení významně později než v ostatních léčebných skupinách. Medián doby do 10% definitivního zhoršení ve skórovacím systému FACT-M nebyl ve skupině Combo 450 dosažen a ve skupině léčené vemurafenibem činil 22,1 měsíce (95 % CI 15,2; NE) s HR pro rozdíl 0,46 (95% CI 0,29; 0,72).
Analýza doby do definitivního 10% zhoršení v dotazníku EORTC QLQ-C30 poskytla obdobné
výsledky.
Při každé z návštěv hlásili pacienti ve skupině Combo 450 buď nezměněný stav, nebo mírné zlepšení průměrné změny od výchozích hodnot v dotazníku EQ-5D-5L, zatímco pacienti léčení vemurafenibem
nebo enkorafenibem hlásili při každé návštěvě zhoršení (se statisticky významnými rozdíly). Hodnocení změny skóre v čase mělo stejný trend jako v EORTC QLQ-C30 a FACT-M (při všech návštěvách).
Studie CMEK162B2301, část 2
Část 2 studie CMEK162B2301 byla navržena tak, aby zhodnotila přínos binimetinibu v kombinaci s enkorafenibem oproti samotnému enkorafenibu.
PFS při podávání enkorafenibu v dávce 300 mg perorálně jednou denně v kombinaci s binimetinibem v dávce 45 mg perorálně dvakrát denně (Combo 300, n = 258) byla porovnávána oproti PFS v
Enco 300 (n = 280, včetně 194 pacientů z části 1 a 86 pacientů z části 2). Zařazování pacientů do části 2 bylo zahájeno až poté, co byli randomizováni všichni pacienti v části 1.
Finální analýza účinnosti ve studii CMEK162B2301, části 1 a 2 (ke dni: 31. března 2023)
Finální analýza účinnosti byla v souladu s výsledky průběžné analýzy a ukázala přínos v OS pro Combo 450 oproti vemurafenibu (HR 0,67 [95% CI: 0,53;0,84] s mediánem OS 33,6 měsíce oproti 16,9 měsíce). Výsledky PFS a ORR (podle BIRC) také potvrdily numerický přínos ve prospěch Combo 450, přičemž ve skupině Combo 450 byl medián PFS o 7,6 měsíce delší ve srovnání se skupinou s vemurafenibem, všechny detaily finálních výsledků účinnosti viz tabulka 5 a obrázky 1 a 2 níže.
Finální analýza části 2 navíc prokázala numerický rozdíl v OS pro Combo 300 (část 2) oproti monoterapii Enco 300 (části 1+2) (HR 0,89 [95% CI: 0,72; 1,09] s mediánem OS 27,1 měsíce [95% CI: 21,6-33,3] oproti 22,7 měsíce [95% CI: 19,3-29,3]). Medián PFS zůstal delší ve skupině Combo 300 (část 2) než ve skupině Enco 300 (části 1+2) s mediánem odhadů PFS 12,9 měsíce (95% CI: 10,9;
14,9) ve skupině Combo 300 a 9,2 měsíce (95% CI: 7,4; 11,1) ve skupině Enco 300. Potvrzená ORR
(podle BIRC) byla 67,8 % (95% CI: 61,8; 73,5) ve skupině Combo 300 (část 2) a 51,4% (95% CI: 45,4; 57,4) ve skupině Enco 300 (části 1+2). Podobné výsledky byly pozorovány podle hodnocení zkoušejícího.
