TRISENOX 1MG/ML Koncentrát pro infuzní roztok

TRISENOX je indikován k indukci remise a konsolidace u dospělých pacientů s:

• nově diagnostikovanou akutní promyelocytární leukemií (APL) ohrožených nízkým až středním rizikem (počet leukocytů ≤ 10 x 10³/µl) v kombinaci s kyselinou all-transretinovou (ATRA),

• relabující/refrakterní akutní promyelocytární leukemií (APL) (předchozí léčba měla zahrnovat

  terapii retinoidy a chemoterapii),

  která je charakterizována přítomností translokace t(15;17) a/nebo přítomností genu promyelocytární leukemie/alfa-receptoru tretinoinu (gen PLM/RAR-alfa).

  Výskyt odpovědí jiných podtypů akutní myelogenní leukemie na oxid arsenitý nebyl zkoumán.

TRISENOX se musí podávat pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou akutních leukemií a je nutno dodržovat speciální postupy monitorování, popsané v bodu 4.4.

Dávkování

Pro dospělé i starší osoby je doporučena stejná dávka.

Nově diagnostikovaná akutní promyelocytární leukemie (APL) s nízkým až středním rizikem

Schéma indukční léčby

TRISENOX musí být podáván intravenózně v dávce 0,15 mg/kg/den každý den, dokud nedojde ke kompletní remisi. Pokud ke kompletní remisi nedojde do 60 dnů, je třeba podávání ukončit.

Konsolidační schéma

TRISENOX musí být podáván intravenózně v dávce 0,15 mg/kg/den, 5 dní v týdnu. V léčbě je nutné pokračovat 4 týdny, poté je nutné přerušení v délce 4 týdnů; celkem jsou nutné 4 tyto cykly.

Relabující/refrakterní akutní promyelocytární leukemie (APL)

Schéma indukční léčby

TRISENOX musí být podáván intravenózně ve fixních dávkách 0,15 mg/kg/den jednou denně, dokud nedojde ke kompletní remisi (v buněčné hmotě kostní dřeně je přítomno méně než 5 % blastů a není prokázána přítomnost leukemických buněk). Pokud ke kompletní remisi nedojde do 50 dnů, je třeba dávkování přerušit.

Konsolidační schéma

Konsolidační léčba musí být zahájena 3 až 4 týdny po skončení indukční léčby. TRISENOX je třeba podávat intravenózně v 25 dávkách 0,15 mg/kg/den, a to pět po sobě jdoucích dnů v týdnu, po nichž následuje dvoudenní pauza; toto schéma se opakuje po dobu pěti týdnů.

Zpoždění dávky, modifikace, nové zahájení

Léčba přípravkem TRISENOX se musí dočasně přerušit před koncem léčebného cyklu kdykoliv, jakmile je zpozorován třetí nebo vyšší stupeň toxicity podle Obecných kritérií toxicity Národního ústavu pro rakovinu (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) a pokud se předpokládá, že tato toxicita by mohla souviset s léčbou přípravkem TRISENOX. U pacientů, u nichž se objeví nežádoucí účinky, které jsou považovány za související s přípravkem TRISENOX, lze pokračovat

v léčbě teprve po vyřešení toxické příhody nebo až se abnormalita, jež byla příčinou přerušení léčby, navrátí do výchozí hodnoty. V takovýchto případech musí být léčba obnovena v dávce, která představuje 50 % předchozí denní dávky. Pokud do sedmi dnů od obnovení léčby ve snížené dávce nedojde k opakování toxické příhody, lze denní dávku zvýšit zpět na 100 % původní dávky. Pacienti, u kterých dojde k opakovanému výskytu toxicity, musejí být z léčby vyřazeni.

Další informace týkající se EKG, abnormalit elektrolytů a hepatotoxicity viz bod 4.4.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater

Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici žádné údaje pro všechny skupiny jaterních poruch a při léčbě přípravkem TRISENOX se mohou projevit hepatotoxické účinky, je třeba dbát opatrnosti při používání přípravku TRISENOX u pacientů s poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 4.8).

Porucha funkce ledvin

Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici žádné údaje pro všechny skupiny poruch ledvin, je třeba dbát opatrnosti při používání přípravku TRISENOX u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku TRISENOX u dětí ve věku do 17 let nebyla stanovena. V současnosti dostupné údaje pro děti ve věku 5 až 16 let jsou popsány v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování. Nejsou dostupné žádné údaje pro děti do 5 let.

