BRINEURA 150MG Infuzní roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - BRINEURA 150MG
Přípravek Brineura je indikován k léčbě neuronální ceroidní lipofuscinózy typu 2 (CLN2), která je také známa jako deficit tripeptidylpeptidázy 1 (TPP1).
Přípravek Brineura musí podávat pouze vyškolený zdravotnický pracovník se zkušenostmi s intracerebroventrikulární aplikací v prostředí zdravotnického zařízení.
Dávkování
Doporučená dávka je 300 mg cerliponasy alfa podávaná jednou za dva týdny prostřednictvím
intracerebroventrikulární infuze.
U pacientů mladších 2 let se doporučuje nižší dávka, viz bod týkající se pediatrické populace.
Premedikaci pacientů antihistaminiky s antipyretiky nebo bez nich se doporučuje podat 30 až 60 minut
před začátkem infuze.
Pokračování dlouhodobé léčby má podléhat pravidelným klinickým hodnocením, zda se přínosy
považují za převažující nad potenciálními riziky u jednotlivých pacientů.
Úprava dávkování
U pacientů, kteří by nemuseli infuzi tolerovat, může být nutné zvážit úpravu dávky. Dávku lze snížit
o 50 % a/nebo lze snížit rychlost infuze.
Pokud dojde k přerušení infuze z důvodu hypersenzitivní reakce, má být znovu zahájena přibližně poloviční rychlostí oproti původní infuzi, při které došlo k hypersenzitivní reakci.
Infuze má být přerušena a/nebo snížena její rychlost u pacientů, u nichž dle posouzení ošetřujícího lékaře mohlo při infuzi dojít ke zvýšení nitrolebního tlaku, což naznačují symptomy jako bolest hlavy, nauzea, zvracení nebo zhoršený psychický stav. Tato preventivní opatření jsou důležitá zejména u pacientů mladších 3 let.
Pediatrická populace
V klinických studiích byla zahájena léčba přípravkem Brineura u dětí ve věku 1 až 9 let. U dětí mladších 1 roku nejsou k dispozici žádná klinická data (viz bod 5.1). Dávkování navrhované pro děti mladší 2 let bylo odhadnuto na základě hmotnosti mozku. Léčba má vycházet z přínosů a rizik pro individuálního pacienta dle zhodnocení lékařem. Je důležité zahájit léčbu u pacientů co nejdříve.
Dávkování zvolené pro pacienty vychází z věku v době léčby a má být odpovídajícím způsobem
upraveno (viz tabulka 1).
Tabulka 1: Dávka a objem přípravku Brineura
| Věkové skupiny | Celková dávka podávaná jednou za dva týdny (mg) | Objem roztoku přípravkuBrineura (ml) |
| Narození až < 6 měsíců | 100 | 3,3 |
| 6 měsíců až < 1 rok | 150 | 5 |
| 1 rok až < 2 roky | 200 (první 4 dávky)300 (následné dávky) | 6,7 (první 4 dávky)10 (následné dávky) |
| 2 roky a starší | 300 | 10 |
Způsob podání
Intracerebroventrikulární podání.
Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním
Při přípravě a podání se musí přísně dodržovat aseptický postup.
Přípravek Brineura a proplachovací roztok musí být podávány pouze intracerebroventrikulární cestou. Injekční lahvička přípravku Brineura a proplachovacího roztoku je určena pouze k jednorázovému použití.
Přípravek Brineura se podává do mozkomíšního moku (CSF) infuzí prostřednictvím chirurgicky implantované komůrky a katétru (zařízení pro intracerebroventrikulární přístup). Zařízení pro intracerebroventrikulární přístup musí být implantováno před první infuzí. Implantované zařízení pro intracerebroventrikulární přístup musí být vhodné pro přístup do mozkových komor za účelem aplikace léčby.
Po infuzi přípravku Brineura se musí použít vypočítané množství proplachovacího roztoku
k propláchnutí infuzních součástí včetně zařízení pro intracerebroventrikulární přístup, aby byl léčivý přípravek podán v plném rozsahu a aby byla zachována průchodnost zařízení pro
intracerebroventrikulární přístup (viz bod 6.6). Injekční lahvičky s přípravkem Brineura a proplachovacím roztokem je nutno před podáním rozmrazit. Rychlost infuze léčivého přípravku a proplachovacího roztoku je 2,5 ml/hodinu. Celková doba infuze, včetně léčivého přípravku
a potřebného proplachovacího roztoku, je přibližně 2 až 4,5 hodiny, v závislosti na podávané dávce a objemu.
Intracerebroventrikulární infuze přípravku Brineura
Přípravek Brineura podejte před proplachovacím roztokem.
-
Infuzní hadičku označte štítkem „Pouze pro intracerebroventrikulární infuzi“.
-
Pokud používáte prodlužovací hadičku, připojte k ní stříkačku obsahující přípravek Brineura, jinak stříkačku připojte přímo k infuzní soupravě. Infuzní souprava musí být vybavena in-line filtrem 0,2 µm. Viz obrázek 1.
-
Napusťte infuzní součásti přípravkem Brineura.
-
Zkontrolujte pokožku hlavy, zda zařízení nevykazuje známky netěsnosti nebo selhání zařízení pro intracerebroventrikulární přístup nebo známky infekce. Pokud se vyskytují známky a příznaky akutní netěsnosti zařízení pro intracerebroventrikulární přístup, selhání zařízení nebo infekce související se zařízením, přípravek Brineura nepodávejte (viz body 4.3 a 4.4).
-
Připravte pokožku na temeni hlavy na intracerebroventrikulární infuzi pomocí aseptického postupu dle standardu péče zdravotnického zařízení.