Tabulka 5: Studie CMEK162B2301: Finální výsledky PFS, OS a potvrzené ORR (ke dni 31. března 2023)
| enkorafenib + binimetinib n=192(Combo 450) | enkorafenib n=194(Enco 300) | vemurafenib n=191(Vem) | |
| Finální analýza ke dni: 31. března 2023 | |||
| PFS (podle BIRC) | |||
| Počet příhod(%) | 123(64,1) | 119(61,3) | 121(63,4) |
| Mediána, měsíce(95% IS) | 14,9(11,0; 20,2) | 9,6(7,4; 14,8) | 7,3(5,6; 7,9) |
| HR (95% IS) (vs. Vem)p-hodnota na základě log-rank testu (1stranná)* | 0,51 (0,39; 0,66)< 0,0001 | 0,68 (0,53; 0,88)0,0017 | |
| HR (95% IS) (oproti Enco 300)p-hodnota na základě log-rank testu (1stranná) | 0,77 (0,60; 0,99)0,0214 | ||
| OS | |||
| Počet příhod(%) | 139(72,4) | 125(64,4) | 147(77,0) |
| Mediána, měsíce(95% IS) | 33,6(24,4; 39,2) | 23,5(19,6; 33,6) | 16,9(14,0; 24,5) |
| Pravděpodobnost přežitíbpo 1 roce % (95% IS) | 75,5 (68,8; 81,0) | 74,6 (67,6; 80,3) | 63,1 (55,7; 69,7) |
| po 2 letech % (95% IS) | 57,7 (50,3; 64,3) | 49,1 (41,5; 56,2) | 43,2 (35,9; 50,2) |
| po 3 letech % (95% IS) | 46,5 (39,3; 53,4) | 40,9 (33,6; 48,1) | 31,4 (24,8; 38,2) |
| po 5 letech % (95% IS) | 34,7 (28,0; 41,5) | 34,9 (27,9; 42,0) | 21,4 (15,7; 27,8) |
| po 9 letech % (95% IS) | 26,0 (19.8; 32,5) | 27,8 (21,1; 34,8) | 18,2 (12,8; 24,3) |
| HRc (95% IS) (oproti Vem)p-hodnota na základě log-rank testu (1stranná)* | 0,67 (0,53; 0,84)0,0003 | 0,74 (0,58; 0,94)0,0063 | |
| HRc (95% IS) (oproti Enco 300)p-hodnota na základě log-rank testu (1stranná)* | 0,93 (0,73; 1,19)0,2821 | ||
| Potvrzená nejlepší celková odpověď (podle BIRC) | |||
| Potvrzená ORRd, n (%) (95% IS) | 123 (64,1)(56,8; 70,8) | 100 (51,5)(44,3; 58,8) | 78 (40,8)(33,8; 48,2) |
| CR, n (%) | 29 (15,1) | 17 (8,8) | 16 (8,4) |
| PR, n (%) | 94 (49,0) | 83 (42,8) | 62 (32,5) |
| SD, n (%) | 44 (22,9) | 52 (26,8) | 71 (37,2) |
| DCRd, n (%) (95% IS) | 177 (92,2)(87,4; 95,6) | 163 (84,0)(78,1; 88,9) | 155 (81,2)(74,8; 86,4) |
| Doba trvání odpovědi (podle BIRC) | |||
| Medián, měsíce(95% IS) | 18,6(12,7; 27,6) | 15,5(11,1; 29,5) | 12,3(6,9; 14,5) |
| IS = interval spolehlivosti; CR = kompletní léčebná odpověď; PR = částečná odpověď; SD = stabilní onemocnění; DCR = četnost kontroly onemocnění (CR+PR+SD+Non-CR/Non-PD; HR = poměr rizik; ORR = celková četnost odpovědí (CR+PR); PR a CR jsou potvrzené opakovanými hodnoceními provedenými nejméně 4 týdny po prvním splnění kritérií odpovědi.a Medián (čas do příhody) a jeho 95% IS byly generovány podle KM odhadu použitím Brookmeyerovy-Crowleyho metodyb Pravděpodobnost přežití (získány z odhadů přežití podle KM, pro IS byl použit Greenwoodův vzorec)c Log-rank test i Coxův model proporcionálních rizik jsou stratifikovány podle stádia IVRS AJCCa výkonnostního stavu ECOGd Odhadovaný 95% IS byl získán použitím přesné Clopper-Pearsonovy metody* nominální hodnota p | |||
Obrázek 1: Studie CMEK162B2301: Kaplan-Meierova křivka PFS podle BIRC (výsledky ke dni: 31. března 2023)