Způsob podání

TRISENOX musí být podáván intravenózně po dobu jedné až dvou hodin. Dobu trvání infuze lze prodloužit až na 4 hodiny, pokud jsou pozorovány vasomotorické reakce. Centrální žilní katétr není nezbytný. Pacienti musí být na počátku léčby hospitalizováni vzhledem k symptomům choroby a k zajištění příslušného monitorování.

Návod k přípravě tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Pacienti s klinicky nestabilní APL jsou zvláště rizikoví a bude zapotřebí u nich častěji sledovat elektrolyty a hladinu cukru v krvi a častěji provádět vyšetření hematologických a renálních parametrů, parametrů koagulace a jaterní testy.

Syndrom aktivace leukocytů (diferenciační syndrom APL)

Celkem 27 % pacientů trpících relabující/refrakterní APL a léčených oxidem arsenitým hlásilo příznaky podobné syndromu nazývanému RA-akutní promyelocytární leukemie (retinoic-acid-acute promyelocytic leukaemia, RA-APL) neboli diferenciační syndrom APL, pro nějž je typická horečka, dušnost, přírůstky tělesné hmotnosti, pulmonální infiltráty a pleurální nebo perikardiální výpotky,

s leukocytózou nebo bez ní. Tento syndrom může způsobit úmrtí. U pacientů s nově diagnostikovanou APL léčených oxidem arsenitým a kyselinou all-transretinovou (ATRA) byl zjištěn diferenciační syndrom APL v 19 % případů, a to včetně 5 závažných případů. Při prvních známkách, které by mohly naznačovat vznik tohoto syndromu (nevysvětlitelná horečka, dušnost a/nebo zvýšení tělesné hmotnosti, abnormální nálezy poslechového vyšetření hrudníku nebo abnormality patrné na rentgenových snímcích), musí být léčba přípravkem TRISENOX dočasně zastavena a je třeba ihned zahájit podávání vysokých dávek steroidů (dexamethason 10 mg intravenózně dvakrát denně), a to bez ohledu na počet leukocytů; léčba musí pokračovat minimálně po dobu tří dnů nebo déle, dokud známky a symptomy nevymizí. V klinicky opodstatněných případech/podle potřeby se též doporučuje konkomitantní léčba diuretiky. U většiny pacientů není zapotřebí během léčby diferenciačního syndromu APL ukončit podávání přípravku TRISENOX trvale. Jakmile dojde k odeznění známek

a symptomů, lze znovu zahájit léčbu přípravkem TRISENOX v dávce, která bude během prvních

7 dnů odpovídat 50 % předchozí dávky. Poté, pokud se předchozí toxicita znovu nezhorší, může být léčba přípravkem TRISENOX obnovena v plné dávce. V případě, že se symptomy objeví znovu, je nutné dávkování přípravku TRISENOX snížit na předchozí výši. Aby se předešlo vzniku diferenciačního syndromu APL během indukční léčby, lze u pacientů s APL od 1. dne aplikace přípravku TRISENOX až do konce indukční léčby podávat prednison (0,5 mg/kg tělesné hmotnosti denně po celou dobu indukční léčby). Doporučuje se nekombinovat léčbu steroidy s chemoterapií, neboť neexistují žádné zkušenosti s podáváním steroidů a chemoterapie během léčby syndromu aktivace leukocytů vyvolaného přípravkem TRISENOX. Zkušenosti získané po uvedení na trh naznačují, že podobný syndrom může nastat u pacientů s jinými typy maligních onemocnění.

Monitorování a léčbu těchto pacientů je třeba provádět postupem popsaným výše.

Abnormality v elektrokardiogramu (EKG)