-
Zasuňte portovou jehlu do zařízení pro intracerebroventrikulární přístup.
-
K portové jehle připojte samostatnou prázdnou sterilní stříkačku (o maximálním objemu 3 ml). Odsajte 0,5 ml až 1 ml mozkomíšního moku, abyste ověřili průchodnost zařízení pro intracerebroventrikulární přístup.
-
Mozkomíšní mok nevracejte do zařízení pro intracerebroventrikulární přístup. Vzorky mozkomíšního moku se mají běžně zasílat k monitorování infekce (viz bod 4.4).
-
-
K portové jehle připojte infuzní soupravu (viz obrázek 1).
-
Jednotlivé součásti zajistěte dle standardu péče zdravotnického zařízení.
-
-
Stříkačku s přípravkem Brineura vložte do injekční pumpy a naprogramujte aplikaci
rychlostí infuze 2,5 ml za hodinu.
-
Naprogramujte alarmy pumpy na nejcitlivější nastavení mezí tlaku, rychlosti
a objemu. Podrobnosti najdete v návodu k obsluze injekční pumpy od výrobce.
-
Neaplikujte jako bolus nebo ručně.
-
-
Zahajte infuzi přípravku Brineura rychlostí 2,5 ml za hodinu.
-
Infuzní systém během infuze pravidelně kontrolujte, zda nevykazuje známky netěsnosti
nebo selhání aplikace.
-
Po dokončení infuze zkontrolujte, zda je stříkačka s označením „Brineura“ v injekční pumpě prázdná. Prázdnou stříkačku odpojte a vyjměte z injekční pumpy a odpojte ji od hadičky. Prázdnou stříkačku zlikvidujte v souladu s místními požadavky.
Injekční stříkačka
Portová jehla
Komůrka
Katétr
Injekční pumpa
Zařízení pro intracerebroventrikulární přístup
Prodlužovací
hadička
Infuzní souprava s in-line filtrem 0,2 mikronů
Obrázek 1: Sestavení infuzní soupravy
Intracerebroventrikulární infuze proplachovacího roztoku
Po dokončení infuze přípravku Brineura aplikujte přiložený proplachovací roztok.
-
K infuzním součástem připojte stříkačku obsahující vypočítaný objem proplachovacího
roztoku (viz bod 6.6).
-
Stříkačku s proplachovacím roztokem vložte do injekční pumpy a naprogramujte aplikaci
rychlostí infuze 2,5 ml za hodinu.
-
Naprogramujte alarmy pumpy na nejcitlivější nastavení mezí tlaku, rychlosti
a objemu. Podrobnosti najdete v návodu k obsluze injekční pumpy od výrobce.
-
Neaplikujte jako bolus nebo ručně.
-
-
Zahajte infuzi proplachovacího roztoku rychlostí 2,5 ml za hodinu.
-
Infuzní součásti během infuze pravidelně kontrolujte, zda nevykazují známky netěsnosti
nebo selhání aplikace.
-
Po dokončení infuze zkontrolujte, zda je stříkačka s označením „proplachovací roztok“ v injekční pumpě prázdná. Prázdnou stříkačku odpojte a vyjměte z injekční pumpy
a odpojte ji od infuzní hadičky.
-
Vyjměte portovou jehlu. Použijte mírný tlak a místo infuze obvažte dle standardu péče zdravotnického zařízení.
-
Infuzní součásti, jehly, nepoužité roztoky a jiné odpadní materiály zlikvidujte v souladu s místními požadavky.
Návod k přípravě přípravku Brineura a proplachovacího roztoku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Život ohrožující anafylaktická reakce na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1, pokud je opakované podání (rechallenge) neúspěšné (viz bod 4.4).
Pacienti s CLN2 s ventrikuloperitoneálním shuntem.
Přípravek Brineura se nesmí podávat, pokud se vyskytují známky akutního prosakování zařízení pro intracerebroventrikulární přístup, selhání zařízení nebo infekce související se zařízením (viz body 4.2 a 4.4).
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.
Komplikace související se zařízením
K omezení rizika infekce musí být přípravek Brineura podáván pomocí aseptické techniky. U pacientů léčených přípravkem Brineura byly pozorovány infekce související se zařízením pro intracerebroventrikulární přístup včetně subklinických infekcí a meningitidy (viz bod 4.8).
Meningitida se může projevovat těmito příznaky: horečka, bolest hlavy, ztuhlost krku, citlivost na světlo, nauzea, zvracení a změna duševního stavu. Vzorky mozkomíšního moku mají být pravidelně odesílány k testování za účelem zjištění subklinických infekcí souvisejících se zařízením. V klinických studiích byla podávána antibiotika, bylo vyměněno zařízení pro intracerebroventrikulární přístup a léčba přípravkem Brineura pokračovala.
Zdravotničtí pracovníci musí před každou infuzí zkontrolovat neporušenost pokožky na temeni hlavy, aby nedošlo k ohrožení zařízení pro intracerebroventrikulární přístup. Běžné známky netěsnosti zařízení a selhání zařízení zahrnují otok, erytém pokožky hlavy, extravazaci tekutiny nebo vyklenutí pokožky hlavy v okolí zařízení pro intracerebroventrikulární přístup nebo nad ním. Tyto známky se však mohou objevit také v rámci infekcí souvisejících se zařízením.
Před zahájením infuze přípravku Brineura se musí provést kontrola místa infuze a ověření průchodnosti, aby se zjistily případné netěsnosti a/nebo selhání zařízení pro intracerebroventrikulární přístup (viz body 4.2 a 4.3). Známky a příznaky infekcí souvisejících se zařízením pro intracerebroventrikulární přístup nemusí být zjevné, proto mají být vzorky mozkomíšního moku pravidelně odesílány k testování za účelem zjištění subklinických infekcí souvisejících se zařízením. K potvrzení neporušenosti zařízení může být potřeba konzultace s neurochirurgem. V případech selhání zařízení se má léčba přípravkem Brineura přerušit a před následujícími infuzemi může být nutné zařízení pro přístup vyměnit.
