Trizivir je indikován k léčbě dospělých infikovaných virem lidské imunodeficience (HIV) (viz body 4.4 a 5.1). Tato fixní kombinace nahrazuje její tři složky (abakavir, lamivudin a zidovudin) užívané v podobných dávkách souběžně, ale odděleně. Doporučuje se, aby se na dobu prvních 6 až

8 týdnů léčba zahájila abakavirem, lamivudinem a zidovudinem aplikovanými odděleně (viz bod 4.4). Volba této fixní kombinace má být založena nejen na kritériích možné adherence, ale hlavně na očekávané účinnosti a očekávaných rizicích souvisejících s těmito třemi nukleosidovými analogy.

Průkaz přínosu přípravku Trizivir je založen hlavně na výsledcích studií uskutečněných u pacientů, jejichž onemocnění nebylo v pokročilém stádiu a kteří buď do té doby nebyli léčeni antiretrovirotiky, nebo byli po předchozí středně intenzivní antiretrovirové farmakoterapii. U pacientů s vysokou virovou zátěží (> 100 000 kopií/ml) je nutno volbu terapie obzvlášť pečlivě uvážit (viz bod 5.1).

Obecně může být virologická suprese režimem obsahujícím tyto tři nukleosidy nižší než suprese dosažená pomocí jiné kombinované terapie, zejména terapie obsahující posílený proteázový inhibitor nebo nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy. Proto se má o podání přípravku Trizivir uvažovat pouze za specifických okolností (např. při současné infekci tuberkulózou).

U všech pacientů infikovaných HIV, bez ohledu na rasovou příslušnost, se má před zahájením léčby abakavirem provést screeningové vyšetření na přítomnost alely HLA-B*5701 (viz bod 4.4). Abakavir nemají užívat pacienti, u kterých je známo, že jsou nositeli alely HLA-B*5701.

Dávkování

Terapii má předepisovat lékař, který má zkušenosti s léčením infekce HIV.

Doporučené dávkování přípravku Trizivir u dospělých (ve věku 18 let a více) je jedna tableta dvakrát

denně.

Trizivir lze užívat s jídlem nebo nalačno.

Je-li indikováno přerušení terapie jednou z léčivých látek obsažených v přípravku Trizivir, nebo je-li zapotřebí snížit dávku, jsou k dispozici samostatné přípravky abakaviru, lamivudinu a zidovudinu.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin

Zatímco dávkování abakaviru se u pacientů s poruchou funkce ledvin nemusí upravovat, koncentrace lamivudinu a zidovudinu jsou u nich vlivem omezené clearance zvýšeny (viz bod 4.4). Protože může být nutná úprava dávkování lamivudinu a zidovudinu, doporučuje se, aby léčba pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (s clearance kreatininu ≤ 30 ml/min) byla vedena souběžnou aplikací samostatných přípravků abakaviru, lamivudinu a zidovudinu. Lékaři se pak mají řídit podle jednotlivých souhrnů údajů o těchto přípravcích. Trizivir se nemá podávat pacientům s terminálním onemocněním ledvin (viz body 4.3 a 5.2).

Porucha funkce jater

Abakavir je primárně metabolizován játry. O podávání pacientům se středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce jater nejsou dostupné žádné klinické údaje, proto se u těchto pacientů nedoporučuje Trizivir podávat, s výjimkou stavů, kde je jeho podání považováno za nezbytné. U pacientů s mírnou poruchou funkce jater jater (Child-Pugh skóre 5-6) je nutné pečlivé sledování včetně monitorování plazmatické hladiny abakaviru, je-li proveditelné (viz body 4.4 a 5.2).

Starší pacienti

V současnosti nejsou k dispozici farmakokinetické údaje u pacientů nad 65 roků. Doporučuje se, aby pacientům této věkové skupiny byla věnována zvláštní péče s ohledem na věkově vázané změny, jako je pokles renální funkce a alterace hematologických parametrů.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Trizivir u dospívajících a dětí nebyly ještě stanoveny. Nejsou

dostupné žádné údaje.