Oxid arsenitý může způsobit prodloužení QT intervalu a kompletní atrioventrikulární blokádu. Prodloužení QT intervalu může vést k ventrikulární arytmii typu torsades de pointes, která může být fatální. Předchozí léčba antracykliny může zvýšit riziko prodloužení QT intervalu. Riziko vzniku torsades de pointes souvisí s mírou prodloužení QT intervalu, se souběžným podáváním léčivých přípravků prodlužujících QT interval (jako jsou antiarytmika tříd Ia a III, např. chinidin, amiodaron, sotalol, dofetilid), antipsychotik (např. thioridazinu), antidepresiv (např. amitriptylinu), některých makrolidů (např. erythromycinu), některých antihistaminik (např. terfenadinu a astemizolu), některých chinolonových antibiotik (např. sparfloxacinu) a jiných jednotlivých léčivých přípravků, která prodlužují QT interval (např. cisaprid), s anamnézou torsades de pointes, s dříve existujícím prodloužením QT intervalu, s městnavým srdečním selháním, s podáváním diuretik způsobujících úbytek draslíku, amfotericinu B nebo s jinými stavy, které ústí v hypokalemii nebo hypomagnezemii. V klinických studiích prováděných s pacienty s relabujícím/refrakterním onemocněním se u 40 % pacientů léčených přípravkem TRISENOX objevilo alespoň jednou prodloužení upraveného QT intervalu (QTc) přesahující 500 ms. Prodloužení QTc intervalu bylo pozorováno mezi prvním až pátým týdnem po infuzi přípravku TRISENOX, s návratem k základní hodnotě do osmi týdnů po infuzi přípravku TRISENOX. U jednoho pacienta (kterému bylo souběžně podáváno několik léčivých

přípravků včetně amfotericinu B) se během indukční léčby relapsu APL oxidem arsenitým objevily asymptomatické torsades de pointes. U nově diagnostikované APL vykazovalo při podávání oxidu arsenitého v kombinaci s ATRA (viz bod 4.8) 15,6 % pacientů prodloužení QTc intervalu. U jednoho nově diagnostikovaného pacienta byla indukční léčba ukončena z důvodu závažného prodloužení QTc intervalu a abnormalit elektrolytů v den 3 indukční léčby.

Doporučení pro monitorování EKG a elektrolytů

Před zahájením léčby přípravkem TRISENOX musí být provedeno 12svodové EKG a musí být vyhodnocena hladina elektrolytů v séru (draslík, vápník a hořčík) a kreatininu; stávající abnormality elektrolytů musejí být upraveny a pokud možno je třeba vysadit léčivé přípravky, které způsobují prodloužení QT intervalu. Srdeční činnost pacientů s rizikovými faktory prodloužení QTc intervalu nebo s rizikovými faktory pro torsades de pointes má být kontinuálně monitorována (pomocí EKG). Pokud je QTc interval delší než 500 ms, je třeba dokončit nápravná opatření a QTc interval musí být znovu vyhodnocen sérií EKG; pokud je to možné, lze si vyžádat radu specialisty, než se začne uvažovat o podání přípravku TRISENOX. Během léčby přípravkem TRISENOX musejí být udržovány koncentrace draslíku nad 4 mEq/l a koncentrace hořčíku nad 1,8 mg/dl. Pacienti, u nichž absolutní hodnota QT intervalu přesáhne 500 ms, musejí být znovu vyšetřeni a je třeba neprodleně učinit opatření k úpravě souběžných rizikových faktorů, pokud tyto existují, přičemž je třeba zvážit rizika a přínosy pokračování nebo ukončení léčby přípravkem TRISENOX. Pokud dojde k synkopě, zrychlenému nebo nepravidelnému srdečnímu rytmu, je třeba pacienta hospitalizovat a průběžně sledovat, musejí být vyhodnoceny elektrolyty v séru a do té doby, než se QTc interval sníží na 460 ms, než se upraví abnormality elektrolytů a než vymizí synkopa a nepravidelný srdeční rytmus, musí být léčba přípravkem TRISENOX dočasně přerušena. Po zotavení je třeba znovu zahájit léčbu v dávce, která odpovídá 50 % předchozí denní dávky. Pokud se prodloužení QTc intervalu znovu neprojeví během 7 dnů po obnovení léčby při snížené dávce, lze druhý týden znovu zahájit léčbu přípravkem TRISENOX v dávce 0,11 mg/kg tělesné hmotnosti a den. Pokud nedojde k prodloužení, lze denní dávku zvýšit zpět na 100 % původní dávky. Údaje o účinku oxidu arsenitého na QTc interval během infuze nejsou k dispozici. Elektrokardiogramy musejí být prováděny během indukce a konsolidace dvakrát týdně; u klinicky nestabilních pacientů pak častěji.