Po dlouhé době používání dochází k degradaci materiálu komůrky zařízení pro intracerebroventrikulární přístup, jak bylo předběžně zjištěno při zkušebním (benchtop testing) testování a pozorováno v klinických hodnoceních při přibližně 4letém používání. Ve dvou klinických případech nevykazovala zařízení pro intracerebroventrikulární přístup známky selhání v době infuze, nicméně po jejich vyjmutí byla patrná degradace materiálu zařízení, čemuž odpovídaly i údaje ze zkušebního testování zařízení pro intracerebroventrikulární přístup. Zařízení pro přístup byla vyměněna a pacienti znovu zahájili léčbu přípravkem Brineura. Je třeba zvážit výměnu zařízení pro přístup před uplynutím 4 let pravidelného podávání přípravku Brineura, nicméně vždy musí být zajištěno, aby bylo zařízení pro intracerebroventrikulární přístup používáno v souladu s pokyny příslušného výrobce lékařského zařízení.
V případě komplikací souvisejících se zařízením pro intracerebroventrikulární přístup najdete další
pokyny výrobce na obalu.
Opatrně je nutno postupovat u pacientů, kteří jsou náchylní ke komplikacím v souvislosti s podáváním
intracerebroventrikulárních léčivých přípravků, včetně pacientů s obstrukčním hydrocefalem.
Klinické a laboratorní monitorování
V prostředí zdravotnického zařízení mají být sledovány životní funkce před zahájením infuze, pravidelně v jejím průběhu a po jejím skončení. Po dokončení infuze má být klinicky zhodnocen stav pacienta, a pokud je to klinicky indikováno, zejména u pacientů mladších 3 let, může být nutné sledování po delší dobu.
U pacientů s anamnézou bradykardie, poruch srdečního rytmu nebo se strukturálním onemocněním srdce má být během infuze prováděno monitorování elektrokardiogramu (EKG), protože u některých pacientů s CLN2 se může rozvinout porucha srdečního rytmu nebo onemocnění srdce. U pacientů bez onemocnění srdce má být hodnocení EKG s 12 svody prováděno každých 6 měsíců.
Vzorky mozkomíšního moku mají být pravidelně odesílány k testování za účelem zjištění
subklinických infekcí souvisejících se zařízením (viz bod 4.2). Anafylaktické reakce
Při používání přípravku Brineura byly hlášeny anafylaktické reakce. Při podávání přípravku Brineura
musí být jako bezpečnostní preventivní opatření okamžitě dostupná lékařská podpora. Pokud dojde
k anafylaktickým reakcím, infuze musí být okamžitě ukončena a musí být zahájena odpovídající léčba. Během infuze a po ní musí být pacienti pečlivě sledováni. Pokud dojde k anafylaxi, při opakovaném podávání je nutno postupovat opatrně.
Obsah sodíku a draslíku
Tento léčivý přípravek obsahuje 17,4 mg sodíku v jedné injekční lahvičce přípravku Brineura a proplachovacího roztoku, což odpovídá 0,87 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (39 mg) draslíku v jedné injekční lahvičce, tj. v podstatě je „bez draslíku“.
Pediatrická populace
U pacientů s pokročilou progresí onemocnění na začátku léčby jsou k dispozici jen omezené údaje a nejsou k dispozici žádná klinická data pro děti mladší 1 roku. Novorozenci mohou mít sníženou integritu hematoencefalické bariéry. U dětí mladších 3 let nebyla zvýšená expozice léčivému přípravku v periferii spojena s jednoznačnou změnou bezpečnostního profilu (viz body 4.8 a 5.2).
Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Cerliponasa alfa je rekombinantní lidská bílkovina a systémová expozice je omezená vzhledem k intracerebroventrikulárnímu podání, a proto je nepravděpodobné, že by došlo k interakcím mezi cerliponasou alfa a léčivými přípravky metabolizovanými enzymy cytochromu P450.
Těhotenství
Údaje o podávání cerliponasy alfa těhotným ženám nejsou k dispozici. S cerliponasou alfa nebyly prováděny reprodukční studie na zvířatech. Není známo, zda může cerliponasa alfa způsobit poškození plodu, je-li podáván těhotným ženám, nebo zda může ovlivnit schopnost reprodukce. Přípravek Brineura má být podáván těhotným ženám, pouze pokud je to nezbytně nutné.
Kojení
Informace o vylučování cerliponasy alfa/metabolitů do lidského mateřského mléka nejsou dostatečné. Riziko pro kojené novorozence /děti nelze vyloučit. Během léčby přípravkem Brineura má být kojení přerušeno.
Fertilita
Studie fertility s cerliponasou alfa nebyly u zvířat ani u člověka provedeny.
Nebyly provedeny žádné studie hodnotící účinek cerliponasy alfa na schopnost řídit nebo obsluhovat
stroje.
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nežádoucí účinky popsané v tomto bodě byly hodnoceny u 38 pacientů s CLN2, kteří dostali alespoň jednu dávku přípravku Brineura v klinických studiích trvajících až 309 týdnů, nebo po uvedení přípravku na trh. Nejčastější (>20 %) nežádoucí účinky pozorované během klinických hodnocení přípravku Brineura zahrnují pyrexii, konvulze, nízkou koncentraci bílkoviny v mozkomíšním moku, abnormality na EKG, zvracení, problémy s jehlou, infekce spojené se zařízením a hypersenzitivitu.
