VYNDAQEL 20MG Měkká tobolka
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - VYNDAQEL 20MG
Přípravek Vyndaqel je indikovaný k léčbě amyloidózy z depozice transthyretinu u dospělých pacientů se symptomatickou polyneuropatií 1. stupně za účelem oddálení neurologického postižení.
Léčba může být zahájena pouze pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou pacientů s amyloidní polyneuropatií z depozice transthyretinu (ATTR-PN).
Dávkování
Doporučená dávka tafamidis-megluminu je 20 mg perorálně 1x denně. Tafamidis a tafamidis-meglumin nejsou vzájemně zaměnitelné dle dávky v mg.
Pokud dojde krátce po podání léčivého přípravku ke zvracení a je nalezena neporušená tobolka přípravku Vyndaqel, má se podat další dávka přípravku Vyndaqel, je-li to možné. Není-li tobolka nalezena, není nutné podávat další dávku a následující den se pokračuje v dávkování jako obvykle.
Zvláštní populace
Starší pacienti
U starších pacientů (≥ 65 let) není nutné upravovat dávku (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater a ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin ani s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutné upravovat dávku. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu menší nebo rovna 30 ml/min) jsou k dispozici omezené údaje. Tafamidis-meglumin nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce jater a u těchto pacientů se doporučuje postupovat s opatrností (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Použití tafamidisu u pediatrické populace není relevantní.
Způsob podání Perorální podání.
Měkké tobolky se polykají vcelku a nesmí se kousat ani dělit. Přípravek Vyndaqel lze užít s jídlem či bez jídla.
Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby tafamidis-megluminem účinnou antikoncepci a pokračovat v jejím používání po dobu jednoho měsíce po ukončení léčby tafamidis-megluminem (viz bod 4.6).
Tafamidis-meglumin se má přidat ke standardní léčbě pacientů s transthyretinovou amyloidózou. Lékař musí pacienta sledovat a dále vyhodnocovat potřebu další léčby, včetně nutnosti orgánové transplantace, jako součást standardní péče. Protože nejsou k dispozici žádné údaje týkající se použití tafamidis-megluminu po transplantaci orgánů, má se u pacientů, kteří podstoupili transplantaci orgánů, tafamidis-meglumin vysadit.
Společné podávání tafamidis-megluminu se substráty BCRP (breast cancer resistant protein) může zvýšit expozici substrátu BCRP. V případě společného podávání je třeba pacienty sledovat, zda se u nich nevyskytují nežádoucí účinky související se substráty BCRP, a lze zvážit snížení dávky substrátu BCRP (viz bod 4.5).
Tento léčivý přípravek obsahuje v jedné tobolce maximálně 44 mg sorbitolu. Sorbitol je zdrojem fruktózy.
Je třeba brát v potaz aditivní účinek souběžně užívaných přípravků obsahujících sorbitol (nebo fruktosu) a množství sorbitolu (nebo fruktosy) přijímané ve stravě.
Obsah sorbitolu v léčivých přípravcích k perorálnímu použití může mít vliv na biologickou dostupnost jiných souběžně užívaných léčivých přípravků k perorálnímu použití.
V klinické studii se zdravými dobrovolníky 20 mg tafamidis-megluminu neindukovalo ani neinhibovalo enzym cytochromu P450 CYP3A4.
Tafamidis in vitro inhibuje efluxní transportér BCRP s IC50 = 1,16 μM a při klinicky relevantních koncentracích může vést k lékovým interakcím se substráty tohoto transportéru (např. methotrexátem, rosuvastatinem, atorvastatinem, apixabanem, rivaroxabanem, imatinibem). V klinické studii se zdravými účastníky se expozice substrátu BCRP, rosuvastatinu, zvýšila přibližně 2násobně po vícečetných denních dávkách 61 mg tafamidisu. Proto je třeba pacienty při souběžném podávání tafamidisu sledovat, zda se u nich nevyskytují nežádoucí účinky související se substráty BCRP. Lze zvážit snížení dávky substrátu BCRP (viz bod 4.4).
Stejně tak tafamidis inhibuje influxní (uptake) transportéry OAT1 a OAT3 (transportéry organických aniontů) s IC50 = 2,9 μM, resp. IC50 = 2,36 μM, a při klinicky relevantních koncentracích může vést k lékovým interakcím se substráty těchto transportérů (např. nesteroidními protizánětlivými léky, bumetanidem, furosemidem, lamivudinem, methotrexátem, oseltamivirem, tenofovirem, ganciklovirem, adefovirem, cidofovirem, zidovudinem, zalcitabinem). Na základě údajů in vitro jsou maximální očekávané změny v AUC substrátů OAT1 a OAT3 méně než 1,25 pro 20 mg dávku tafamidis-megluminu, a tudíž se nepředpokládá, že by inhibice transportérů OAT1 a OAT3 tafamidisem měla za následek klinicky významné interakce.