Hepatotoxicita (stupně 3 nebo vyšší)

Ve skupině pacientů nově diagnostikovaných s APL a ohrožených nízkým až středním rizikem se během indukční nebo konsolidační léčby oxidem arsenitým v kombinaci s ATRA (viz bod 4.8)

u 63,2 % z nich projevily hepatotoxické účinky stupně 3 nebo 4. Toxické účinky však odezněly po dočasném přerušení podávání oxidu arsenitého, ATRA nebo obou přípravků. Léčba přípravkem TRISENOX musí být ukončena před plánovaným koncem léčby vždy, když se zjistí hepatotoxicita

3. stupně nebo vyšší na základě obecných kritérií toxicity Národního ústavu pro rakovinu (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria). Jakmile koncentrace bilirubinu, SGOT a/nebo alkalické fosfatázy poklesne pod čtyřnásobek normálního horního limitu, je třeba znovu zahájit léčbu přípravkem TRISENOX v dávce odpovídající 50 % předchozí dávky podávané během prvních 7 dnů.

Poté, pokud se předchozí toxicita znovu nezhorší, lze léčbu přípravkem TRISENOX opět zahájit

v plné dávce. Pokud se hepatotoxicita projeví znovu, musí být léčba přípravkem TRISENOX trvale ukončena.

Úprava dávkování

Léčba přípravkem TRISENOX musí být dočasně přerušena před koncem léčebného cyklu kdykoliv, jakmile je zpozorován třetí nebo vyšší stupeň toxicity podle obecných kritérií toxicity Národního ústavu pro rakovinu (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) a pokud se předpokládá, že tato toxicita by mohla souviset s léčbou přípravkem TRISENOX (viz bod 4.2).

Laboratorní vyšetření

Hladiny elektrolytů a glukózy v krvi, vyšetření hematologických a renálních parametrů, parametrů koagulace a jaterní testy musejí být po dobu indukční fáze sledovány minimálně dvakrát týdně, u klinicky nestabilních pacientů pak častěji a minimálně jednou týdně po dobu konsolidační fáze.

Porucha funkce ledvin

Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici žádné údaje pro všechny skupiny poruch ledvin, je doporučeno dbát opatrnosti při užívání přípravku TRISENOX u pacientů s poruchou funkce ledvin. Zkušenosti u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin jsou nedostačující k rozhodnutí, zda je nutná úprava dávkování.

Používání přípravku TRISENOX u dialyzovaných pacientů nebylo studováno.

Porucha funkce jater

Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici žádné údaje pro všechny skupiny jaterních poruch a při léčbě oxidem arsenitým se mohou projevit hepatotoxické účinky, je třeba při používání přípravku TRISENOX u pacientů s jaterními poruchami dbát opatrnosti (viz bod 4.4 o hepatotoxicitě a bod 4.8). Zkušenosti u pacientů s těžkou poruchou funkce jater jsou nedostačující k rozhodnutí, zda je nutná úprava dávkování.

Starší populace

O využití přípravku TRISENOX pro starší osoby existují jen omezené klinické údaje. U těchto osob je třeba zachovávat opatrnost.

Hyperleukocytóza

Léčba oxidem arsenitým u některých pacientů s relabující/refrakterní APL souvisela s rozvojem hyperleukocytózy (≥ 10 x 10³/μl). Zdálo se, že neexistuje souvislost mezi základní hodnotou počtu leukocytů a rozvojem hyperleukocytózy ani korelace mezi výchozí hodnotou počtu leukocytů a nejvyšší hodnotou počtu leukocytů. Hyperleukocytóza nebyla nikdy léčena dodatečnou chemoterapií a vyřešila se při pokračování v léčbě přípravkem TRISENOX. Počty leukocytů během konsolidace nebyly tak vysoké jako během indukční léčby a pohybovaly se do 10 x 10³/μl, s výjimkou jednoho pacienta, jehož počet leukocytů během konsolidace činil 22 x 10³/μl. U dvaceti pacientů

s relabující/refrakterní APL (50 %) se projevila leukocytóza, ovšem u všech těchto pacientů se počty leukocytů snižovaly nebo se normalizovaly do doby, kdy došlo k remisi kostní dřeně, a cytotoxická chemoterapie ani leukoferéza nebyly potřebné. U 35 ze 74 (47 %) pacientů nově diagnostikovaných

s APL a ohrožených nízkým až středním rizikem se během indukční terapie vyvinula leukocytóza (viz bod 4.8). Všechny případy však byly úspěšně léčeny hydroxykarbamidem.