U žádných pacientů nemusela být léčba kvůli nežádoucím příhodám ukončena.
Tabulka nežádoucích účinků
Pozorované nežádoucí účinky jsou níže uvedeny podle tříd orgánových systémů a frekvence, která je dle konvence MedDRA definována následovně: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Tabulka 2: Frekvence nežádoucích účinků u přípravku Brineura
| MedDRATřída orgánových systémů | MedDRA Preferovaný termín | Frekvence |
| Infekce a infestace | Infekce související se zařízenímaMeningitida | Velmi časté Není známo |
| Poruchy imunitního systému | HypersenzitivitaAnafylaktická reakce | Velmi častéČasté |
| Psychiatrické poruchy | Podrážděnost | Velmi časté |
| Poruchy nervového systému | Konvulzivní příhodybBolest hlavyPleocytóza v mozkomíšním moku | Velmi časté Velmi časté Velmi časté |
| Srdeční poruchy | Bradykardie | Časté |
| Gastrointestinální poruchy | Zvracení Gastrointestinální porucha | Velmi časté Časté |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | VyrážkaKopřivka | Časté Časté |
| Celkové poruchy a reakce v místěaplikace | Pyrexiec NervozitaIritace v místě zavedení zařízení | Velmi časté ČastéČasté |
| Vyšetření | Zvýšená koncentrace bílkoviny v mozkomíšním moku Abnormality na EKGSnížená koncentrace bílkoviny v mozkomíšním moku | Velmi častéVelmi časté Velmi časté |
| Problémy přípravku | Problém se zařízením: Netěsnost zařízení Problém s jehloud Porucha funkce zařízení Okluze zařízeníePoškození zařízení Dislokace zařízeníf | Velmi časté Velmi časté Velmi časté ČastéČastéNení známo |
a Propionibacterium acnes, Staphylococcus epidermis
b Atonické záchvaty, klonické křeče, drop attack, epilepsie, generalizované tonicko-klonické záchvaty, myoklonická epilepsie, parciální záchvaty, absence, záchvat, série záchvatů a status epilepticus
c Pyrexie zahrnuje kombinované preferované termíny „pyrexie“ a „zvýšená tělesná teplota“.
d Vypuzení infuzní jehly
e Obstrukce průtoku v katétru
f Dislokace zařízení se v klinických hodnoceních nevyskytla
Popis vybraných nežádoucích účinků
Konvulze
Konvulze jsou běžným projevem CLN2 a očekává se, že se budou v této populaci
vyskytovat. V klinických studiích se u 31 z 38 (82 %) pacientů, kteří dostávali cerliponasu alfa, vyskytla příhoda, kterou lze popsat pomocí standardizovaného dotazu MedDRA pro křeče. Nejčastěji hlášené konvulzní příhody zahrnují záchvat, epilepsii a generalizovaný tonicko-klonický záchvat.
Celkem 4 % všech konvulzních příhod byla považována za související s cerliponasou alfa a byly v rozsahu od mírných po závažné, stupeň CTCAE 1–4. Konvulze odezněly po standardní antikonvulzivní léčbě a nevedly k ukončení léčby přípravkem Brineura.
Hypersenzitivita
Hypersenzitivní reakce byly hlášeny u 19 z 38 pacientů (50 %) léčených přípravkem Brineura. Závažné (stupeň 3 dle obecných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE)) hypersenzitivní reakce se vyskytly u 6 pacientů a žádní pacienti neukončili léčbu. Hypersenzitivní reakce byly hlášeny u 5 z 8 pacientů (63 %) ve věku < ³ roky ve srovnání se 14 z 30 pacientů (47 %) ve věku ≥ 3 roky. Nejčastější projevy zahrnovaly pyrexii se zvracením, pleocytózu nebo podrážděnost, které nejsou v souladu s klasickou imunitně mediovanou hypersenzitivitou. Tyto nežádoucí účinky byly pozorovány během nebo do 24 hodin po dokončení infuze přípravku Brineura a nenarušovaly léčbu. Symptomy vymizely v průběhu času nebo po podání antipyretik, antihistaminik a/nebo glukokortikosteroidů.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Farmakologické vlastnosti - BRINEURA 150MG
Farmakoterapeutická skupina: trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva, enzymy, ATC kód: A16AB17.
Mechanismus účinku
Cerliponasa alfa je rekombinantní forma lidské tripeptidylpeptidázy-1 (rhTPP1). Cerliponasa alfa je proteolytický neaktivní proenzym (zymogen), který se aktivuje v lyzozomu. Cerliponasa alfa je zachycována cílovými buňkami a přemisťována do lyzozomů prostřednictvím na kationtech nezávislého manóza-6-fosfátového receptoru (CI-MPR, také známý jako receptor M6P/IGF2). Profil glykosylace cerliponasy alfa má za následek konzistentní buněčné vychytávání (uptake) a cílení na lyzozomy pro aktivaci.
Aktivovaný proteolytický enzym (rhTPP1) odštěpuje tripeptidy z N-konce cílové bílkoviny bez známé
substrátové specificity. Nedostatečné úrovně TPP1 způsobují onemocnění CLN2, což vede
k neurodegeneraci, ztrátě neurologické funkce a úmrtí v dětství.