Nebyly provedeny žádné studie interakcí, které by hodnotily účinek jiných léčivých přípravků na tafamidis-meglumin.
Abnormální výsledky laboratorních testů
Tafamidis může způsobit snižování sérových koncentrací celkového thyroxinu bez doprovodné změny ve volném tyroxinu (T4) nebo hormonu TSH (Thyroid Stimulating Hormone). Tato pozorovaná změna v hodnotách celkového thyroxinu může pravděpodobně vzniknout v důsledku snížené vazby thyroxinu na transthyretin (TTR) nebo uvolňování z něj kvůli vysoké vazebné afinitě tafamidisu
k thyroxinovému receptoru TTR. Nebyly pozorovány žádné klinické nálezy odpovídající dysfunkci štítné žlázy.
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí během léčby tafamidis-megluminem a ještě jeden měsíc po ukončení terapie používat účinnou antikoncepci z důvodu delšího poločasu.
Těhotenství
Údaje o podávání tafamidis-megluminu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie se zvířaty prokázaly vývojovou toxicitu (viz bod 5.3). Tafamidis-meglumin se nedoporučuje v průběhu těhotenství ani ženám ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci.
Kojení
Dostupné údaje získané u zvířat ukazují, že tafamidis se vylučuje do mateřského mléka. Není možné vyloučit riziko pro kojené novorozence/děti. Tafamidis-meglumin se nesmí podávat v období kojení.
Fertilita
V neklinických studiích nebyly pozorovány poruchy fertility (viz bod 5.3).
Na základě farmakodynamického a farmakokinetického profilu se předpokládá, že tafamidis-meglumin nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Souhrn bezpečnostního profilu
Celkové klinické údaje odrážejí expozici 127 pacientů s ATTR-PN tafamidis-megluminu v dávce 20 mg denně po dobu průměrně 538 dní (v rozmezí od 15 do 994 dní). Nežádoucí účinky byly zpravidla mírné až středně závažné.
Tabulka nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů MedDRA a kategorií četnosti s použitím standardní konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) a méně časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100). Ve skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Nežádoucí účinky hlášené v klinickém programu uvedené v tabulce níže odrážejí četnost, s níž se vyskytly v dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 3 (Fx-005).
| Třída orgánových systémů | Velmi časté |
| Infekce a infestace | Infekce močových cest |
| Gastrointestinální poruchy | Průjem |
| Bolest v epigastriu |
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Příznaky
Existuje jen minimum klinických zkušeností s předávkováním. Během klinických hodnocení došlo
u dvou pacientů s diagnózou amyloidní kardiomyopatie z depozice transthyretinu k požití jednorázové dávky 160 mg tafamidis-megluminu, aniž by se vyskytly jakékoli související nežádoucí příhody.
Nejvyšší dávka tafamidis-megluminu podávaná zdravým dobrovolníkům v klinické studii byla 480 mg v jednotlivé dávce. Při této dávce byl hlášen jeden nežádoucí účinek související s léčbou, a to mírné hordeolum.
Léčba
V případě předávkování je třeba učinit standardní podpůrná opatření.
Farmakologické vlastnosti - VYNDAQEL 20MG
Farmakoterapeutická skupina: jiná léčiva nervového systému, ATC kód N07XX08 Mechanismus účinku
Tafamidis je selektivním stabilizátorem TTR. Tafamidis se váže na TTR ve vazebných místech pro thyroxin, čímž stabilizuje tetramer a zpomaluje disociaci do monomerů, což je fáze určující rychlost patogeneze amyloidogenního procesu.
Farmakodynamické účinky
Transthyretinová amyloidóza je velice omezující onemocnění vznikající v důsledku hromadění různých nerozpustných fibrilárních proteinů neboli amyloidu v tkáních v takovém množství, které narušuje normální fungování. Fází, která určuje rychlost patogeneze transthyretinové amyloidózy, je rozklad transthyretinového tetrameru na monomery. Složené monomery podstupují částečnou denaturaci za vzniku jinak složených monomerních amyloidogenních meziproduktů. Tyto meziprodukty jsou poté chybně spojovány za vzniku rozpustných oligomerů, profilament, filament a amyloidních fibril. Tafamidis se se zápornou kooperativností váže na dvě vazební místa pro tyroxin původní tetramerové formy transthyretinu, čímž zabraňuje jeho rozkladu na monomery. Inhibice rozkladu tetrameru TTR je podstatou použití tafamidisu při zpomalování progrese onemocnění u pacientů s ATTR-PN 1. stupně.