U pacientů s nově diagnostikovanou relabující/refrakterní APL, u kterých se po zahájení léčby vyvine

chronická leukocytóza, je třeba podávat hydroxykarbamid. S podáváním hydroxykarbamidu

v příslušné dávce je třeba pokračovat, aby byl zachován počet leukocytů ≤ 10 x 10³/μl, a poté je nutné

dávku postupně snižovat.

Tabulka 1 Doporučení pro zahájení léčby hydroxykarbamidem

Vznik druhotných primárních malignit

Léčivá látka přípravku TRISENOX, oxid arsenitý, je lidský karcinogen. Sledujte, zda u pacientů

nevznikají druhotné primární malignity.

Encefalopatie

Při léčbě oxidem arsenitým byly hlášeny případy encefalopatie. U pacientů s deficitem vitaminu B1 byla po léčbě oxidem arsenitým hlášena Wernickeho encefalopatie. Po zahájení podávání oxidu arsenitého je třeba pečlivě sledovat, zda se u pacientů s rizikem vzniku nedostatku vitaminu B1 neprojeví známky a symptomy encefalopatie. Některé případy se upravily po podání vitaminu B1.

Pomocná látka se známým účinkem

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Nebyla prováděna žádná formální posouzení farmakokinetických interakcí mezi přípravkem TRISENOX a jinými léčivými přípravky.

Léčivé přípravky, o nichž je známo, že způsobují prodloužení QT/QTc intervalu, hypokalemii nebo hypomagnezemii

Prodloužení QT/QTc intervalu se během léčby oxidem arsenitým očekává, hlášeny byly také torsades de pointes a kompletní srdeční blokáda. U pacientů, kteří užívají nebo užívali léčivé přípravky, o nichž je známo, že způsobují hypokalemii nebo hypomagnezemii, jako jsou diuretika nebo amfotericin B, může být riziko torsades de pointes vyšší. Doporučuje se zvýšená opatrnost, pokud se TRISENOX podává společně s jinými léčivými přípravky, o nichž je známo, že prodlužují QT/QTc interval, jako jsou makrolidová antibiotika či antipsychotikum thioridazin, nebo s léčivými přípravky, o nichž je známo, že způsobují hypokalemii nebo hypomagnezemii. Další informace o léčivých látkách způsobujících prodloužení QT intervalu jsou uvedeny v bodu 4.4.

Léčivé přípravky, o nichž je známo, že mají hepatotoxické účinky

Při léčbě oxidem arsenitým se mohou projevit hepatotoxické účinky, a proto je třeba dbát opatrnosti při používání přípravku TRISENOX společně s léčivými přípravky, o nichž je známo, že mají hepatotoxické účinky (viz bod 4.4 a 4.8).

Další antileukemika

Vliv přípravku TRISENOX na účinnost jiných antileukemik není znám.

Antikoncepce u mužů a žen

V důsledku rizika genotoxicity látek s obsahem arsenu (viz bod 5.3) musí ženy ve fertilním věku během léčby přípravkem TRISENOX a po dobu 6 měsíců po ukončení léčby používat účinnou antikoncepci.

Muži mají používat účinnou antikoncepci a mají být poučeni o tom, že během léčby přípravkem

TRISENOX a po dobu 3 měsíců po jejím ukončení nesmí zplodit dítě.

Těhotenství

Studie na zvířatech prokázaly, že oxid arsenitý má embryotoxické a teratogenní účinky (viz bod 5.3).

Studie se u těhotných žen, užívajících přípravek TRISENOX, neprováděly.

Pokud je tento léčivý přípravek užíván během těhotenství nebo pokud pacientka během jeho užívání otěhotní, musí být informována o možném poškození plodu.

Kojení

Arsen se vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k možným závažným nežádoucím účinkům, které by mohl TRISENOX vyvolat u kojenců a dětí, musí být kojení přerušeno před podáváním a v průběhu léčby přípravkem TRISENOX a po dobu dvou týdnů po poslední dávce.

Fertilita

S přípravkem TRISENOX nebyly provedeny žádné klinické ani neklinické studie fertility.

Přípravek TRISENOX nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Souhrn bezpečnostního profilu

Nežádoucí účinky spojené s CTC stupněm 3 a 4 se v klinických studiích vyskytly u 37 % pacientů

s refrakterní/relabující APL. Nejčastěji hlášené reakce byly: hyperglykémie, hypokalemie, neutropenie a zvýšené hodnoty alaninaminotransferázy (ALT). Leukocytóza se vyskytla u 50 % pacientů trpících refrakterní/relabující APL; byla stanovena na základě hematologického posouzení.