Úpravy dávkování u pacientů s hematologickými nežádoucími reakcemi

Při poklesu hladiny hemoglobinu pod hodnotu 9 g/dl nebo 5,59 mmol/l nebo poklesu počtu neutrofilních leukocytů pod hodnotu 1,0x 10⁹/l může být nutné upravit dávkování zidovudinu (viz body 4.3 a 4.4). Protože takováto úprava dávkování u přípravku Trizivir není možná, měla by být

v těchto případech léčba vedena souběžnou aplikací samostatných přípravků abakaviru, lamivudinu

a zidovudinu. Lékaři se pak mají řídit podle jednotlivých souhrnů údajů o těchto přípravcích.

Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Viz body 4.4 a 4.8.

Pacienti s terminálním onemocněním ledvin.

Kvůli obsahu léčivé látky zidovudinu je Trizivir kontraindikován u pacientů s abnormálně nízkým počtem neutrofilů (< 0,75x 10⁹/l) nebo s abnormálně nízkými hladinami hemoglobinu (< 7,5 g/dl čili 4,65 mmol/l) (viz bod 4.4).

V tomto odstavci jsou zahrnuta zvláštní upozornění a bezpečnostní opatření týkající se abakaviru, lamivudinu a zidovudinu. Ke kombinovanému přípravku Trizivir se nevztahují jiná doplňková bezpečnostní opatření ani zvláštní upozornění.

Abakavir je spojen s rizikem hypersenzitivních reakcí (HSR) (viz bod 4.8) charakterizovaných horečkou a/nebo vyrážkou s dalšími příznaky ukazujícími na multiorgánové postižení. Některé HSR pozorované u abakaviru byly život ohrožující a ve vzácných případech fatální, pokud nebyly náležitě léčeny.

Riziko HSR způsobených abakavirem se vyskytuje zejména u pacientů, kteří mají pozitivní test na alelu HLA-B*5701. Nicméně u pacientů, kteří tuto alelu nemají, byly HSR na abakavir hlášeny, avšak s nižší frekvencí.

Proto je nutno dodržet následující:

• Před zahájením léčby je nutno vždy dokumentovat stav HLA-B*5701.

• Léčba přípravkem Trizivir se nikdy nesmí zahájit u pacientů s pozitivním stavem

  HLA-B*5701 ani u pacientů s negativním stavem HLA-B*5701, u nichž bylo podezření na HSR způsobené abakavirem při předchozím léčebném režimu obsahujícím abakavir (např. Kivexa, Ziagen, Triumeq).

• Léčbu přípravkem Trizivir je nutno okamžitě ukončit i v nepřítomnosti alely

  HLA-B*5701, je-li podezření na HSR. Odložení ukončení léčby přípravkem Trizivir po nástupu hypersenzitivity může vést k život ohrožující reakci.

• Po ukončení léčby přípravkem Trizivir z důvodu podezření na HSR se již nikdy nesmí znovu podat Trizivir ani jiný léčivý přípravek obsahující abakavir (např. Kivexa, Ziagen, Triumeq).

• Nové zahájení podávání přípravků obsahujících abakavir po podezření na HSR způsobené abakavirem může vést k okamžitému návratu příznaků během hodin. Tento nový nástup je většinou mnohem závažnější než původní příznaky a může zahrnovat život ohrožující hypotenzi a úmrtí.

• Aby se zabránilo novému zahájení léčby abakavirem, je nutno poučit pacienty, u nichž se objevilo podezření na HSR, aby zlikvidovali všechny zbývající tablety přípravku Trizivir.

Klinický popis HSR způsobených abakavirem

HSR na abakavir byly dobře charakterizovány během klinických studií i - postmarketingového používání. Příznaky se obvykle objevují během prvních šesti týdnů (medián doby do nástupu je 11 dní) po zahájení léčby abakavirem, tyto reakce se však mohou objevit kdykoli během léčby.

Téměř všechny HSR na abakavir zahrnují horečku a/nebo vyrážku. Další známky a příznaky, které byly pozorovány jako součást HSR, jsou detailně popsány v bodu 4.8 (Popis vybraných nežádoucích účinků), včetně respiračních a gastrointestinálních příznaků. Důležité je, že tyto příznaky mohou vést k chybné diagnóze, kdy HSR může být mylně pokládána za respirační onemocnění (pneumonii, bronchitidu, faryngitidu) nebo gastroenteritidu.