Obrázek 2: Studie CMEK162B2301: Kaplan-Meierova křivka OS (výsledky ke dni: 31. března 2023)
Pokročilý nemalobuněčný karcinom plic s mutací BRAF V600E – studie ARRAY-818-202 Bezpečnost a účinnost binimetinibu v kombinaci s enkorafenibem byly studovány v otevřené, multicentrické, nekomparativní studii fáze II (studie ARRAY-818-202, PHAROS). Pacienti museli mít histologicky potvrzený metastazující NSCLC s mutací V600E genu BRAF, stav výkonnosti dle ECOG 0 nebo 1 a měřitelné onemocnění. Pacienti dostali 0 nebo 1 předchozí linii systémové léčby metastazujícího onemocnění. Předchozí léčba inhibitory BRAF nebo inhibitory MEK byla zakázána. Pacienti byli zařazeni na základě určení mutace BRAF V600E v nádorové tkáni nebo krvi (např. genetické testování ctDNA) testem v místní laboratoři. Centrální potvrzení stavu mutace BRAF V600E (tj. jakákoli krátká varianta V600E s účinkem na proteiny) bylo provedeno na archivní nebo
čerstvé nádorové tkáni odebrané při zařazení do studie s použitím testu FoundationOne CDx - F1CDx (tkáň).
Analytická citlivost byla hodnocena ve studii limitu detekce (Limit of Detection, LoD) pro F1CDx použitím testu míry úspěšnosti (hit rate method) (definovaná jako nejnižší úroveň detekce ≥ 95 %) vyhodnocením frekvence variantních alel (variant allele frequency, VAF) pro krátké varianty. Při F1CDx byl medián LoD pro substituci stanoven na 3,2 % VAF.
Do studie bylo zahrnuto celkem 98 pacientů, kteří byli léčeni binimetinibem 15 mg perorálně dvakrát denně a enkorafenibem 450 mg perorálně jednou denně. Léčba pokračovala do progrese nebo do nepřijatelné toxicity.
Primárním cílovým parametrem účinnosti byla míra objektivní odpovědi (ORR) hodnocená na základě RECIST v1.1 a posouzená nezávislým radiologickým hodnocením (Independent Radiology Review, IRR). Sekundární cílové parametry zahrnovaly délku léčebné odpovědi (DoR), podíl kontroly nemoci (DCR), PFS a OS. Výsledky primární analýzy po18,2 měsíce léčby u dosud neléčených pacientů a 12,8 měsíce léčby dříve léčených pacientů jsou uvedeny níže.
Z celkem 98 pacientů zahrnutých do této studie bylo 59 pacientů (60,2 %) dosud neléčených. Medián věku pacientů byl 70 let (47-86), 53 % byly ženy, 88 % běloši a 30 % pacientů nikdy nekouřilo. 74 % pacientů mělo ve výchozím bodě stav výkonnosti dle ECOG 1 (stav výkonnosti 0 ve výchozím bodě mělo v populaci dosud neléčených pacientů 67,8 % pacientů, v populaci dříve léčených pacientů to bylo 82,1 %). Všichni pacienti měli metastazující onemocnění, z nichž 8 % mělo metastázy v mozku ve výchozím bodě studie a 97 % mělo adenokarcinom.
V době primární analýzy byl medián doby expozice 15,1 měsíce u dosud neléčených pacientů a 5,4 měsíce u dříve léčených pacientů. V celkové populaci byl medián RDI (relative dose intensity) 95,4 % u binimetinibu a 99,2 % u enkorafenibu.
V době primární analýzy byl primární cílový parametr, ORR hodnocená IRR, u dosud neléčených pacientů 74,6 % (95% CI: 61,6; 85,0), včetně 9 (15,3 %) CR a 35 (59,3 %) PR.
