Farmakoterapeutická skupina: jiná léčiva nervového systému; léčiva k terapii závislostí; léčiva k terapii závislosti na nikotinu, ATC kód: N07BA03

Mechanismus účinku

Vareniklin se váže s vysokou afinitou a selektivitou k α4β2 neuronálním nikotinovým acetylcholinovým receptorům, kde působí jako částečný agonista – sloučenina, která působí jednak jako agonista, ale s nižší účinností než nikotin, a v přítomnosti nikotinu pak jako antagonista.

Elektrofyziologické studie in vitro a neurochemické studie in vivo prokázaly, že se vareniklin váže na α4β2 neuronální nikotinové acetylcholinové receptory a stimuluje aktivitu zprostředkovanou receptory, ovšem na významně nižší úrovni než nikotin. Nikotin soutěží o stejná α4β2 nAChR vazebná místa, ke kterým má vareniklin vyšší afinitu. Proto může vareniklin účinně blokovat schopnost nikotinu plně aktivovat α4β2 receptory a mezolimbický dopaminergní systém, což je neuronální mechanismus, který je podkladem pro upevnění návyku a pocit odměny prožívané při kouření. Vareniklin je vysoce selektivní a váže se silněji na α4β2 subtyp receptorů (Ki=0,15 nM) než na jiné běžné nikotinové receptory (α3β4 Ki=84 nM, α7 Ki= 620 nM, α1βγδ Ki= 3400 nM) nebo na nenikotinové receptory a transportéry (Ki > 1μM, kromě 5-HT3 receptorů: Ki=350 nM).

Farmakodynamické účinky

Předpokládá se, že účinnost přípravku CHAMPIX při odvykání kouření je dána částečným agonistickým účinkem vareniklinu na α4β2 nikotinovém receptoru, kde jeho navázání vyvolává účinek dostatečný k úlevě od symptomů z vysazení (agonistická aktivita), a zároveň snižuje odměňující a posilující účinky kouření tím, že zabraňuje navázání nikotinu na α4β2 receptory (antagonistická aktivita).

Klinická účinnost a bezpečnost

Přípravky pro odvykání kouření budou s větší pravděpodobností účinné u pacientů, kteří jsou motivováni přestat kouřit a kteří mají k dispozici další poradenství a podporu.

Účinnost přípravku CHAMPIX při odvykání kouření byla demonstrována ve 3 klinických hodnoceních s chronickými kuřáky cigaret (≥10 cigaret denně); Dva tisíce šest set devatenáct (2619) pacientů užívalo přípravek CHAMPIX v dávce 1 mg 2x denně (titrované během 1. týdne),

669 pacientů užívalo bupropion 150 mg 2x denně (také titrováno) a 684 pacientů užívalo placebo.

Srovnávací klinické studie

Dvě identické dvojitě zaslepené studie prospektivně porovnávaly účinnost přípravku CHAMPIX (1 mg 2x denně), postupně uvolňovaného bupropionu (150 mg 2x denně) a placeba při odvykání

kouření. V těchto 52týdenních studiích pacienti užívali přípravek po dobu 12 týdnů a poté následovala 40týdenní fáze bez léčby.

Primárním cílovým parametrem obou studií bylo prokázání oxidu uhelnatého (CO), 4týdenní míra nepřetržitého nekouření (4W-CQR: 4-week continuous quit rate) od 9.-12. týdne. Primární cílový parametr přípravku CHAMPIX prokázal statistickou superioritu nad bupropionem a placebem.

Po 40týdenní fázi bez léčby byla klíčovým sekundárním cílovým parametrem v obou studiích míra nepřetržité abstinence (CA – Continuous Abstinence) v 52. týdnu. CA byla definována jako procento všech léčených subjektů, kteří nekouřili (ani jediný vdech z cigarety) od 9.-52. týdne a naměřený exhalovaný CO nepřesahoval 10 ppm.

Míra 4týdenní CQR (9.-12. týden) a míra CA (9.-52. týden) z první i druhé studie jsou znázorněné v tabulce:

	Studie 1 (n=1022)		Studie 2 (n=1023)
	4týdenní CQR	CA 9.-52. týden	4týdenní CQR	CA 9.-52. týden
CHAMPIX	44,4 %	22,1 %	44,0 %	23,0 %
Bupropion	29,5 %	16,4 %	30,0 %	15,0 %
Placebo	17,7 %	8,4 %	17,7 %	10,3 %
Pravděpodobnost	3,91	3,13	3,85	2,66
CHAMPIX vs. placebo	p < 0,0001	p < 0,0001	p < 0,0001	p < 0,0001
Pravděpodobnost	1,96	1,45	1,89	1,72
CHAMPIX vs. bupropion	p < 0,0001	p = 0,0640	p < 0,0001	p = 0,0062