Závažné nežádoucí účinky byly u populace s refrakterní/relabující APL časté (1 - 10 %) a nikoliv neočekávané. Tyto závažné nežádoucí účinky přičítané oxidu arsenitému zahrnovaly diferenciační syndrom APL (3), leukocytózu (3), prodloužený QT interval (4, 1 včetně torsades de pointes), atriální fibrilaci/síňový flutter (1), hyperglykémii (2) a řadu různých závažných nežádoucích účinků souvisejících s krvácením, infekcemi, bolestmi, průjmy a nauzeou.

Nežádoucí příhody vyžadující naléhavou léčbu měly u pacientů s refrakterní/relabující APL obecně tendenci v průběhu času ustupovat, snad proto, že došlo ke zmírnění vlastního chorobného procesu. Pacienti měli tendenci snášet konsolidaci a udržovací léčbu s nižší toxicitou než během indukce. To je pravděpodobně dáno nárůstem nežádoucích příhod vlivem nezvládnutého chorobného procesu na počátku léčby a vlivem velkého množství souběžně podávaných léčivých přípravků potřebných pro zvládnutí symptomů a morbidity.

Ve fázi 3, multicentrické, noninferiorní studie srovnávající kyselinu all-transretinovou (ATRA) s chemoterapií a ATRA s oxidem arsenitým u nově diagnostikovaných pacientů s APL s nízkým až středním rizikem (studie APL0406; viz také bod 5.1), byly pozorovány závažné nežádoucí účinky včetně jaterní toxicity, trombocytopenie, neutropenie a prodloužení QTc intervalu u pacientů léčených oxidem arsenitým.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny v klinických studiích a/nebo postmarketingovém sledování

u pacientů s nově diagnostikovanou a relabující/refrakterní APL. Nežádoucí účinky jsou řazeny

v tabulce 2 dle MedDRA s preferencí termínů podle tříd orgánových systémů a frekvence výskytu během klinických studií. Frekvence nežádoucích účinků v klinických studiích s přípravkem TRISENOX u pacientů s APL byla definována následovně: (velmi časté ≥ 1/10), (časté ≥ 1/100 až

< 1/10), (méně časté ≥ 1/1 000 až < 1/100), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 2

*Ve studii CALGB C9710 byly zvýšené hladiny GGT stupně ≥ 3 nahlášeny u 2 pacientů z 200, kterým byly podány konsolidační cykly přípravku TRISENOX (cyklus 1 a cyklus 2) a u žádného v kontrolním rameni.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Diferenciační syndrom

Během léčby přípravkem TRISENOX mělo 14 z 52 pacientů ve studiích APL s relabujícími pacienty jeden či několik symptomů diferenciačního syndromu APL, pro nějž je typická horečka, dušnost, zvýšení tělesné hmotnosti, plicní infiltráty a pleurální nebo perikardiální výpotky, s leukocytózou nebo bez ní (viz bod 4.4). Celkem 27 pacientů mělo během indukce leukocytózu (počet leukocytů

≥ 10 x 10³/µl), u čtyř z nich hodnoty přesahovaly 100 000/µl. Výchozí hodnota počtu leukocytů nekorelovala s rozvojem leukocytózy ve studii a počty leukocytů během konsolidační léčby nebyly tak vysoké, jako v průběhu indukce. V těchto studiích nebyla leukocytóza léčena chemoterapeutiky.

Léčivé přípravky, které se používají pro snížení počtu leukocytů, jsou často příčinou exacerbace toxicit souvisejících s leukocytózou, přičemž žádný standardní postup se neukázal jako účinný. Jeden pacient léčený v rámci paliativního léčebného programu zemřel na cévní mozkovou příhodu, jejíž příčinou byla leukocytóza, následující po léčbě chemoterapeutiky ke snížení počtu leukocytů.

Doporučeným postupem je pozorování a intervence jen ve vybraných případech.

V pivotních studiích s relabujícími pacienty byla mortalita, jejíž příčinou bylo krvácení vlivem diseminované intravaskulární koagulopatie (DIC - disseminated intravascular coagulation), velmi častá (> 10 %), což odpovídá mortalitě v rané fázi tak, jak je uváděna v literatuře.