ORR podle IRR u dříve léčené populace byla 46,2% (95% CI: 30,1; 62,8), včetně 4 (10,3 %) CR a
14 (35,9 %) PR.
Aktualizované výsledky po dalších 10 měsících sledování (medián doby expozice 16,3 měsíce u dosud neléčených pacientů a 5,5 měsíce u dříve léčených pacientů) jsou uvedeny v tabulce 6.
Tabulka 6. Výsledky účinnosti ve studii ARRAY-818-202
| Binimetinib s enkorafenibem | ||
| Dosud neléčení pacienti (n = 59) | V minulosti léčení pacienti (n = 39) | |
| ORR podle IRR | ||
| ORR, % (95% CI) | 75% (62, 85) | 46% (30, 63) |
| CR, % | 15 % | 10 % |
| PR, % | 59 % | 36 % |
| DoR podle IRR | n = 44 | n = 18 |
| Medián DoR, měsíce (95% CI) | 40,0 (23,1; NE)* | 16,7 (7,4; NE)* |
| % s DoR ≥12 měsíců | 64 % | 44 % |
*Výsledky z analýzy citlivosti, v které se jako událost kromě progrese a úmrtí bere v úvahu i nová protinádorová léčba, jsou 23,1 měsíce u dosud neléčených pacientů (14,8; NE) a 12,0 měsíců u dříve léčených pacientů (6,3; NE). n = počet pacientů; ORR (objective response rate) = míra objektivní odpovědi; CI (confidence interval) = interval spolehlivosti; CR (complete response) = kompletní léčebná odpověď; PR (partial response) = částečná léčebná odpověď; DoR (duration of response) = délka léčebné odpovědi; IRR = independent radiology review; NE (not estimable) = nelze odhadnout
Elektrofyziologie srdce
V analýze bezpečnosti sloučených dat ze studií byla incidence nového výskytu prodloužení intervalu QTcF >500 ms 1,1 % (4/363) ve skupině Combo 450 ISP (n = 372), a 2,5 % (5/203) ve skupině léčené enkorafenibem samotným u pacientů s melanomem. Prodloužení intervalu QTcF o > 60 ms oproti hodnotám před léčbou bylo pozorováno u 6,0 % (22/364) pacientů ve skupině Combo 450 ISP
a u 3,4 % (7/204) ve skupině s enkorafenibem samotným (viz bod 5.1 SmPC pro enkorafenib). Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s binimetinibem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s karcinomem plic (informace o
použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Farmakokinetika binimetinibu byla studována u zdravých subjektů a pacientů se solidními nádory. Po opakovaných dávkách dvakrát denně současně s enkorafenibem bylo dosaženo ustáleného stavu binimetinibu během 15 dní, bez větší kumulace. Průměrná (CV %) hodnota Cmax,ss v kombinaci
s enkorafenibem, odhadnutá na základě modelu populační PK u pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací BRAF V600, byla 654 ng/ml (34,7 %), a průměrná AUCss byla 2,35 mikrogramů.h/ml (28,0 %). Farmakokinetika binimetinibu byla přibližně lineárně závislá na dávce.
Absorpce
Po perorálním podání je binimetinib rychle absorbován s mediánem Tmax 1,5 hodiny. Po jednorázové perorální dávce 45 mg [14C] značeného binimetinibu zdravým dobrovolníkům bylo absorbováno nejméně 50 % dávky binimetinibu. Podání jednorázové dávky 45 mg binimetinibu spolu s vysoce tučným, vysoce kalorickým jídlem snížilo maximální koncentraci (Cmax) binimetinibu o 17 %, zatímco plocha pod křivkou koncentrace (AUC) zůstala beze změn. Studie lékových interakcí u zdravých subjektů ukázala, že v přítomnosti látky ovlivňující pH v žaludku (rabeprazol) se rozsah expozice binimetinibu nezměnil.