Tyto příznaky spojené s HSR se při pokračující léčbě zhoršují a mohou být život ohrožující. Po zastavení podávání abakaviru tyto příznaky obvykle ustoupí.

Vzácně se u pacientů, kteří přerušili léčbu kvůli jiným příznakům než HSR, po novém zahájení léčby abakavirem během hodin také vyskytly život ohrožující reakce (viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků). Nové zahájení léčby abakavirem u těchto pacientů musí být provedeno

Laktátová acidóza

Při používání zidovudinu byla hlášena laktátová acidóza, obvykle spojená s hepatomegalií a steatózou jater. Časné příznaky (symptomatická hyperlaktatemie) zahrnují benigní gastrointestinální příznaky (nauzeu, zvracení a bolest břicha), nespecifickou malátnost, ztrátu chuti k jídlu, úbytek tělesné

v prostředí, kde je okamžitě dostupná lékařská péče.

hmotnosti, respirační příznaky (rychlé a/nebo prohloubené dýchání) nebo neurologické příznaky (včetně motorické slabosti).

Laktátová acidóza má vysokou úmrtnost a může být spojována s pankreatitidou, jaterním nebo renálním selháním.

Obecně k vývoji laktátové acidózy dochází po několika málo nebo několika měsících léčby.

V případě symptomatické laktatemie a metabolické/laktátové acidózy, progredující hepatomegalie

nebo rychle se zvyšujících hladin aminotransferáz má být léčba zidovudinem ukončena. .

Opatrnosti je třeba při podávání zidovudinu jakémukoli pacientovi (zejména obézní ženě)

s hepatomegalií, hepatitidou nebo jinými známými rizikovými faktory onemocnění jater a steatózy jater (včetně některých léčivých přípravků a alkoholu). Pacienti současně infikovaní hepatitidou C a léčení alfa interferonem a ribavirinem představují zvláštní riziko.

Pacienty se zvýšeným rizikem je nutno důkladně sledovat.

Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero

Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což je nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudiunu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů; ty se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin.Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími účinky jsou hematologické poruchy (anemie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktatemie, hyperlipazemie). Tyto účinky byly často přechodné. Vzácně byly hlášeny i některé neurologické poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). V současné době není známo, zda jsou neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění mají být zvážena u každého dítěte, které bylo in utero vystaveno působení analogů nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné klinické nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.

Lipoatrofie

Léčba zidovudinem byla spojena s úbytkem podkožního tuku, což se váže k mitochondriální toxicitě. Výskyt a závažnost lipoatrofie jsou spojeny s kumulující se expozicí. Tento úbytek tuku, který je nejvýraznější v obličeji, na končetinách a na hýždích, nemusí být při přechodu na léčbu bez zidovudinu reverzibilní. U pacientů je nutno při léčbě zidovudinem a léčivými přípravky obsahujícími zidovudin (Combivir a Trizivir) pravidelně hodnotit příznaky lipoatrofie. Při podezření na vývoj lipoatrofie je léčbu nutno změnit na jiný režim.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů

a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Hematologické nežádoucí reakce

U pacientů užívajících zidovudin lze očekávat výskyt anemie, neutropenie a leukopenie (která obvykle bývá sekundární k neutropenii). Tyto reakce se vyskytují častěji při vyšších dávkách zidovudinu

(1 200-1 500 mg denně) a u pacientů, kteří měli již před zahájením terapie zidovudinem slabou rezervu kostní dřeně, zejména u pacientů s pokročilým onemocněním HIV. U pacientů užívajících Trizivir je proto zapotřebí pečlivě pravidelně sledovat hematologické parametry (viz bod 4.3).

Uvedené hematologické efekty obvykle nebývají pozorovány dříve než po čtyřech až šesti týdnech

terapie. Obecně se doporučuje, aby se u pacientů s pokročilým symptomatickým onemocněním HIV prováděla vyšetření hematologických parametrů v prvních třech měsících terapie nejméně ve čtrnáctidenních intervalech a potom nejméně jednou měsíčně.