U pacientů nově diagnostikovaných s APL ohrožených nízkým až středním rizikem byl zjištěn diferenciační syndrom v 19 % případů, a to včetně 5 těžkých případů.

Zkušenosti získané po uvedení přípravku na trh ukazují, že diferenciační syndrom, podobně jako syndrom kyseliny retinové, byl hlášen rovněž při léčbě jiných malignit, a ne pouze při léčbě APL přípravkem TRISENOX.

Prodloužení QT intervalu

Oxid arsenitý může vyvolat prodloužení QT intervalu (viz bod 4.4). Prodloužení QT intervalu může vést k ventrikulární arytmii typu torsades de pointes, která může být fatální. Riziko vzniku torsades de pointes souvisí s mírou prodloužení QT intervalu, se souběžným podáváním léčivých přípravků, které prodlužují QT interval, s anamnézou torsades de pointes, s dříve existujícím prodloužením QT intervalu, s městnavým srdečním selháním, s podáváním diuretik způsobujících úbytek draslíku nebo s jinými stavy, které ústí v hypokalemii nebo hypomagnezemii. Jedna pacientka (které bylo souběžně podáváno několik léčivých přípravků, včetně amfotericinu B) měla asymptomatické torsades de pointes během indukční léčby relabující APL oxidem arsenitým. Do konsolidace přešla bez dalšího důkazu prodloužení QT intervalu.

U pacientů nově diagnostikovaných s APL ohrožených nízkým až středním rizikem bylo zjištěno prodloužení QTc intervalu v 15,6 % případů. U jednoho pacienta byla 3. den ukončena indukční léčba z důvodu závažného prodloužení QTc intervalu a abnormalit elektrolytů.

Periferní neuropatie

Periferní neuropatie, pro niž je typická parestezie/dysestezie, je častým a dobře známým účinkem přítomnosti arsenu v okolním prostředí. Pouze dva pacienti s relabující/refrakterní APL předčasně ukončili léčbu kvůli této nežádoucí příhodě a jednomu z nich byl dále podáván dodatečně TRISENOX podle následného protokolu. U 44 % pacientů s relabující/refrakterní APL se objevily symptomy, které lze spojovat s neuropatií; většinou byly lehké až středně těžké a po ukončení léčby přípravkem TRISENOX byly reverzibilní.

Hepatotoxicita (stupně 3-4)

U 63,2 % pacientů nově diagnostikovaných s APL ohrožených nízkým až středním rizikem se během indukční nebo konsolidační léčby přípravkem TRISENOX v kombinaci s ATRA vyskytly hepatotoxické účinky stupně 3 nebo 4. Toxické účinky však odezněly při dočasném přerušení podávání přípravku TRISENOX, ATRA nebo obou přípravků (viz bod 4.4).

Hematologická a gastrointestinální toxicita

U pacientů nově diagnostikovaných s APL ohrožených nízkým až středním rizikem se projevila gastrointestinální toxicita, neutropenie stupně 3-4 a trombocytopenie stupně 3 nebo 4, tyto stavy však byly 2,2krát méně časté u pacientů léčených přípravkem TRISENOX v kombinaci s ATRA ve srovnání s pacienty léčenými ATRA + chemoterapií.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinů uvedeného v Dodatku V.

Pokud se objeví příznaky, které ukazují na závažnou akutní otravu arsenem (např. konvulze, svalová slabost a zmatenost), je třeba přípravek TRISENOX neprodleně vysadit a lze zvážit možnost chelátové léčby penicilaminem v dávce ≤ 1 g za den. Pro určení délky léčby penicilaminem je třeba vzít v úvahu laboratorní hodnoty arzenu v moči. Pro pacienty, kteří nemohou užívat perorální léčivé přípravky, lze zvážit použití dimerkaprolu v dávce 3 mg/kg podávaného intramuskulárně každé čtyři hodiny, dokud neodezní veškerá toxicita, která pacienta bezprostředně ohrožuje na životě. Poté je možné podávat penicilamin v dávce ≤ 1 g denně. V případě koagulopatie se doporučuje perorálně podávat chelatační činidlo DMSA (kyselinu dimerkaptojantarovou, sukcimer, DCI) 10 mg/kg nebo 350 mg/m² každých osm hodin během pěti dnů a potom každých 12 hodin po dobu dvou týdnů. Pro pacienty se závažným akutním předávkováním arzenem je třeba zvážit možnost použití dialýzy.