Distribuce
Binimetinib se z 97,2 % váže na lidské plazmatické proteiny in vitro. Distribuce binimetinibu je vyšší
v plazmě než v krvi. U člověka je poměr v krvi/v plazmě 0,718. Po podání jednorázové perorální
dávky 45 mg [14C] značeného binimetinibu zdravým subjektům je zdánlivý distribuční objem (Vz/F) binimetinibu 374 l.
Biotransformace
Po podání jednorázové perorální dávky 45 mg [14C] značeného binimetinibu zdravým subjektům bylo zjištěno, že hlavní cesty biotransformace binimetinibu u člověka zahrnují glukuronidaci, N-dealkylaci, hydrolýzu amidu a odštěpení etylenglykolu z postranního řetězce. Maximální podíl přímé glukuronidace na clearance binimetinibu byl odhadnut na 61,2 %. Po podání jednorázové perorální dávky 45 mg [14C] značeného binimetinibu zdravým subjektům bylo přibližně 60 % radioaktivity
v oběhu v plazmě odvozeno z binimetinibu. In vitro katalyzují enzymy CYP1A2 a CYP2C19 tvorbu
aktivního metabolitu, který představuje méně než 20 % klinické expozice binimetinibu.
Eliminace
Po podání jednorázové perorální dávky 45 mg [14C] značeného binimetinibu zdravým subjektům bylo 62,3 % radioaktivity vyloučeno ve stolici a 31,4 % v moči. V moči bylo 6,5 % radioaktivity vyloučeno ve formě binimetinibu. Průměrná (CV %) zdánlivá clearance (CL/F) binimetinibu byla 28,2 l/h
(17,5 %). Medián (rozmezí) terminálního poločasu (T1/2) binimetinibu byl 8,66 h (8,1 až 13,6 h). Interakce s léčivými přípravky
Účinek induktorů nebo inhibitorů UGT1A1 na binimetinib
Binimetinib je primárně metabolizován glukuronidací zprostředkovanou UGT1A1. V subanalýze klinické studie však nebyl zjištěn žádný zjevný vztah mezi expozicí binimetinibu a mutačním stavem UGT1A1. Rovněž simulace zkoumající účinek 400 mg atazanaviru (inhibitor UGT1A1) na expozici 45 mg binimetinibu predikovala obdobnou Cmax binimetinibu bez ohledu na přítomnost nebo nepřítomnost atazanaviru. Proto je rozsah lékových interakcí zprostředkovaných UGT1A1 pravděpodobně minimální a není klinicky relevantní; protože však nebyla provedena formální klinická studie, která by tuto skutečnost ověřila, mají se induktory nebo inhibitory UGT1A1 podávat
s binimetinibem s opatrností.
Účinek enzymů CYP na binimetinib
CYP1A2 a CYP2C19 katalyzují in vitro vznik aktivního metabolitu AR00426032 (M3) mechanismem oxidativní N-desmetylace.
Účinek binimetinibu na substráty CYP
Binimetinib je slabým reverzibilním inhibitorem CYP1A2 a CYP2C9.
Účinek transportních proteinů na binimetinib
Experimenty in vitro prokázaly, že binimetinib je substrátem glykoproteinu P (P-gp) a BCRP (proteinu rezistence karcinomu prsu; breast cancer resistance protein). Inhibice P-gp nebo BCRP pravděpodobně nemá klinicky důležitý důsledek ve zvýšení koncentrace binimetinibu, protože binimetinib vykazuje střední až vysokou pasivní permeabilitu.
Účinek binimetinibu na transportní proteiny
Binimetinib je slabým inhibitorem OAT3. Klinicky významné interakce typu léčivo-léčivo způsobené
binimetinibem se u jiných transportérů neočekávají.
Binimetinib je metabolizován enzymy UGT a CYP1A2 a je substrátem P-gp. Specifické induktory
těchto enzymů nebyly studovány; může dojít ke ztrátě účinnosti.
Zvláštní populace
Věk, tělesná hmotnost
Na základě populační farmakokinetické analýzy neměl věk ani tělesná hmotnost klinicky významný
vliv na systémovou expozici binimetinibu u dospělých.