U pacientů s časným onemocněním HIV nebývají hematologické nežádoucí reakce časté. V závislosti na celkovém stavu pacienta lze vyšetření hematologických parametrů provádět ve větších časových odstupech, např. v intervalu jednoho až tří měsíců. U pacientů s těžkou anemií nebo myelosupresí, která se vyskytla v průběhu terapie přípravkem Trizivir, nebo u pacientů s preexistujícím útlumem funkce kostní dřeně, např. při hladině hemoglobinu < 9 g/dl (5,59 mmol/l) nebo při počtu neutrofilních leukocytů < 1,0x 10⁹ /l může být nezbytná dodatečná úprava dávkování zidovudinu (viz bod 4.2).

Protože takováto úprava dávkování u přípravku Trizivir není možná, zidovudin, abakavir a lamivudin by měly být použity jako samostatné přípravky. Lékaři se pak mají řídit podle jednotlivých souhrnů údajů o těchto přípravcích.

Pankreatitida

U pacientů léčených abakavirem, lamivudinem a zidovudinem se vzácně vyskytly případy pankreatitidy. Není však jasné, zda tyto případy byly způsobeny terapií nebo základním onemocněním HIV. Vyskytnou-li se klinické známky, symptomy nebo laboratorní abnormality svědčící pro pankreatitidu, musí být terapie přípravkem Trizivir neprodleně zastavena.

Porucha funkce jater

Je-li lamivudin použit současně k léčbě HIV infekce a infekce virem hepatitidy B (HBV), další

informace týkající se použití lamivudinu k léčbě HBV jsou dostupné v SPC přípravku Zeffix.

U pacientů se zjevnými známkami poškození funkce jater nebyly bezpečnost a účinnost přípravku Trizivir stanoveny. Trizivir se nedoporučuje u pacientů se středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 5.2).

Pacienti s chronickou hepatitidou B nebo C léčení kombinovanou antiretrovirovou terapií mají zvýšené riziko výskytu těžkých a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků. V případě současné antivirové léčby hepatitidy B nebo C, prosím, obraťte se rovněž na příslušné souhrny údajů o přípravcích.

Zastaví-li se podávání přípravku Trizivir pacientům koinfikovaným virem hepatitidy B, má se zvážit pravidelné vyšetření laboratorních indikátorů funkce jater a markerů replikace HBV, jelikož ukončení podávání lamivudinu může vést k akutní exacerbaci hepatitidy (viz SPC přípravku Zeffix).

Pacienti s již dříve existujícími jaterními poruchami, včetně chronické aktivní hepatitidy, mají

v průběhu kombinované antiretrovirové léčby zvýšenou frekvenci výskytu poruch funkce jater, a měli by být proto pravidelně sledování podle standardních požadavků. Je-li u těchto pacientů prokázané zhoršování jaterního onemocnění, musí se zvážit přerušení nebo zastavení léčby.

Pacienti současně infikovaní virem hepatitidy B nebo C

Souběžné podávání ritonaviru se zidovudinem se nedoporučuje vzhledem ke zvýšenému riziku vzniku

anemie (viz bod 4.5).

Děti a dospívající

Není k dispozici dostatek údajů pro to, aby bylo možno doporučit použití přípravku Trizivir u dětí

nebo u dospívajících. V této skupině pacientů je obzvlášť obtížné identifikovat hypersenzitivní reakce.

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (combination antiretroviral therapy, CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na

asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou patogenem Pneumocystis jiroveci.

Jakékoli příznaky zánětu by měly být vyhodnoceny a v případě potřeby by měla být zahájena příslušná léčba. V souvislosti s imunitní reaktivací byly hlášeny také autoimunitní poruchy (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida); hlášená doba do jejich výskytu je však více variabilní, mohou se objevit až po mnoha měsících od zahájení léčby.