Touha po kouření, abstinenční a návykové účinky kouření hlášené pacienty

V obou studiích byla v období aktivní léčby významně snížena touha po kouření a abstinenční příznaky u pacientů užívajících přípravek CHAMPIX ve srovnání s placebem. Přípravek CHAMPIX, ve srovnání s placebem, také významně snižoval návyk posilující účinky kouření, díky kterým kouření nezanechali ti pacienti, kteří během léčby kouřili. Účinek vareniklinu na touhu po kouření, abstinenční a návykové účinky kouření nebyly během dlouhodobé fáze následného sledování bez léčby měřeny.

Studie udržení abstinence

Třetí studie vyhodnocovala prospěšnost dalších 12 týdnů léčby přípravkem CHAMPIX na udržení abstinence. Pacienti v této studii (n=1927) dostávali nezaslepeně přípravek CHAMPIX 1 mg 2x denně po dobu 12 týdnů. Pacienti, kteří přestali do 12. týdne kouřit, byli poté randomizováni a užívali buď přípravek CHAMPIX (1 mg 2x denně) nebo placebo dalších 12 týdnů po celkovou dobu trvání studie 52 týdnů.

Primárním cílovým parametrem studie byla míra nepřetržitého nekouření od 13.-24. týdne ve dvojitě zaslepené fázi studie, potvrzená vyšetřením CO. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem byla míra nepřetržité abstinence (CA) v týdnech 13.-52.

Tato studie prokázala prospěšnost doplňkové 12týdenní léčby přípravkem CHAMPIX v dávce 1 mg 2x denně pro udržení abstinence v porovnání s placebem: lepší výsledky pro kontinuální abstinenci oproti placebu byly zachovány až do 52. týdne. Nejdůležitější výsledky jsou shrnuty v tabulce níže:

Míra nepřetržité abstinence u subjektů léčených přípravkem CHAMPIX vs. placebo

	CHAMPIX n=602	Placebo n=604	Rozdíl (95% IS)	Pravděpodobnost (95% IS)
CA* 13.-24. týden CA* 13.-52.	70,6 % 44,0 %	49,8 % 37,1 %	20,8 % (15,4 %; 26,2 %) 6,9 %	2,47 (1,95; 3,15) 1,35
týden			(1,4 %; 12,5 %)	(1,07; 1,70)

*CA: míra nepřetržité abstinence

Vzhledem k omezené klinické zkušenosti užívání přípravku CHAMPIX u černošské populace nebyla klinická účinnost u této populace stanovena.

Flexibilní stanovení data zanechání kouření v 1.-5. týdnu

Účinnost a bezpečnost vareniklinu byla zjišťována u kuřáků, kteří se mohli rozhodnout, kdy mezi 1. a

5. týdnem léčby zanechají kouření. V této 24týdenní studii byli pacienti léčeni po dobu 12 týdnů,

s následnou 12týdenní fázi bez léčby. 4týdenní míra nepřetržitého nekouření (CQR) (9.-12. týden) byla u vareniklinu 53,9 % a u placeba 19,4 % (rozdíl=34,5 %, 95 % IS: 27%-42 %) a míra nepřetržité

abstinence (CA) v 9.-24. týdnu byla 35,2 % u vareniklinu a 12,7 % u placeba (rozdíl=22,5 %, 95 % IS: 15,8 %-29,1 %). Pacienti, kteří nechtějí, nebo si nejsou schopni stanovit datum, kdy chtějí přestat kouřit, během 1-2 týdnů léčby, mohou zahájit léčbu a poté si stanovit datum, kdy odvykání zahájí,

v průběhu 5 týdnů.

Studie u subjektů znovu léčených přípravkem CHAMPIX

Přípravek CHAMPIX byl hodnocen v dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u 494 pacientů, kteří se již pokoušeli přestat kouřit s přípravkem CHAMPIX, a buď byl jejich pokus neúspěšný, nebo po léčbě znovu začali kouřit. Subjekty, které během předcházející léčby zaznamenaly nějaký nežádoucí účinek, byly vyloučeny. Subjekty byly randomizovány v poměru 1 : 1 do skupiny léčené přípravkem CHAMPIX 1 mg 2x denně (N=249) nebo užívající placebo (N=245) na 12 týdnů léčby a poté absolvovaly až 40týdenní sledování po ukončení léčby. Pacienti zahrnutí do této studie již v minulosti užívali přípravek CHAMPIX, když se pokoušeli přestat kouřit, (celková doba léčby alespoň dva týdny) nejméně tři měsíce před vstupem do studie a kouřili nejméně čtyři týdny.

