ENAROS 500MG/500MG Prášek pro infuzní roztok

ENAROS je indikován k léčbě následujících infekcí u dospělých, dospívajících a dětí od 1 roku (viz body 4.4 a 5.1):

• komplikované intraabdominální infekce

• závažné pneumonie zahrnující nozokomiální a ventilátorovou pneumonii

• infekce vzniklé při a po porodu

• komplikované infekce močových cest

• komplikované infekce kůže a měkkých tkání

  ENAROS lze používat k léčbě pacientů s febrilní neutropenií, u níž existuje podezření, že je způsobena bakteriální infekcí.

  Léčba pacientů s bakteriemií, která se vyskytuje ve spojení s některou z výše uvedených infekcí nebo

  u níž existuje podezření na takovou souvislost.

  Je nutné brát v úvahu oficiální doporučení o vhodném použití antibakteriálních látek.

Dávkování

Doporučení pro dávkování přípravku ENAROS představují množství imipenemu/cilastatinu, které má být podáno.

Denní dávka přípravku ENAROS se řídí typem infekce a podává se rovnoměrně rozdělenými dávkami na základě posouzení stupně citlivosti patogenu a renální funkce pacienta (viz také body 4.4 a 5.1).

Dospělí a dospívající

U pacientů s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu ≥ 90 ml/min) jsou doporučené dávkovací režimy následující:

• 500 mg/500 mg každých 6 hodin NEBO

• 1000 mg/1000 mg každých 8 hodin NEBO každých 6 hodin.

  Doporučuje se, aby infekce, u nichž je podezření nebo u nichž bylo prokázáno, že jsou způsobeny méně citlivými druhy bakterií (jako je Pseudomonas aeruginosa), a velmi závažné infekce (např. u pacientů s febrilní neutropenií) byly léčeny dávkou 1000 mg/1000 mg podávanou každých 6 hodin.

  Snížení dávky je nezbytné, pokud je clearance kreatininu ≤ 90 ml/min (viz tabulka 1).

  Maximální celková denní dávka nemá přesáhnout 4000 mg/4000 mg denně.

  Porucha funkce ledvin

  Stanovení snížené dávky pro dospělé s poruchou funkce ledvin:

  1. Má být zvolena celková denní dávka (tj. 2000 mg/2000 mg, 3000 mg/3000 mg nebo

     4000 mg/4000 mg), která se obvykle používá u pacientů s normální funkcí ledvin.

  2. Z tabulky 1 se zvolí příslušný snížený dávkovací režim podle clearance kreatininu pacienta. Ohledně trvání infuze viz bod Způsob podání.

  Tabulka 1

  Clearance kreatininu [ml/min] je	Je-li CELKOVÁ DENNÍ DÁVKA2000 mg/den	Je-li CELKOVÁ DENNÍ DÁVKA3000 mg/den	Je-li CELKOVÁ DENNÍ DÁVKA4000 mg/den
  ≥ 90 (normální)	500 každých 6 h	1000 každých 8 h	1000 každých 6 h
  Snížené dávkování (mg) pro pacienty s poruchou funkce ledvin
  < 90 – ≥ 60	400 každých 6 h	500 každých 6 h	750 každých 8 h
  < 60 – ≥ 30	300 každých 6 h	500 každých 8 h	500 každých 6 h
  < 30 – ≥ 15	200 každých 6 h	500 každých 12 h	500 každých 12 h

  Pacienti s clearance kreatininu < 15 ml/min

  Těmto pacientům se imipenem/cilastatin nemá podávat, ledaže by byla do 48 hodin zavedena hemodialýza.

  Pacienti na hemodialýze

  Při léčbě pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min, kteří podstupují dialýzu, použijte dávkovací doporučení pro pacienty s clearance kreatininu 15 až 29 ml/min (viz tabulka 1).

  Jak imipenem, tak cilastatin se z oběhu během hemodialýzy odstraní. Pacientovi se imipenem/cilastatin má podávat po hemodialýze a v 12hodinových intervalech od ukončení hemodialýzy. Dialyzovaní pacienti, zvláště pacienti se základní chorobou centrálního nervového systému (CNS), mají být pečlivě sledováni; pacientům na hemodialýze se imipenem/cilastatin doporučuje pouze, pokud přínos převáží nad potenciálním rizikem záchvatů křečí (viz bod 4.4).