Imunogenita
V séru i v mozkomíšním moku byly často detekovány protilátky proti léčivu (ADA). Nebyl pozorován
žádný důkaz vlivu ADA na farmakokinetiku, účinnost ani bezpečnost. Údaje jsou však omezené. Klinická účinnost a bezpečnost
Bezpečnost a účinnost přípravku Brineura byly hodnoceny ve třech otevřených klinických studiích
u celkem 38 pacientů s CLN2 ve věku 1 až 9 let ve výchozím stavu v porovnání s neléčenými pacienty s CLN2 z databáze přirozeného vývoje (kontrolní skupina s přirozeným vývojem onemocnění). Tyto studie využívaly souhrn motorických a jazykových oblastí klinické hodnoticí škály pro toto konkrétní onemocnění (viz tabulka 3) k hodnocení progrese onemocnění (označované jako skóre ML klinické hodnoticí škály CLN2). Každá oblast zahrnuje skóre od 3 (zjevně normální) do 0 (výrazně zhoršené)
s celkovým možným skóre 6, přičemž úbytky jednotek představují klíčové příhody ve ztrátě dříve získaných funkcí chůze a řeči.
Tabulka 3: Motoricko-jazykové skóre – klinická hodnoticí škála CLN2
| Oblast | Skóre | Hodnocení |
| Motorická | 3 | Zjevně normální chůze. Žádná nápadná ataxie, žádné patologické pády. |
| 2 | Nezávislá chůze definovaná jako schopnost ujít bez opory 10 kroků. Bude mít zjevnou nestabilitu a může mít občasné pády. | |
| 1 | K chůzi vyžaduje externí pomoc nebo může pouze lézt/plazit se. | |
| 0 | Nemůže již chodit ani lézt/plazit se. | |
| Jazyková | 3 | Zjevně normální jazyk. Srozumitelný a celkově přiměřený věku. Ještě nebylzaznamenán žádný pokles. |
| 2 | Jazyk se stal znatelně abnormálním: některá srozumitelná slova, může vytvářet krátké věty ke sdělení představ, požadavků nebo potřeb. Toto skóre znamená pokles z předchozí úrovně schopnosti(z individuálního maxima, kterého dítě dosáhlo). | |
| 1 | Stěží srozumitelné. Málo srozumitelných slov. | |
| 0 | Žádná srozumitelná slova nebo vokalizace. |
V pivotní studii 190-201 bylo celkem 24 pacientů ve věku 3 až 9 let ve výchozím stavu jednou za dva týdny léčeno přípravkem Brineura 300 mg. Z nich bylo 23 pacientů léčeno po dobu 48 týdnů
(1 pacient ukončil předčasně po týdnu 1 kvůli neschopnosti pokračovat v postupech studie). Průměrné výchozí skóre ML bylo 3,5 (standardní odchylka (SD) 1,20) s rozsahem od 1 do 6; do studie nebyli zařazeni žádní pacienti s pokročilou progresí onemocnění (kritéria pro zařazení: mírná až střední progrese onemocnění CLN2).
Celkem 20 z 23 (87 %) pacientů dostávajících přípravek Brineura po dobu 48 týdnů nemělo
nereverzní pokles o 2 body, ve srovnání s očekávaným poklesem o 2 body za 48 týdnů u populace neléčených pacientů (p = 0,0002, binomický test předpokládající p0 = 0,50). U celkem 15 pacientů z 23 (65 %) nedošlo k žádnému celkovému poklesu skóre ML, bez ohledu na výchozí skóre, a u 2 z těchto 15 pacientů došlo v průběhu období léčby ke zvýšení skóre o jeden bod. U 5 pacientů došlo ke snížení o jeden bod a u 3 pacientů došlo ke snížení o 2 body.
Všech 23 pacientů dokončilo studii 190-201 a pokračovalo do prodloužené studie 190-202, ve které
byli léčeni přípravkem Brineura v dávce 300 mg jednou za dva týdny po celkovou dobu 288 týdnů.
Výsledky účinnosti ze studií 190-201 a 190-202 byly shrnuty a porovnány kontrolní skupinou
s přirozeným vývojem, která zahrnovala pacienty, kteří splňovali kritéria pro zařazení do studií 190- 201 a 190-202. Medián doby do nereverzního poklesu o 2 body nebo do dosažení skóre ML 0
u pacientů léčených přípravkem Brineura (n = 23) byl 272 týdnů ve srovnání se 49 týdny u kontrolní skupiny s přirozeným vývojem (n = 42) (poměr rizik 0,14, 95% CI 0,06 až 0,33; p < 0,0001). Medián doby do dosažení skóre ML 0, které značí ztrátu veškeré schopnosti pohybu a komunikace, nebyl dosažen u pacientů léčených přípravkem Brineura ve srovnání se 109 týdny u kontrolní skupiny
s přirozeným vývojem (poměr rizik 0,01; 95% CI 0,00 až 0,08; p < 0,0001).
Průzkumná analýza přežití ukázala, že odhadovaný medián věku úmrtí u kontrolní skupiny
s přirozeným vývojem byl 10,4 roku; 95% CI, 9,5 až 12,5 roku. U pacientů léčených přípravkem Brineura nedošlo v průběhu studie k žádnému úmrtí, medián (min, max) věku při posledním hodnocení byl 10,3 (7,8; 13,1) roku (n = 23).
U pacientů, kteří byli léčeni přípravkem Brineura v dávce 300 mg jednou za dva týdny, byla průměrná rychlost poklesu 0,38 bodu za 48 týdnů. Při porovnání s odhadovanou rychlostí poklesu u přirozeného vývoje 2,13 bodu za 48 týdnů jsou výsledky studie statisticky významné (p < 0,0001) (viz tabulka 4). Pozorovaný účinek léčby byl považován za klinicky významný vzhledem k přirozenému vývoji neléčeného onemocnění CLN2.