U pediatrické populace nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Bezpečnostní profil u pedatrické populace není znám. Populační farmakokinetické simulace u dospívajících ve věku 12 až <18 let s metastazujícím melanomem s mutací V600 genu BRAF ukazují, že následující dávky a snížení dávek ke zvládnutí nežádoucích účinků vedou k plazmatické expozici podobné té, které bylo dosaženo u dospělých:
-
Tělesná hmotnost 40 kg a vyšší: dávka jako u dospělých 45 mg dvakrát denně se stejným snížením dávky: 30 mg dvakrát denně.
-
Tělesná hmotnost nižší než 40 kg: 30 mg dvakrát denně, na základě simulací při nižších dávkách se nenavrhuje snížení dávky.
Děti mladší než 12 let nemají být binimetinibem léčeny.
Pohlaví
Na základě populační farmakokinetické (PK) analýzy byla PK binimetinibu u mužů a žen obdobná.
Rasa
Pro hodnocení potenciálních rozdílů v expozici binimetinibu v závislosti na rase nebo etnické
příslušnosti nejsou k dispozici dostatečné údaje.
Porucha funkce jater
Vzhledem k tomu, že binimetinib je primárně metabolizován a eliminován v játrech, mohou mít pacienti se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater zvýšenou expozici. Výsledky klinické studie pouze s binimetinibem, která byla zaměřena na poruchy funkce jater, naznačují podobné expozice u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (třída A dle Childa a Pugha) a subjektů s normální funkcí jater. U pacientů se středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha) a těžkou (třída C dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater byla celková expozice (AUC) binimetinibu dvojnásobně zvýšena (viz bod 4.2). Pokud jde o expozici nenavázanému binimetinibu, bude u středně těžké a těžké poruchy funkce jater zvýšení až trojnásobné (viz bod 4.2).
Gilbertův syndrom
U pacientů s Gilbertovou chorobou nebyl binimetinib hodnocen. Hlavní cestou transformace binimetinibu v játrech je glukuronidace, proto má o léčbě rozhodnout ošetřující lékař na základě individuálního posouzení poměru přínosů a rizik.
Porucha funkce ledvin
Binimetinib podléhá renální eliminaci jen minimálně. Výsledky klinické studie zaměřené na poruchy funkce ledvin prokázaly, že pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR ≤ 29 ml/min/1,73 m2) měli 29% zvýšení expozice (AUCinf), 21% zvýšení Cmax a 22% pokles Cl/F při srovnání s odpovídající skupinou zdravých subjektů. Zjištěné rozdíly spadaly do variability pozorované u těchto parametrů
v obou studovaných kohortách (25 % - 49 %) a do variability pozorované u pacientů v klinických
studiích již dříve; je tudíž pravděpodobné, že rozdíly nejsou klinicky významné.
Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku binimetinibu v kombinaci s enkorafenibem dosud nebyl klinicky hodnocen.
Farmaceutické údaje - MEKTOVI 15MG
Jádro tablety Monohydrát laktózy
Mikrokrystalická celulóza (E 460i) Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551) Sodná sůl kroskarmelózy (E 468) Magnesium-stearát (E 470b)
Potahová vrstva
Mektovi 15 mg potahované tablety
Polyvinylalkohol (E 1203)
Makrogol 3350 (E 1521) Oxid titaničitý (E 171) Mastek (E 533b)
Žlutý oxid železitý (E 172) Černý oxid železitý (E 172)
Mektovi 45 mg potahované tablety
Polyvinylalkohol (E 1203)
Makrogol 4000 (E 1521) Uhličitan vápenatý (E 170) Mastek (E 533b)
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Mektovi 15 mg potahované tablety
PVC/PVDC/Al blistr obsahující 12 tablet. Jedno balení obsahuje 84 nebo 168 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Mektovi 45 mg potahované tablety
PVC/PVDC/Al blistr obsahující 14 tablet. Jedno balení obsahuje 28 nebo 56 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.