Osteonekróza

Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Oportunní infekce

Pacienty je nutno upozornit na to, že užívání přípravku Trizivir ani žádného jiného antiretrovirového léčiva nevyléčí infekci HIV úplně a že se u nich přesto mohou vyvinout oportunní infekce a jiné komplikace infekce HIV. Pacienti proto musí zůstat pod pečlivým klinickým dohledem lékařů majících zkušenosti s léčením těchto nemocí spjatých s HIV.

Kardiovaskulární příhody

Ačkoli jsou dostupné údaje z klinických a observačních studií s abakavirem nekonzistentní, několik studií naznačuje zvýšené riziko kardiovaskulárních příhod (zejména infarktu myokardu) u pacientů léčených abakavirem. Proto je při předepisování přípravku Trizivir nutno učinit opatření s cílem minimalizovat všechny modifikovatelné rizikové faktory (např. kouření, hypertenze a hyperlipidemie). Při léčbě pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem navíc mají být zváženy alternativní možnosti léčby k režimu s abakavirem.

Podávání u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin

U pacientů s clearance kreatininu mezi 30 a 49 ml/min užívajících přípravek Trizivir, může dojít k 1,6

až 3,3násobně vyšší expozici lamivudinu (AUC) než u pacientů s clearance kreatininu ≥ 50 ml/min. Nejsou k dispozici žádné bezpečnostní údaje z randomizovaných kontrolovaných studií porovnávajících přípravek Trizivir s jednotlivými složkami u pacientů s clearance kreatininu mezi 30 a 49 ml/min, kteří dostávali lamivudin v upravené dávce. V původních registračních studiích pro lamivudin v kombinaci se zidovudinem byly vyšší expozice lamivudinu spojeny s vyšší mírou hematologických toxicit (neutropenie a anémie), nicméně k přerušení léčby kvůli neutropenii nebo anémii došlo u < 1 % pacientů. Mohou se vyskytnout další nežádoucí účinky související

s lamivudinem (jako jsou gastrointestinální a jaterní poruchy).

Pacienti s trvalou clearance kreatininu mezi 30 a 49 ml/min, kteří dostávají přípravek Trizivir, mají být sledováni ohledně nežádoucích účinků souvisejících s lamivudinem, zejména hematologických toxicit. Pokud se vyvine nová nebo zhorší stávající neutropenie nebo anémie, doporučuje se upravit dávku lamivudinu (podle souhrnu údajů o přípravku pro lamivudin), čehož nelze dosáhnout pomocí přípravku Trizivir. Pokud je indikována úprava dávky lamivudinu, je třeba léčbu přípravkem Trizivir ukončit a k nastavení léčebného režimu použít léčivé přípravky obsahující jednotlivé složky.

Lékové interakce

Dosud jsou nedostatečné údaje o účinnosti a bezpečnosti přípravku Trizivir při jeho souběžné aplikaci s nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI) nebo s inhibitory proteázy (PI) (viz bod 5.1).

Trizivir nemá být užíván s žádnými jinými přípravky obsahujícími lamivudin, ani s přípravky

obsahujícími emtricitabin.

Mělo by se vyhnout současnému užití stavudinu se zidovudinem (viz bod 4.5). Kombinace lamivudinu s kladribinem se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Pomocné látky

Přípravek Trizivir obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je

v podstatě „bez sodíku“.

Trizivir obsahuje abakavir, lamivudin a zidovudin, proto jsou všechny interakce zjištěné u těchto jednotlivých látek relevantní i pro Trizivir. Klinické studie prokázaly, že nejsou žádné klinicky významné interakce mezi abakavirem, lamivudinem a zidovudinem.

Abakavir je metabolizován enzymy UDP-glukuronyltransferázy (UGT) a alkoholdehydrogenázou, současné podávání s induktory nebo inhibitory enzymů UGT nebo s látkami odbourávanými alkoholdehydrogenázou proto může ovlivnit expozici abakaviru. Zidovudin je primárně metabolizován enzymy UGT, současné podávání s induktory nebo inhibitory enzymů UGT proto může ovlivnit expozici zidovudinu. Lamivudin je vylučován renálně. Aktivní renální sekrece lamivudinu do moči je zprostředkována organickými kationtovými přenašeči (OKP), současné podávání lamivudinu

s inhibitory OKP proto může zvýšit expozici lamivudinu.