  V současnosti nejsou k dispozici odpovídající údaje pro doporučení použití imipenemu/cilastatinu

  u pacientů podstupujících peritoneální dialýzu. Porucha funkce jater

  U pacientů s poruchou funkce jater se úprava dávky nedoporučuje (viz bod 5.2).

  Starší pacienti

  U starších pacientů s normální funkcí ledvin není úprava dávky potřebná (viz bod 5.2). Pediatrická populace od 1 roku

  U pediatrických pacientů od 1 roku je doporučená dávka 15 mg/15 mg nebo 25 mg/25 mg/kg/dávku podávaná každých 6 hodin.

  Doporučuje se, aby infekce, u nichž je podezření nebo u nichž bylo prokázáno, že jsou způsobeny méně citlivými druhy bakterií (jako je Pseudomonas aeruginosa), a velmi těžké infekce (např. u pacientů s febrilní neutropenií) byly léčeny dávkou 25 mg/25 mg/kg podávanou každých 6 hodin.

  Pediatrická populace do 1 roku

  Klinická data nepostačují k doporučení dávkování u dětí do 1 roku.

  Pediatrická populace s poruchou funkce ledvin

  Klinická data nepostačují k doporučení dávkování u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin (sérová hladina kreatininu > 2 mg/dl). Viz bod 4.4.

  Způsob podání

  Přípravek ENAROS je nutno před podáním rekonstituovat a dále naředit (viz body 6.2, 6.3 a 6.6). Dávku

  ≤ 500 mg/500 mg je nutno podat intravenózní infuzí trvající 20 až 30 minut. Dávku > 500 mg/500 mg je nutno podávat infuzí trvající 40 až 60 minut. U pacientů, u kterých se vyvine během infuze nauzea, může být rychlost infuze snížena.

  Pokyny pro rekonstituci a ředění léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6.

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Hypersenzitivita na kterékoli jiné karbapenemové antibiotikum.

Závažná hypersenzitivita (např. anafylaktická reakce, závažná kožní reakce) na kterékoli jiné beta-

laktamové antibiotikum (např. peniciliny nebo cefalosporiny).

Obecně

Při volbě kombinace imipenem/cilastatin k léčbě jednotlivých pacientů je nutno vzít v potaz vhodnost použití karbapenemového antibiotika, a to na základě faktorů, jako je závažnost infekce, prevalence rezistence na jiné vhodné antibakteriální látky a riziko selekce bakterií rezistentních na karbapenemy.

Hypersenzitivita

U pacientů léčených beta-laktamy byly hlášeny závažné a někdy fatální hypersenzitivní (anafylaktické) reakce. Tyto reakce jsou pravděpodobnější u jedinců s polyvalentní alergií v anamnéze. Před zahájením léčby kombinací imipenem/cilastatin je nutno pečlivě vyšetřit předchozí hypersenzitivní reakce na karbapenemy, peniciliny, cefalosporiny, další beta-laktamy a jiné alergeny (viz bod 4.3). Pokud se alergická reakce na imipenem/cilastatin objeví, léčbu ihned ukončete. Závažné anafylaktické reakce vyžadují okamžitou neodkladnou péči.

Funkce jater

Během léčby kombinací imipenem/cilastatin je nutno pečlivě sledovat funkce jater kvůli riziku hepatotoxicity (zvýšení hladin aminotransferáz, selhání jater a fulminantní hepatitida).

Použití u pacientů s chorobou jater: u pacientů se stávajícími poruchami jater je nutno během léčby kombinací imipenem/cilastatin sledovat jaterní funkce. Úprava dávkování není nutná (viz bod 4.2).

Hematologie

Během léčby kombinací imipenem/cilastatin se může objevit pozitivní přímý nebo nepřímý Coombsův

test.