Analýza stability TTR se použila jako farmakodynamický marker a vyhodnocovala stabilitu tetrameru TTR.
Tafamidis stabilizoval jak tetramer divokého typu, tak tetramery 14 TTR variant testované klinicky po jednodenní dávce tafamidisu. Tafamidis také stabilizoval tetramer TTR pro 25 variant testovaných ex vivo, což dokládá stabilizaci TTR u 40 amyloidogenních genotypů TTR.
Klinická účinnost a bezpečnost
Pivotní studie s tafamidis-megluminem u pacientů s ATTR-PN 1. stupně měla charakter 18měsíčního, multicentrického, randomizovaného, dvojitě zaslepeného, placebem kontrolovaného klinického hodnocení. Studie zkoumala bezpečnost a účinnost tafamidis-megluminu podávaného 1x denně v dávce 20 mg u 128 pacientů s ATTR-PN s mutací Val30Met a primárně onemocněním 1. stupně; 126 ze 128 pacientů nevyžadovalo pomoc při chůzi. Primárním cílem bylo skóre postižení dolních končetin při neuropatii NIS-LL (Neuropathy Impairment Score of the Lower Limb, lékařem vyhodnocované neurologické vyšetření dolních končetin) a skóre kvality života Norfolk QOL-DN (Norfolk Quality of Life - Diabetic Neuropathy, pacientem hlášený výsledek, celková kvalita života [TQOL]). Mezi další parametry hodnocení patřilo sdružené skóre silných nervových vláken (nervová vodivost, vibrační práh a reakce srdeční frekvence na hluboké dýchání - heart rate response to deep breathing - HRDB) a funkce tenkých nervových vláken (testování termického prahu pro bolest a chlad a HRDB), jakož i hodnocení výživového stavu využívající modifikovaný body mass index (mBMI – BMI vynásobený hodnotou sérového albuminu v g/l). Z celkového počtu 91 pacientů, kteří dokončili 18měsíční léčebnou fázi, bylo 86 osob následně zařazeno do otevřeného rozšíření klinického hodnocení, v němž byla všem subjektům podávána dávka 20 mg tafamidis-megluminu 1x denně po dobu dalších 12 měsíců.
Po 18 měsících léčby byl větší počet pacientů léčených tafamidis-megluminem respondéry NIS-LL (méně než dvoubodové zvýšení skóre NIS-LL). Výsledky předdefinované analýzy primárních cílových parametrů jsou uvedeny v následující tabulce:
| Vyndaqel vs. placebo: NIS-LL a TQOL v 18. měsíci (Studie Fx-005) | |||
| Placebo | Vyndaqel | ||
| Předdefinovaná analýza ITT | n=61 | n=64 | |
| Respondéři NIS-LL (% pacientů)Rozdíl (Vyndaqel minus placebo) 95% IS rozdílu (p-hodnota) | 29,5 % | 45,3 % | |
| 15,8 %-0,9 %, 32,5 % (0,068) | |||
| TQOL změna oproti výchozí hodnotě LSMean (SE)*Rozdíl v LSMean (SE)*95% IS rozdílu (p-hodnota) | 7,2 (2,36) | 2,0 (2,31) | |
| -5,2 (3,31)-11,8; 1,3 (0,116) | |||
| Předdefinovaná analýza hodnotitelné účinnosti | n=42 | n=45 | |
| Respondéři NIS-LL (% pacientů)Rozdíl (Vyndaqel minus placebo) 95% IS rozdílu (p-hodnota) | 38,1 % | 60,0 % | |
| 21,9 %1,4 %, 42,4 % (0,041) | |||
| TQOL změna oproti výchozí hodnotě LSMean (SE)* | 8,9 (3,08) | 0,1 (2,98) | |
| Rozdíl v LSMean (SE)* -8,8 (4,32)95% IS rozdílu (p-hodnota) -17,4; -0,2 (0,045) | |||
| V předdefinované analýze ITT respondérů NIS-LL byli pacienti, kteří ukončili léčbu před 18. měsícem vdůsledku transplantace jater, kategorizováni jako non-respondéři. Předdefinovaná analýza hodnocení účinnosti použila data pozorovaná u pacientů, kteří ukončili 18měsíční léčbu dle protokolu. | |||
Sekundární cílové parametry ukázaly, že léčba tafamidis-megluminem měla za následek menší zhoršení neurologických funkcí a lepší výživový stav (mBMI), než tomu bylo ve skupině léčené placebem; výsledky viz následující tabulka.