Abakavir, lamivudin a zidovudin nejsou významně metabolizovány prostřednictvím enzymů ^{cytochromu P}450 ^{(jako jsou CYP 3A4, CYP 2C9 nebo CYP 2D6), ani neindukují tento enzymatický} systém. Lamivudin a zidovudin neinhibují enzymy cytochromu P450. Abakavir vykazuje omezený potenciál k inhibici metabolismu zprostředkovaný CYP3A4 a bylo prokázáno, že in vitro neinhibuje enzymy CYP2C9 ani CYP 2D6. Studie in vitro prokázaly, že abakavir má potenciál inhibovat cytochrom P450 1A1 (CYP1A1). Proto je potenciál k interakcím s antiretrovirovými inhibitory proteázy, nenukleosidy a ostatními léčivými přípravky metabolizovanými hlavními enzymy cytochromu P450 nízký.

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Následující seznam by neměl být považován za vyčerpávající výčet, ale za zástupce jednotlivých studovaných skupin.

Zkratky: ↑ = zvýšení; ↓ = snížení; ↔ = žádná významná změna; AUC = plocha pod křivkou grafu ^{koncentrace versus čas, C}max ^{= maximální zaznamenaná koncentrace; CL/F = zdánlivá perorální} clearance

Exacerbace anemie způsobená ribavirinem byla hlášena v případech, kdy byl zidovudin součástí režimu užívaného k léčbě HIV, přesný mechanismus však musí být ještě objasněn. Současné podávání ribavirinu a zidovudinu se nedoporučuje z důvodu zvýšeného rizika anemie (viz bod 4.4). Pokud je zidovudin součástí již stanoveného kombinovaného ART režimu, má být zváženo nahrazení zidovudinu jinou léčivou látkou. Toto je důležité zejména u pacientů s anamnézou anemie způsobené zidovudinem.

Současná léčba, zejména akutní terapie, s potenciálně nefrotoxickými nebo myelosupresivními léčivými přípravky (např. systémový pentamidin, dapson, pyrimethamin, kotrimoxazol, amfotericin, flucytosin, ganciklovir, interferon, vinkristin, vinblastin a doxorubicin) může rovněž zvyšovat riziko nežádoucích reakcí na zidovudin (viz bod 4.8). Pokud je současná léčba přípravkem Trizivir

s některým z uvedených přípravků nezbytná, musí být věnována zvláštní pozornost monitorování renálních funkcí a hematologických parametrů a, pokud je to nutné, dávka jednoho nebo více přípravků musí být snížena.

Omezené údaje z klinických studií nenaznačují významné zvýšení rizika nežádoucích reakcí na zidovudin v kombinaci s kotrimoxazolem (viz informace o interakcích lamivudinu a kotrimoxazolu výše), pentamidinem ve formě aerosolu, pyrimethaminem a acyklovirem v dávkách užívaných

k profylaxi.

Těhotenství

Obecným pravidlem je, že při rozhodování o podání antiretrovirových přípravků k léčbě infekce virem HIV u těhotných žen a následnému omezení rizika vertikálního přenosu na novorozence mají být zváženy údaje získané ze studií na zvířatech, stejně jako klinické zkušenosti u těhotných žen.

V současnosti bylo prokázáno, že použití zidovudinu u těhotných žen a jeho následující aplikace u novorozenců narozených těmto ženám snížily podíl případů maternálně-fetálního přenosu HIV. O aplikaci přípravku Trizivir v období těhotenství nejsou žádné údaje. Střední množství údajů získaných u těhotných žen užívajících kombinaci léčivých látek abakavir, lamivudin a zidovudin nepoukazuje na malformativní toxicitu (více než 300 výsledků z expozice v průběhu prvního

trimestru). Velké množství údajů získaných u těhotných žen užívajících lamivudin nebo zidovudin nepoukazuje na malformativní toxicitu (více než 3 000 výsledků z expozice v průběhu prvního trimestru pro každou z obou léčivých látek, z nichž více než 2 000 zahrnovalo expozici kombinací lamivudinu a zidovudinu). Střední množství údajů (více než 600 výsledků expozice v prvním trimestru) nepoukazuje na malformativní toxicitu abakaviru. Riziko vzniku malformací u lidí je nepravděpodobné, jak vyplývá ze zmíněného středního množství údajů.