Antibakteriální spektrum

Před zahájením jakékoli empirické léčby je nutno vzít v úvahu antibakteriální spektrum kombinace imipenem/cilastatin, zejména u život ohrožujících stavů. S ohledem na omezenou citlivost specifických patogenů spojovaných s např. bakteriálními infekcemi kůže a měkkých tkání na kombinaci imipenem/cilastatin je nutné postupovat opatrně. Použití kombinace imipenem/cilastatin není vhodné k léčbě těchto typů infekcí, možné je to však tehdy, pokud byl již patogen prokázán a je o něm známo, že je citlivý nebo pokud existuje velmi silný předpoklad, že nejpravděpodobnější patogen(y) bude (budou) k léčbě vhodné. Pokud je ve schválených indikacích podezření na infekci MRSA nebo pokud je taková infekce prokázána, může být indikováno současné použití vhodné látky působící proti MRSA. Pokud je ve schválených indikacích podezření na infekci bakterií Pseudomonas aeruginosa nebo pokud je taková infekce prokázána, může být vhodné současné podání aminoglykosidu (viz bod 4.1)

Interakce s kyselinou valproovou

Současné podávání kombinace imipenem/cilastatin a kyselina valproová/natrium-valproát se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Clostridioides difficile

U kombinace imipenem/cilastatin a téměř u všech jiných antibakteriálních látek byla hlášena s antibiotiky související kolitida a pseudomembranózní kolitida, která může být mírná až život ohrožující. Tuto diagnózu je nutno zvažovat u pacientů, u kterých se během nebo po použití kombinace imipenem/cilastatin objeví průjem (viz bod 4.8). Je nutno zvážit vysazení léčby kombinací imipenem/cilastatin a podávání specifické léčby infekce bakterií Clostridioides difficile. Léčivé přípravky inhibující peristaltiku se nesmějí podávat.

Meningitida

Kombinace imipenem/cilastatin se nedoporučuje k léčbě meningitidy.

Porucha funkce ledvin

Imipenem/cilastatin se u pacientů se sníženou funkcí ledvin kumulují. Pokud se dávka neupraví podle renálních funkcí, mohou se objevit nežádoucí účinky postihující CNS, viz body 4.2 a 4.4 “Centrální nervový systém” v tomto bodě.

Centrální nervový systém

Byly hlášeny nežádoucí účinky na CNS, jako myoklonická aktivita, stavy zmatenosti nebo záchvaty křečí, zejména když bylo překročeno dávkování stanovené podle stavu funkce ledvin a tělesné hmotnosti. Tyto příhody byly nejčastěji hlášeny u pacientů s poruchami CNS (např. mozkové léze nebo záchvaty křečí v anamnéze) a/nebo s poruchou funkce ledvin, u nichž by mohlo dojít ke kumulaci podaných látek. Proto je třeba trvat na přesném dodržování doporučeného dávkovacího schématu, zejména u těchto pacientů (viz bod 4.2). Antikonvulzivní terapie u pacientů se známým výskytem záchvatu křečí musí pokračovat.

Zvláštní pozornost je nutno věnovat neurologickým symptomům nebo záchvatům křečí u dětí se známými rizikovými faktory záchvatů křečí nebo u dětí současně léčených léčivými přípravky snižujícími práh vzniku záchvatů křečí.

Jestliže se vyskytne fokální třes, myoklonus nebo záchvaty křečí, má být pacient neurologicky vyšetřen a zahájena antikonvulzivní terapie, pokud již nebyla započata dříve. Jestliže CNS příznaky pokračují, dávka imipenem/cilastatinu musí být snížena nebo podávání přerušeno.

Pacienti s clearance kreatininu < 15 ml/min nemají imipenem/cilastatin dostávat, ledaže by byli do 48 hodin dialyzováni. Pro pacienty na hemodialýze se imipenem/cilastatin doporučuje pouze v případech, když očekávaný prospěch převažuje nad možným rizikem záchvatů (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Údaje z klinických hodnocení nejsou dostačující pro doporučení kombinace imipenem/cilastatin u dětí mladších než 1 rok nebo u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin (sérová hladina kreatininu

> 2 mg/dl). Viz také výše v části Centrální nervový systém.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje 37,6 mg sodíku (1,6 mmol) v injekční lahvičce, což odpovídá 1,9 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

U pacientů, kteří dostávali ganciklovir a imipenem/cilastatin, byly hlášeny generalizované křeče. Pokud možný přínos nepřevažuje nad riziky, nemají být tyto látky podávány současně.

Při podávání kyseliny valproové současně s karbapenemy byloa hlášeno snížení hladin kyseliny valproové, které mohou klesnout pod terapeutické rozmezí. Snížení hladin kyseliny valproové může vést k nedostatečné kontrole záchvatů; proto se současné podávání imipenemu a kyseliny valproové/natrium-valproátu nedoporučuje a je třeba zvážit alternativní antibakteriální nebo antikonvulzivní léčbu (viz bod 4.4).