Tabulka 4: Motoricko-jazyková klinická hodnoticí škála pro CLN2 od 0 do 6 bodů: Rychlost
poklesu za 48 týdnů (populace s léčebným záměrem (Intent to treat, ITT))
| Rychlost poklesu (body / 48 týdnů) a | Účastníci studie190-201/202Celkem (n = 23) | Kontrolní skupina s přirozenýmvývojem (n = 42) | Hodnota pb |
| Průměrná hodnota (SD) | 0,38 (0,499)c | 2,13 (0,952)c | <0,0001 |
| Medián | 0,30 | 2,08 | |
| Min, max | 0,00; 2,18 | 0,45; 4,27 | |
| Meze 95% CI | 0,16; 0,59 | 1,84; 2,43 |
a Rychlost poklesu u pacienta za 48 týdnů: (výchozí skóre CLN2 – poslední skóre CLN2) / (uplynulý
čas v jednotkách 48 týdnů)
b Hodnota p na základě jednovzorkového T-testu porovnávajícího rychlost poklesu s hodnotou 2
c Pozitivní odhady označují klinické zhoršení; negativní odhady označují klinické zlepšení
Odhadovaná změna průměrné hodnoty oproti výchozí hodnotě u pacientů léčených přípravkem Brineura v porovnání s kontrolní skupinou s přirozeným vývojem (n = 42 pacientů) ukázala útlum progrese onemocnění a trvalost léčebného efektu až do posledního hodnocení (321. týden) (viz obrázek 2).
Obrázek 2: Změna průměrné hodnoty oproti výchozí hodnotě motoricko-jazykového skóre na stupnici 0–6 bodů
(kontrolní skupina s přirozeným vývojem onemocnění vs. pacienti léčení přípravkem Brineura
Týden
Přirozený vývoj N:
Změna CLN2 oproti výchozí hodnotě
300 mg jednou za dva týdny)
Svislé úsečky představují standardní chybu průměrné hodnoty
Plná čára: klinické studie 190-201 a 190-202
Přerušovaná čára: kontrolní skupina s přirozeným vývojem onemocnění 190-901
Volumetrická měření MRI ukazují sníženou rychlost ztráty.
Ve studii 190-203 bylo celkem 14 pacientů s CLN2 ve věku 1 až 6 let ve výchozím stavu
(8 ze 14 pacientů bylo mladších 3 let) léčeno přípravkem Brineura po dobu až 142,6 týdne (1 pacient odstoupil od léčby za účelem komerční léčby) a bezpečnostní následného sledování po dobu 24 týdnů. Průměrná hodnota (SD) výchozího skóre ML byla 4,6 (1,69) s rozsahem od 1 do 6.
Pacienti léčení přípravkem Brineura byli porovnáváni s komparátory přirozeného vývoje na základě věku, motoricko-jazykového skóre CLN2 a sdruženého genotypu. Průměrná hodnota (±SD) rychlosti poklesu na stupnici ML byla 0,15 (0,243) bodu za 48 týdnů u odpovídajících pacientů léčených přípravkem Brineura (n = 12) a 1,30 (0,857) bodu za 48 týdnů u odpovídajících komparátorů přirozeného vývoje (n = 29). Mezi skupinami byl průměrný rozdíl v rychlosti poklesu o 1,15 bodu (SE 0,174), 95% CI 0,80, 1,50 bodu; p < 0,0001).
Medián doby do nereverzního poklesu o 2 body nebo skóre 0 u pacientů léčených přípravkem Brineura nebyl do posledního hodnocení (169. týden) dosažen ve srovnání se 103 týdny mezi komparátory přirozeného vývoje (poměr rizik 0,091: 95% CI, 0,021; 0,393; p < 0,0001). Medián doby do dosažení skóre ML 0 nebyl dosažen u pacientů léčených přípravkem Brineura ve srovnání se
163 týdny mezi odpovídajícími komparátory přirozeného vývoje (poměr rizik 0,00; 95% CI, 0,00; 0,00; p = 0,0032). Celkem u 10 z 12 (83 %) léčených pacientů došlo od počátečního do posledního hodnocení k poklesu na stupnici ML o méně než 2 body. U osmi pacientů (67 %) nedošlo ke klinické progresi na stupnici ML, dva pacienti (17 %) ztratili jeden bod a dva pacienti (17 %) ztratili 2 body. Žádný z léčených pacientů nedosáhl nulového skóre na stupnici ML ve srovnání s 10 z 29 (34 %) srovnatelných pacientů s přirozeným vývojem.
U pacientů mladších 3 let byla průměrná hodnota (SD) rychlosti poklesu na stupnici ML 0,04 (0,101) bodu za 48 týdnů u odpovídajících léčených pacientů (n = 8) ve srovnání s 1,09 (0,562) bodu za
48 týdnů u odpovídajících komparátorů přirozeného vývoje (n = 20) (rozdíl 1,05 bodu; p < 0,0001). Sedm z léčených pacientů mladších 3 let se skóre ML 6 ve výchozím stavu zůstalo v posledním měřeném časovém bodě na skóre ML 6, což představuje zjevně normální chůzi a řeč. Tři z těchto sedmi pacientů zůstali ve 145. týdnu bez dalších příznaků onemocnění CLN2, jak bylo hodnoceno pomocí hodnoticí stupnice CLN2, zobrazovacích metod mozku a nežádoucích účinků, zatímco u všech odpovídajících komparátorů se příznaky objevily. U této populace pacientů léčených přípravkem Brineura se projevilo opoždění nástupu onemocnění.
Výjimečné okolnosti
Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné informace o přínosech a rizicích tohoto léčivého přípravku.
Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace
a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.
Farmakokinetické vlastnosti cerliponasy alfa byly hodnoceny u pacientů s CLN2, kteří dostávali
intracerebroventrikulární infuze 300 mg po dobu přibližně 4,5 hodiny jednou za dva týdny.