Léčivé látky přípravku Trizivir mohou inhibovat replikaci buněčné DNA, v jedné studii se zvířaty bylo prokázáno, že zidovudin je transplacentární kancerogen a na zvířecích modelech byla prokázána kancerogenita abakaviru (viz bod 5.3). Klinický význam těchto zjištění není znám.

U pacientek infikovaných hepatitidou a zároveň léčených přípravkem obsahujícím lamivudin, jako je Trizivir, které v průběhu léčby otěhotní, musí být věnována pozornost možnosti opětovného propuknutí hepatitidy po vysazení lamivudinu.

Mitochondriální dysfunkce

Bylo prokázáno jak in vitro, tak in vivo, že nukleosidové a nukleotidové analogy způsobují poškození mitochondrií různého stupně. Existují údaje o mitochondriální dysfunkci u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analogů nukleosidů (viz bod 4.4).

Kojení

Abakavir a jeho metabolity jsou vylučovány do mléka potkaních samic. Abakavir se vylučuje také do mateřského mléka.

Na základě výsledků od více než 200 párů matka/dítě léčených na HIV infekci jsou koncentrace lamivudinu v séru u kojených dětí matek léčených na HIV infekci velmi nízké (< 4 % maternálních koncentrací v séru) a progresivně se snižují až na nedetekovatelné hladiny, když kojené děti dosáhnou 24 týdnů věku. O bezpečnosti podání lamivudinu kojencům mladším než tři měsíce nejsou dostupné žádné údaje.

Po podání jednorázové dávky zidovudinu 200 mg ženám infikovaným HIV byly průměrné

koncentrace zidovudinu podobné v mléce a séru.

Aby se zamezilo přenosu viru HIV, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby své děti

nekojily.

Fertilita

Studie u zvířat prokázaly, že ani abakavir ani lamivudin ani zidovudin nemají vliv na fertilitu (viz

bod 5.3). U mužů bylo prokázáno, že zidovudin neovlivňuje počet, morfologii ani motilitu spermií.

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při posuzování pacientovy způsobilosti k řízení vozidel nebo k obsluze strojů je třeba mít na zřeteli klinický stav pacienta a profil nežádoucích účinků přípravku Trizivir.

Souhrnný bezpečnostní profil

Hlášené nežádoucí účinky se vyskytly při terapii onemocnění HIV abakavirem, lamivudinem

a zidovudinem aplikovanými separátně i v kombinaci. Protože Trizivir obsahuje abakavir, lamivudin

a zidovudin, lze předpokládat nežádoucí účinky související s těmito třemi léčivy. Nežádoucí účinky hlášené u jednotlivých léčiv v tabulce

Nežádoucí účinky, které byly hlášeny při léčbě abakavirem, lamivudinem a zidovudinum, jsou uvedeny v tabulce 1. Nežádoucí reakce jsou uvedeny níže podle orgánových systémů, orgánových tříd a frekvence výskytu. Četnost je definována jako velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000).

Vyskytne-li se kterýkoli z těchto příznaků, je ovšem nutno věnovat zvláštní péči vyloučení možnosti

hypersenzitivní reakce.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené u jednotlivých léčivých látek, které jsou obsaženy v přípravku

Trizivir.

Mnoho nežádoucích účinků uvedených v tabulce se vyskytuje často u pacientů s hypersenzitivitou k abakaviru (nauzea, zvracení, průjem, horečka, letargie, vyrážka). Proto je u pacientů s těmito

příznaky nutno podrobně hodnotit přítomnost hypersenzitivní reakce (viz bod 4.4). Velmi vzácně byly hlášeny případy erythema multiforme, Stevens-Johnsonova syndromu nebo toxické epidermální nekrolýzy, při kterých nemohla být vyloučena hypersenzitivita k abakaviru. V těchto případech je nutno podávání přípravků obsahujících abakavir trvale ukončit.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hypersenzitivita na abakavir

Známky a příznaky této HSR jsou uvedeny níže. Byly zjištěny buď v klinických studiích, nebo po

uvedení na trh. Příznaky hlášené u alespoň 10 % pacientů s hypersenzitivní reakcí jsou uvedeny tučně.