Perorální antikoagulancia

Současné podávání antibiotik s warfarinem může zesílit jeho antikoagulační účinky.

Existuje řada hlášení o zesílení antikoagulačních účinků perorálních antikoagulancií, včetně warfarinu, u pacientů současně léčených antibakteriálními látkami. Riziko se může lišit podle základní infekce, věku a celkového stavu pacienta, takže příspěvek antibiotika ke zvýšení INR (international normalised ratio) se těžko hodnotí. Doporučuje se, aby INR bylo během podávání antibiotika spolu s perorálním antikoagulanciem sledováno často.

Současné podávání imipenemu/cilastatinu a probenecidu vedlo k minimálnímu zvýšení plazmatických hladin a hladin a imipenemu. Pokud se imipenem/cilastatin podával současně s probenecidem, snížilo se vylučování aktivního (nemetabolizovaného) imipenemu močí na přibližně 60 % dávky. Současné podávání imipenemu/cilastatinu a probenecidu zdvojnásobovalo plazmatické hladiny a biologický poločas cilastatinu, nemělo však žádný vliv na vylučování cilastatinu močí.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Těhotenství

Ohledně použití kombinace imipenem/cilastatin u těhotných žen nejsou k dispozici žádné odpovídající a dobře kontrolované studie.

Studie na březích opicích prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.

Imipenem/cilastatin se v těhotenství má používat pouze pokud potenciální přínos ospravedlňuje potenciální riziko pro plod.

Kojení

Imipenem a cilastatin se v malých množstvích vylučují do mateřského mléka. Po perorálním podání se obě sloučeniny absorbují jen málo. Proto není pravděpodobné, že by bylo kojené dítě vystaveno působení významných množství. Pokud se používání kombinace imipenem/cilastatin považuje za nezbytné, má být prospěch kojení zvážen proti možnému riziku pro dítě.

Fertilita

Ohledně potenciálních účinků léčby kombinací imipenem/cilastatin na fertilitu mužů nebo fertilitu žen nejsou k dispozici žádné údaje.

Studie účinků na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Existují však některé nežádoucí účinky (jako jsou halucinace, závrať, somnolence a vertigo) tohoto přípravku, které mohou schopnost některých pacientů řídit nebo obsluhovat stroje ovlivnit (viz bod 4.8).

V klinických hodnoceních zahrnujících 1 723 pacientů léčených kombinací imipenem/cilastatin podávanou intravenózně byly nejčastěji hlášenými systémovými nežádoucími účinky hlášenými jako přinejmenším pravděpodobně související s léčbou nauzea (2,0 %), průjem (1,8 %), zvracení (1,5 %), vyrážka (0,9 %), horečka (0,5 %), hypotenze (0,4 %), záchvaty křečí (0,4 %) (viz bod 4.4), závrať (0,3

%), svědění (0,3 %), kopřivka (0,2 %), somnolence (0,2 %). Obdobně byly nejčastěji hlášenými lokálními nežádoucími účinky flebitida/tromboflebitida (3,1 %), bolest v místě injekce (0,7 %), erytém v místě injekce (0,4 %) a indurace žíly (0,2 %). Často jsou rovněž hlášena zvýšení sérových hladin aminotransferáz a alkalické fosfatázy.

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny při klinických hodnoceních nebo po uvedení na trh.

Všechny nežádoucí účinky jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů a frekvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Pediatrická populace (≥ 3 měsíce)

Ve studiích s 178 pediatrickými pacienty ve věku od 3 měsíců byly hlášené nežádoucí účinky konzistentní s nežádoucími účinky hlášenými u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky

případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10

email: farmakovigilance@sukl.gov.cz

Symptomy předávkování, které se mohou objevit, jsou konzistentní s profilem nežádoucích účinků; mohou zahrnovat záchvaty křečí, zmatenost, třes, nauzeu, zvracení, hypotenzi, bradykardii. O léčbě předávkování imipenem/cilastatinem nejsou k dispozici žádné specifické informace. Kombinace imipenem/sodná sůl cilastatinu je dialyzovatelná. Užitečnost tohoto postupu při předávkování však není známa.