Všechny farmakokinetické parametry byly podobné po počáteční infuzi v den 1 a následujících infuzích v týdnu 5 a týdnu 13, což naznačuje, že při podávání dávky 300 mg jednou za dva týdny nedochází k žádné zjevné akumulaci nebo časově podmíněné farmakokinetice cerliponasy alfa
v mozkomíšním moku nebo plazmě. Farmakokinetické parametry v mozkomíšním moku byly hodnoceny u 17 pacientů a jsou shrnuty níže v tabulce 5. Farmakokinetika cerliponasy alfa v plazmě byla hodnocena u 13 pacientů a byl zjištěn medián Tmax = 12 hodin (od začátku infuze), průměrná hodnota Cmax = 1,39 µg/ml a průměrná hodnota AUC0-t = 24,1 µg.h/ml. Nebyl zjevný žádný účinek ADA v séru nebo mozkomíšním moku na farmakokinetiku v plazmě nebo mozkomíšním moku.
Tabulka 5: Farmakokinetické vlastnosti po první intracerebroventrikulární infuzi (přibližné
trvání 4 hodiny) 300 mg cerliponasy alfa do mozkomíšního moku
| Parametr | Mozkomíšní mok (n = 17)Průměrná hodnota (SD) |
| *Tmax , h | 4,50 [4,25; 5,75] |
| Cmax, µg/ml | 1490 (942) |
| AUC0-t, µg.h/ml | 9510 (4130) |
| Vz, ml | 435 (412) |
| CL, ml/h | 38,7 (19,8) |
| t1/2, h | 7,35 (2,90) |
*Tmax vyjádřená jako čas od začátku přibližně 4hodinové infuze a prezentovaná jako medián [min, max], která se vyskytla v prvním časovém bodě odběru vzorků po infuzi
Distribuce
Odhadovaný objem distribuce cerliponasy alfa po intracerebroventrikulární infuzi 300 mg
(Vz = 435 ml) překračuje typický objem mozkomíšního moku (100 ml), což naznačuje distribuci mimo mozkomíšní mok. Vysoké poměry mozkomíšního moku k plazmě u Cmax a AUC0-t (přibližně 1000, respektive 400) naznačují, že většina aplikované cerliponasy alfa zůstává lokalizována v rámci centrálního nervového systému. Neočekává se, že by intracerebroventrikulární podávání cerliponasy alfa vedlo k terapeutickým koncentracím v oku, vzhledem k omezenému přístupu z mozkomíšního moku do dotčených buněk sítnice a přítomnosti hematoretinální bariéry.
Eliminace
Cerliponasa alfa je bílkovina a očekává se, že bude metabolicky rozkládána prostřednictvím hydrolýzy peptidů. Neočekává se tudíž, že by farmakokinetické vlastnosti cerliponasy alfa ovlivňovala zhoršená funkce jater.
Renální eliminace cerliponasy alfa je považována za méně významnou cestu vylučování. Pediatrická populace ve věku od 0 do 3 let
Pediatrickým pacientům s CLN2 ve věku 1 až < 2 roky (n = 2) a 2 až < 3 roky (n = 6) byla podávána
cerliponasa alfa podle doporučeného pediatrického dávkovacího schéma po dobu až 144 týdnů. Expozice mozkomíšního moku se v pivotní studii nacházela v rozmezí charakterizovaném jako bezpečné a účinné. Plazmatická expozice u mladších pacientů měla tendenci být vyšší než rozsah charakterizovaný v pivotní studii, avšak vyšší plazmatická expozice nebyla spojena s jasnými změnami v bezpečnostním profilu. Nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje u pacientů mladších 1 roku.
Farmaceutické údaje - BRINEURA 150MG
Brineura infuzní roztok a proplachovací roztok
Heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Chlorid sodný
Chlorid draselný
Hexahydrát chloridu hořečnatého Dihydrát chloridu vápenatého Voda pro injekci
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými
léčivými přípravky.
2 roky
Rozmrazený přípravek Brineura a proplachovací roztok je nutno ihned použít. Léčivý přípravek se musí vyjmout z neotevřených injekčních lahviček bezprostředně před použitím. Pokud okamžité použití není možné, je nutno neotevřené injekční lahvičky s přípravkem Brineura nebo proplachovacím roztokem uchovávat v chladničce (2 °C – 8 °C) a použít do 24 hodin.
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu až 12 hodin při pokojové teplotě (19 °C – 25 °C). Z mikrobiologického hlediska mají být otevřené injekční lahvičky nebo léčivý přípravek uchovávaný v injekčních stříkačkách použity ihned. Pokud nejsou použity ihned, jsou doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím v odpovědnosti uživatele.
Uchovávejte ve svislé poloze v mrazničce (-25 °C až -15 °C). Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Převoz injekčních lahviček
Převážejte a distribuujte zmrazené (-85 °C až -15 °C).
Brineura infuzní roztok a proplachovací roztok
Injekční lahvička (sklo třídy I) se zátkou (butylkaučuk), s fluoropolymerovým povlakem, odtrhovací
víčko (polypropylen) a krimpovací víčko (hliník). Přípravek Brineura má zelené odtrhovací víčko
a proplachovací roztok má žluté odtrhovací víčko.
Velikost balení:
Jedno balení obsahuje dvě injekční lahvičky, každá obsahující 150 mg cerliponasy alfa v 5 ml infuzního roztoku; a jedna injekční lahvička, obsahující 5 ml proplachovacího roztoku.