Pacienti léčení přípravkem CHAMPIX dosahovali superiorní výskyt abstinence potvrzené vyšetřením CO od 9. do 12. týdne a od 9. týdne do 52. týdne oproti pacientům léčeným placebem. Nejdůležitější výsledky jsou shrnuty v tabulce níže:

Míra nepřetržité abstinence u subjektů léčených přípravkem CHAMPIX vs. placebo

CHAMPIX n=249

Placebo n=245

Pravděpodobnost (95% IS), hodnota p

CA* 9.–12. týden 45,0 % 11,8 % 7,08 (4,34; 11,55),

p < 0,0001

CA* 9.–52. týden 20,1 % 3,3 % 9,00 (3,97; 20,41),

p < 0,0001

*CA: míra nepřetržité abstinence

Postupné odvykání kouření

Přípravek CHAMPIX byl hodnocen v 52týdenní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u 1 510 subjektů, které nebyly schopny nebo ochotny přestat kouřit během čtyř týdnů, avšak byly ochotny postupně omezit své kouření během 12týdenního období před ukončením kouření. Subjekty byly randomizovány buď do skupiny užívající přípravek CHAMPIX 1 mg 2x denně (n=760), nebo placebo (n=750) po dobu 24 týdnů a po léčbě byly sledovány až do 52. týdne. Subjekty dostaly

pokyny, aby snížily počet vykouřených cigaret alespoň o 50 % do konce prvních čtyř týdnů léčby, po čemž následovalo další 50% snížení od čtvrtého do osmého týdne léčby s cílem dosáhnout úplné abstinence do 12 týdnů. Po počáteční 12týdenní fázi omezování kouření pokračovaly subjekty v léčbě po dalších 12 týdnů. Subjekty léčené přípravkem CHAMPIX měly významně vyšší míru nepřetržité abstinence v porovnání s placebem; nejdůležitější výsledky jsou shrnuty v tabulce níže:

Míra nepřetržité abstinence u subjektů léčených přípravkem CHAMPIX vs. placebo

CHAMPIX n=760

Placebo n=750

Pravděpodobnost (95% IS), hodnota p

CA* 15.–24. týden 32,1 % 6,9 % 8,74 (6,09; 12,53)

p < 0,0001

CA* 21.–52. týden 27,0 % 9,9 % 4,02 (2,94; 5,50)

p < 0,0001

*CA: míra nepřetržité abstinence

Bezpečnostní profil přípravku CHAMPIX v této studii byl ve shodě se studiemi před uvedením přípravku na trh.

Subjekty s kardiovaskulárním onemocněním

Přípravek CHAMPIX byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u pacientů se stabilním kardiovaskulárním onemocněním (jiným než je hypertenze, nebo navíc k hypertenzi), které bylo diagnostikováno déle než 2 měsíce. Subjekty byly randomizovány do skupiny léčené přípravkem CHAMPIX 1 mg 2x denně (n=353) nebo užívající placebo (n=350) na 12 týdnů a poté absolvovaly 40 týdenní sledování po ukončení léčby. 4týdenní míra nepřetržitého nekouření (CQR) byla u vareniklinu 47,3 % a u placeba 14,3 % a míra nepřetržité abstinence (CA) v 9.-52. týdnu byla 19,8 % u vareniklinu vs. 7,4 % u placeba.

Úmrtí a závažné kardiovaskulární příhody byly zaslepeně posuzovány komisí. Následující příhody se objevily s četností ≥ 1% v obou léčebných skupinách během léčby (nebo v průběhu 30 dnů po ukončení léčby): nefatální infarkt myokardu (1,1 % u přípravku CHAMPIX vs. 0,3 % u placeba) a hospitalizace kvůli angině pectoris (0,6 % vs. 1,1 %). Během období bez léčby až do 52. týdne příhody zahrnovaly potřebu koronární revaskularizace (2 % vs. 0,6 %), hospitalizaci kvůli angině pectoris (1,7% vs. 1,1%) a nově diagnostikovanou ischemickou chorobu dolních končetin (ICHDK) nebo příjem k výkonu ICHDK (1,4 % vs. 0,6 %). Někteří z pacientů, kteří vyžadovali koronární revaskularizaci, podstoupili výkon jako součást léčby nefatálního infarktu myokardu a hospitalizace kvůli angině pectoris. Kardiovaskulární smrt se během 52týdenní studie vyskytla u 0,3 % pacientů léčených přípravkem CHAMPIX a 0,6 % pacientů užívajících placebo.