Téměř u všech pacientů s vývojem hypersenzitivní reakce se objeví horečka a/nebo vyrážka (obvykle makulopapulární nebo urtikariální) jako součást syndromu, vyskytly se však i reakce bez vyrážky nebo horečky. Další klíčové příznaky zahrnují gastrointestinální, respirační nebo celkové příznaky, jako je letargie a malátnost.

Příznaky spojené s touto HSR se zhoršují s pokračující léčbou a mohou být život ohrožující, ve vzácných případech byly i fatální.

Nové zahájení podávání abakaviru po HSR na abakavir vede k okamžitému návratu příznaků během hodin. Tato rekurence HSR je obvykle mnohem závažnější než původní výskyt a může zahrnovat život ohrožující hypotenzi a úmrtí. Podobné reakce se občas vyskytly i po novém zahájení podávání abakaviru u pacientů, kteří měli před ukončením podávání abakaviru pouze jeden z klíčových příznaků hypersenzitivity (viz výše); při velmi vzácných příležitostech byly pozorovány u pacientů, kteří obnovili léčbu bez jakýchkoli předchozích příznaků (tj. pacientů dosud považovaných za tolerující abakavir).

Hematologické nežádoucí účinky u zidovudinu

Anemie, neutropenie a leukopenie se vyskytovaly častěji při vyšších dávkách (1 200-1 500 mg denně) a u pacientů s pokročilým onemocněním HIV (zejména u pacientů, kteří měli již před zahájením terapie zidovudinem slabou rezervu kostní dřeně) a obzvláště u pacientů s počtem buněk CD4 nižším než 100/mm³. Tyto případy si mohou vynutit redukci dávkování nebo zastavení terapie (viz bod 4.4). Při anemii mohou být nutné transfuze.

Výskyt neutropenie byl rovněž častější u pacientů vykazujících na počátku terapie zidovudinem nízký počet neutrofilů, nízké hodnoty hemoglobinu nebo nízké sérové hladiny vitaminu B12.

Laktátová acidóza

Při užívání zidovudinu byly hlášeny případy laktátové acidózy, občas fatální, obvykle spojené se

závažnou hepatomegalií a steatózou jater (viz bod 4.4).

Lipoatrofie

Léčba zidovudinem byla spojena s úbytkem podkožního tuku, který je nejvýraznější v obličeji, na končetinách a na hýždích. Pacienty léčené přípravkem Trizivir je nutno častěji vyšetřovat a dotazovat se jich na známky lipoatrofie. Objeví-li se takovýto vývoj, je nutno léčbu přípravkem Trizivir ukončit (viz bod 4.4).

Metabolické parametry

Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. V souvislosti s imunitní reaktivací byly hlášeny také autoimunitní poruchy (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida); hlášená doba do jejich výskytu je však více variabilní, mohou se objevit až po mnoha měsících od zahájení léčby (viz bod 4.4).

Osteonekróza

Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

S předávkováním přípravkem Trizivir jsou omezené zkušenosti. Po akutním předávkování abakavirem, zidovudinem nebo lamivudinem nebyly identifikovány žádné jiné specifické známky nebo příznaky, než které jsou uvedeny mezi nežádoucími účinky.

Dojde-li k předávkování, je nutno pacienta sledovat se zaměřením na známky toxicity (viz bod 4.8)

a v případě potřeby aplikovat standardní podpůrnou léčbu. Jelikož lamivudin je dialyzovatelný, mohla by se v terapii předávkování použít kontinuální hemodialýza, i když to nebylo studováno. Zdá se, že hemodialýza a peritoneální dialýza mají jen omezený vliv na eliminaci zidovudinu, urychlují však eliminaci jeho glukuronidovaného metabolitu. Zda lze hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou odstranit abakavir, není známo.