Přípravek Brineura je nutno podávat pomocí infuzních součástí, které jsou chemicky a fyzikálně kompatibilní s podávaným přípravkem Brineura a proplachovacím roztokem. K aplikaci přípravku Brineura je nutno použít zařízení pro intracerebroventrikulární přístup označené značkou CE a jednorázové součásti uvedené níže nebo ekvivalentní součásti.
Přípravek Brineura je kompatibilní se zařízeními pro intracerebroventrikulární přístup vyrobenými ze silikonové kopule se základnou z nerezové oceli nebo polypropylenu, která je připojena
k silikonovému katétru.
Přípravek Brineura je kompatibilní s jednorázovými infuzními součástmi vyrobenými z PVC, PVC (ne-DEHP) polyethylenu, polyethersulfonu (PES), polypropylenu (PP) a PTFE.
Příprava pro aplikaci přípravku Brineura a proplachovacího roztoku
Ke správnému podání přípravku Brineura a proplachovacího roztoku jsou nutné následující součásti (nejsou součástí balení) (viz obrázek 1 v bodě 4.2). Všechny infuzní součásti musí být sterilní.
Přípravek Brineura a proplachovací roztok jsou dodávány a uchovávány zmrazené (viz bod 6.4).
-
Programovatelná injekční pumpa s odpovídajícím rozsahem aplikace, přesností rychlosti aplikace a alarmy pro nesprávnou aplikaci nebo okluzi. Pumpu musí být možno naprogramovat tak, aby léčivý přípravek aplikovala konstantní rychlostí 2,5 ml/h.
-
Dvě jednorázové injekční stříkačky kompatibilní s pumpou. Doporučují se stříkačky o objemu 10 až 20 ml.
-
Dvě jednorázové hypodermické injekční jehly (21 G; 25,4 mm).
-
Jedna jednorázová infuzní souprava. V případě potřeby lze přidat prodlužovací hadičku. Doporučuje se délka 150 cm až 206 cm (ne více než 400 cm) a vnitřní průměr 0,1 cm.
-
Je nutný in-line filtr 0,2 µm. In-line filtr může být nedílnou součástí infuzní soupravy. Má být
umístěn co nejblíže portové jehly.
-
Portová jehla se speciálním zkoseným hrotem (non-coring) o velikosti 22 G nebo menší a doporučené délce 16 mm. Viz doporučení výrobce zařízení pro intracerebroventrikulární přístup ohledně portové jehly.
-
Jedna prázdná sterilní jednorázová injekční stříkačka (k odběru mozkomíšního moku za účelem ověření průchodnosti).
Rozmrazení přípravku Brineura a proplachovacího roztoku
Injekční lahvičky s roztokem přípravku Brineura a injekční lahvičku s proplachovacím roztokem rozmrazujte při pokojové teplotě po dobu přibližně 60 minut. Nerozmrazujte ani neohřívejte injekční lahvičky žádným jiným způsobem. Netřepejte injekčními lahvičkami. V průběhu rozmrazování se bude objevovat kondenzace. Doporučuje se rozmrazovat injekční lahvičky mimo krabičku.
Přípravek Brineura a proplachovací roztok je nutno zcela rozmrazit a ihned použít (viz bod 6.3).
Injekční lahvičky znovu nezmrazujte ani nezmrazujte injekční stříkačky obsahující přípravek
Brineura nebo proplachovací roztok.
Zkontrolujte rozmrazené injekční lahvičky s přípravkem Brineura a proplachovacím roztokem
Zkontrolujte injekční lahvičky, abyste se ujistili, že jsou zcela rozmrazené. Roztok přípravku Brineura má být čirý až slabě opalescentní a bezbarvý až světle žlutý. Injekční lahvičky s přípravkem Brineura mohou občas obsahovat tenká průsvitná vlákna nebo neprůhledné částice. Tyto přirozeně se vyskytující částice jsou cerliponasa alfa. Tyto částice se odstraní in-line filtrem 0,2 μm, aniž by to mělo zjistitelný účinek na čistotu nebo sílu přípravku Brineura.
Proplachovací roztok může obsahovat částice, které se po úplném rozmrazení injekční lahvičky
rozpustí. Proplachovací roztok má být čirý a bezbarvý.
Nepoužívejte přípravek, pokud jsou roztoky nesprávně zbarvené nebo pokud jsou v roztocích jiné cizí
částice.
Natáhněte přípravek Brineura
Označte jednu nepoužitou sterilní stříkačku štítkem „Brineura“ a připojte injekční jehlu. Z obou injekčních lahviček s přípravkem Brineura odstraňte zelená odtrhovací víčka. Aseptickou technikou natáhněte objem roztoku přípravku Brineura dle požadované dávky (viz tabulka 1 v bodě 4.2) do sterilní injekční stříkačky označené štítkem „Brineura“. Přípravek Brineura neřeďte. Přípravek Brineura nemíchejte s jiným léčivým přípravkem. Jehlu a prázdné injekční lahvičky zlikvidujte dle místních požadavků.
Natáhněte proplachovací roztok
Určete potřebný objem proplachovacího roztoku, aby se zajistila úplná aplikace přípravku Brineura do mozkových komor. Vypočtěte proplachovací objem sečtením plnicího objemu všech infuzních součástí, včetně zařízení pro intracerebroventrikulární přístup.
Označte jednu nepoužitou sterilní stříkačku štítkem „proplachovací roztok“ a připojte injekční jehlu. Z injekční lahvičky s proplachovacím roztokem odstraňte žluté odtrhovací víčko. Aseptickou technikou natáhněte odpovídající množství proplachovacího roztoku z injekční lahvičky do nové sterilní injekční stříkačky označené štítkem „proplachovací roztok“. Jehlu a injekční lahvičku se zbývajícím roztokem zlikvidujte dle místních požadavků.
Likvidace
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.