K systematickému vyhodnocení kardiovaskulární bezpečnosti přípravku CHAMPIX byla provedena meta-analýza 15 klinických studií v délce trvání léčby ≥ 12 týdnů, která zahrnovala 7002 pacienty (4190 užívajících přípravek CHAMPIX a 2812 užívajících placebo). Studie s pacienty se stabilním kardiovaskulárním onemocněním popsaná výše byla rovněž v meta-analýze zahrnuta.

Klíčová analýza kardiovaskulární bezpečnosti zahrnovala výskyt a časové rozvržení souhrnného cílového parametru závažných kardiovaskulárních příhod (MACE - Major Adverse Cardiovascular Events), definovaných jako kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu a nefatální cévní mozková příhoda. Tyto příhody zahrnuté v cílovém parametru byly uznané nezávislou komisí.

Souhrnem: ve studiích zahrnutých do meta-analýzy se během léčby vyskytl malý počet závažných kardiovaskulárních příhod – MACE (CHAMPIX 7 [0,17 %]; placebo 2 [0,07 %]). Dále se

vyskytl malý počet MACE do 30 dnů od ukončení léčby (CHAMPIX 13 [0,31 %]; placebo 6 [0,21

%]).

Meta-analýza ukázala, že expozice přípravku CHAMPIX měla pro pacienty za následek poměr rizik pro MACE 2,83 (95% interval spolehlivosti 0,76 – 10,55, p=0,12) u pacientů během léčby a 1,95 (95% interval spolehlivosti 0,79 – 4,82, p=0,15) u pacientů až 30 dnů po ukončení léčby. To se shoduje s odhadovaným nárůstem o 6,5 MACE resp. 6,3 MACE na expozici 1000 pacientoroků.

Poměr rizik pro MACE byl vyšší u pacientů s kardiovaskulárními rizikovými faktory navíc ke

kouření, v porovnání s poměrem rizik u pacientů bez kardiovaskulárních rizikových faktorů jiných než je kouření. Dle výsledků meta-analýzy byly ve skupině užívající přípravek CHAMPIX podobné četnosti úmrtí ze všech příčin (CHAMPIX 6 [0,14 %]; placebo 7 [0,25 %]) a kardiovaskulární mortalita (CHAMPIX 2 [0,05 %]; placebo 2 [0,07 %]) ve srovnání se skupinou užívající placebo.

Studie k vyhodnocení kardiovaskulární bezpečnosti u pacientů s psychiatrickou poruchou v anamnéze a bez ní

Kardiovaskulární bezpečnost přípravku CHAMPIX byla hodnocena ve studii se subjekty

s psychiatrickou poruchou v anamnéze a bez ní (mateřská studie; viz bod 5.1 – Neuropsychiatrická bezpečnost) a v jejím neléčebném prodloužení, tj. studii k vyhodnocení kardiovaskulární bezpečnosti, do které bylo zařazeno 4595 ze 6293 subjektů, které dokončily mateřskou studii (N=8058), a v rámci které byly tyto subjekty sledovány až do 52. týdne. Mezi všemi subjekty léčenými v mateřské studii mělo 1749 (21,7 %) střední kardiovaskulární riziko a 644 (8,0 %) mělo vysoké kardiovaskulární riziko definované podle Framinghamova skóre.

Primárním cílovým kardiovaskulárním parametrem byla doba do závažné kardiovaskulární příhody (MACE) definované jako kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu nebo nefatální cévní mozková příhoda během léčby. Úmrtí a kardiovaskulární příhody byly zaslepeně posuzovány nezávislou komisí.

V následující tabulce je uvedena incidence MACE a poměry rizik v porovnání s placebem pro všechny léčebné skupiny během léčby a kumulativní výsledky pro léčbu plus 30 dní poté a pro celou dobu studie (až do konce).

	CHAMPIX N=2016	Bupropion N=2006	NRT N=2022	Placebo N=2014
Během léčby
MACE, n (%)	1 (0,05)	2 (0,10)	1 (0,05)	4 (0,20)
Poměr rizik (95% CI) vs. placebo	0,29 (0,05; 1,68)	0,50 (0,10; 2,50)	0,29 (0,05; 1,70)
Během léčby plus 30 dní
MACE, n (%)	1 (0,05)	2 (0,10)	2 (0,10)	4 (0,20)
Poměr rizik (95% CI) vs. placebo	0,29 (0,05; 1,70)	0,51 (0,10; 2,51)	0,50 (0,10; 2,48)
Až do konce studie
MACE, n (%)	3 (0,15)	9 (0,45)	6 (0,30)	8 (0,40)
Poměr rizik (95% CI) vs. placebo	0,39 (0,12; 1,27)	1,09 (0,42; 2,83)	0,75 (0,26; 2,13)

Užívání přípravku CHAMPIX, bupropionu a NRT nebylo asociováno se zvýšeným rizikem nežádoucích kardiovaskulárních příhod u kuřáků léčených po dobu až 12 týdnů a sledovaných po dobu až 1 roku v porovnání s placebem. Vzhledem k relativně nízkému celkovému počtu příhod však nelze souvislost zcela vyloučit.