| Sekundární cílové parametry, změny od výchozí hodnoty do 18. měsíce LSMean (SE)(populace Intent-to-Treat) (studie Fx-005) | ||||
| Placebo n=61 | Vyndaqel n=64 | P-value | Vyndaqel % změny vzhledem k placebu | |
| změna NIS-LL oproti výchozíLSMean (SE) | 5,8 (0,96) | 2,8 (0,95) | 0,027 | -52 % |
| změna u silných vláken oproti výchozíLSMean (SE) | 3,2 (0,63) | 1,5 (0,62) | 0,066 | -53 % |
| změna u tenkých vláken oproti výchozíLSMean (SE) | 1,6 (0,32) | 0,3 (0,31) | 0,005 | -81 % |
| změna mBMI oproti výchozíLSMean (SE) | -33,8 (11,8) | 39,3 (11,5) | <0,0001 | n/a |
| mBMI bylo derivováno jako součin sérového albuminu a BMINa základě analýzy rozptylu opakovaných měření se změnou od výchozí hodnoty jako závislou proměnnou, nestrukturovanou kovarianční maticí, typem léčby, měsícem a léčbou podle měsíce jako fixními účinky a subjektem jako náhodným účinkem v daném modelu.n/a – neuvádí se. | ||||
V rámci otevřeného rozšíření studie byla míra změny NIS-LL během 12 měsíců léčby podobná míře pozorované u pacientů, kteří byli randomizováni a léčeni tafamidisem v předcházejících 18 měsících.
Účinky tafamidisu byly hodnoceny u pacientů s ATTR-PN bez mutace Val30Met v podpůrné otevřené studii s 21 pacienty a v postmarketingové observační studii s 39 pacienty. Na základě výsledků těchto studií, mechanismu účinku tafamidisu a výsledků TTR stabilizace lze očekávat, že tafamidis-meglumin může být prospěšný u pacientů se stupněm 1 ATTR-PN způsobené mutací jiného typu než Val30Met.
Účinky tafamidisu byly hodnoceny v dvojitě zaslepené a placebem kontrolované randomizované studii se 3 rameny u 441 pacientů s transthyretinovou amyloidózní kardiomyopatií (ATTR-CM) divokého typu nebo dědičné podstaty. Primární analýza prokázala významnou redukci mortality (p = 0,0006) ze všech příčin a četnosti hospitalizací z kardiovaskulárních důvodů ve skupině s poolovaným tafamidis-megluminem v dávce 20 mg a 80 mg oproti placebu (tabulka 2).
Supraterapeutická, jednorázová, 400mg perorální dávka roztoku tafamidisu nevykazovala u zdravých dobrovolníků žádný účinek na prodloužení intervalu QTc.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s tafamidisem u všech podskupin pediatrické populace u amyloidózy z depozice transthyretinu (viz bod 4.2 Použití u dětí).
Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné informace o přínosech a rizicích tohoto léčivého přípravku. Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.
Absorpce
Po perorálním podání měkké tobolky jednou denně je vrcholové koncentrace (Cmax) dosaženo během střední hodnoty času (tmax) 4 hod. po podání nalačno. Při současné konzumaci potravy s vysokým obsahem tuku a kalorií se absorpce změnila, neklesá však její rozsah. Tyto výsledky podporují podávání tafamidisu s jídlem či bez jídla.
Distribuce
Tafamidis se silně váže na bílkoviny v plazmě (> 99 %). Zdánlivý distribuční objem v rovnovážném stavu činí 16 litrů.
Rozsah, v jakém se tafamidis váže na bílkoviny v plazmě, byl hodnocen pomocí zvířecí a lidské plazmy. Afinita tafamidisu k TTR je větší než k albuminu. Proto je pravděpodobnější, že se tafamidis v plazmě bude preferenčně vázat na TTR navzdory významně vyšším koncentracím albuminu
(600 μM) v porovnání s TTR (3,6 μM).
Biotransformace a eliminace
U lidí nejsou k dispozici žádné zřejmé důkazy o vylučování tafamidisu do žluči. Na základě předklinických údajů se zdá, že tafamidis je metabolizován glukuronizací a je vylučován žlučí. Tento způsob biotransformace se pravděpodobně uplatňuje i u lidí, jelikož přibližně 59 % celkové podané látky je nalezeno ve stolici a přibližně 22 % v moči. Na základě výsledků z populační farmakokinetiky je zjevná perorální clearance tafamidis-megluminu 0,228 l/hod a střední hodnota populačního poločasu eliminace je přibližně 49 hodin.
Dávka a linearita v čase
Expozice jednodenní dávce tafamidis-megluminu se zvyšovala se zvyšující se dávkou až do jednorázové dávky 480 mg a vícečetných dávek až 80 mg/den. Obecně platilo, že nárůsty byly úměrné nebo téměř úměrné k dávce a clearance tafamidisu byla v průběhu času ustálená.
Farmakokinetické parametry byly podobné po jednotlivém i opakovaném podání dávky 20 mg tafamidis-megluminu, což naznačuje, že při metabolizaci tafamidisu nedochází k indukci ani inhibici.
Výsledky 14denního podávání perorálního roztoku tafamidis-megluminu v dávce 15 mg až 60 mg 1x denně ukázaly, že rovnovážný stav byl dosažen do 14. dne.
Zvláštní populace
Porucha funkce jater
Farmakokinetické údaje ukazují, že u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (skóre dle Childa a Pugha 7-9, včetně) klesá systémová expozice (přibližně o 40 %) a narůstá celková clearance (0,52 l/hod oproti 0,31 l/hod) tafamidis-megluminu v porovnání se zdravými subjekty, vlivem vyššího podílu volné frakce tafamidisu. Jelikož je u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater hladina TTR nižší než u zdravých subjektů, není potřebné upravovat dávku, jelikož stoichiometrie tafamidisu s cílovou bílkovinou TTR by měla být pro stabilizaci tetrameru TTR dostatečná. Expozice tafamidisu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater není známa.
Porucha funkce ledvin
Tafamidis nebyl specificky hodnocen v samostatné studii u pacientů s poruchou funkce ledvin. Vliv clearance kreatininu na farmakokinetiku tafamidisu byl hodnocen v populační farmakokinetické analýze pacientů s clearance kreatininu vyšší než 18 ml/min. Z farmakokinetických odhadů nevyplývá žádný rozdíl mezi zjevnou perorální clearance tafamidisu u pacientů s clearance kreatininu nižší než 80 ml/min v porovnání s pacienty s clearance kreatininu vyšší nebo rovnou 80 ml/min. Úprava dávky u pacientů s narušenou funkcí ledvin se nepovažuje za nutnou.
Starší pacienti
Na základě výsledků populační farmakokinetiky byl u subjektů ve věku ≥ 65 let zjištěn v průměru o 15 % nižší odhad zjevné perorální clearance v ustáleném stavu oproti osobám mladším 65 let.
Nicméně rozdíl v clearance vede k < 20% nárůstům průměrné hodnoty Cmax a AUC v porovnání s mladšími subjekty a není klinicky významný.
Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Údaje in vitro také naznačují, že tafamidis významně neinhibuje enzymy cytochromu P450 CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6. Neočekává se, že by
tafamidis způsoboval klinicky relevantní lékové interakce kvůli indukci enzymů CYP1A2, CYP2B6 nebo CYP3A4.
Studie in vitro naznačují, že tafamidis při klinicky významných koncentracích pravděpodobně nebude způsobovat systémové lékové interakce se substráty UDP glukuronosyltransferázy (UGT). Tafamidis může inhibovat aktivitu enzymu UGT1A1 ve střevech.
Tafamidis vykazoval nízký potenciál systémové a gastrointestinální inhibice proteinu MDR1 (Multi-Drug Resistant Protein) (také známého jako P-glykoprotein; P-gp), transportéru organických kationtů 2 (OCT2), transportéru MATE1 (Multidrug And Toxin Extrusion) a MATE2K, polypeptidu transportujícího organické anionty 1B1 (OATP1B1) a OATP1B3 při klinicky významných koncentracích.
Farmaceutické údaje - VYNDAQEL 20MG
Obal tobolky: Želatina (E 441)
Glycerol (E 422)
Žlutý oxid železitý (E 172) Sorbitan
Sorbitol (E 420)
Mannitol (E 421) Oxid titaničitý (E 171) Čištěná voda
Obsah tobolky: Makrogol 400 (E 1521)
Sorbitan-oleát (E 494)
Polysorbát 80 (E 433) Potiskový inkoust (nachový):
Ethanol Isopropylalkohol Čištěná voda
Makrogol 400 (E 1521) Poly(vinyl-acetát)-ftalát Propylenglykol (E 1520)
Karmín (E 120)
Brilantní modř FCF (E 133) Koncentrovaný roztok amoniaku (E 527)
PVC/PA/Al/PVC-Al perforované blistry pro jednotlivou dávku.
Velikost balení: balení obsahující 30 x 1 měkkou tobolku nebo vícečetné balení obsahující 90 měkkých tobolek (3 balení po 30 x 1).
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.