Subjekty s mírnou až středně těžkou chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN)

Účinnost a bezpečnost přípravku CHAMPIX (1 mg 2x denně) při odvykání kouření u subjektů s mírnou až středně těžkou CHOPN byla prokázána v randomizované dvojitě slepé studii kontrolované placebem. Ve studii trvající 52 týdnů byli pacienti léčeni po dobu 12 týdnů, poté následovala 40týdenní fáze bez léčby. Primárním cílovým parametrem studie byla 4týdenní míra nepřetržitého nekouření (CQR) v 9.-12. týdnu, potvrzená vyšetřením CO, a hlavním sekundárním cílovým parametrem byla míra nepřetržité abstinence (CA) v 9.-52. týdnu. Bezpečnostní profil vareniklinu byl srovnatelný s profilem pozorovaným v jiných studiích s běžnou populací, včetně pulmonární bezpečnosti. Výsledky 4týdenní CQR (9.-12. týden) a míry CA (9.-52. týden) jsou uvedeny v tabulce níže:

	4týdenní CQR	CA (9.-52. týden)
CHAMPIX, (n = 248)	42,3 %	18,5 %
placebo, (n = 251)	8,8 %	5,6 %
Odds ratio (poměr pravděpodobností) (CHAMPIX vs. placebo)	8,40 p < 0,0001	4,04 p < 0,0001

Studie u pacientů s depresivní poruchou v anamnéze

Účinnost vareniklinu byla potvrzena v randomizované, placebem kontrolované studii s 525 pacienty, s anamnézou deprese v posledních 2 letech nebo stabilně užívajících antidepresiva. Míra ukončení kouření u této populace byla obdobná jako u běžné populace. Míra nepřetržité abstinence v 9.-12. týdnu byla 35,9 % u skupiny léčené vareniklinem vs. 15,6 % u skupiny užívající placebo (pravděpodobnost = 3,35 (95% CI 2,16-5,21)) a v 9.-52. týdnu byla 20,3 % u skupiny léčené vareniklinem vs. 10,4 % u skupiny užívající placebo (pravděpodobnost = 2,36 (95% CI 1,40-3,98)). Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥ 10 %) u subjektů užívajících vareniklin byly nauzea (27,0 % vs. 10,4 % při užívání placeba), bolest hlavy (16,8 % vs. 11,2 %), abnormální sny (11,3 % vs. 8,2 %), nespavost (10,9 % vs. 4,8 %) a podrážděnost (10,9 % vs. 8,2 %). Psychiatrické stupnice neukázaly během studie žádné rozdíly mezi skupinami léčenými vareniklinem a placebem, ani žádné celkové zhoršení deprese nebo jiných psychiatrických symptomů, v žádné skupině léčby.

Studie u subjektů se stabilní schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou

Bezpečnost a snášenlivost vareniklinu byla hodnocena ve dvojitě zaslepené studii u 128 kuřáků se stabilní schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou, kteří dále užívali antipsychotika. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 do skupiny užívající vareniklin (1 mg 2x denně) nebo placebo po dobu 12 týdnů s následnou 12týdenní fází bez léčby.

Nejčastějšími nežádoucími účinky u subjektů užívajících vareniklin byly nauzea (23,8 % vs. 14 % při užívání placeba), bolest hlavy (10,7 % vs. 18,6 % při užívání placeba), a zvracení (10,7 % vs. 9,3 %

při užívání placeba). Mezi neuropsychiatrickými nežádoucími účinky byla nespavost jediným účinkem hlášeným v obou skupinách u ≥ 5 % subjektů s četností vyšší ve skupině léčené vareniklinem než u skupiny užívající placebo (9,5 % vs. 4,7 %).

Souhrnně nedošlo v obou léčebných skupinách ke zhoršení schizofrenie, podle psychiatrických měřítek, a nedošlo k celkové změně extrapyramidových příznaků. Ve skupině léčené vareniklinem, ve srovnání s placebem, byly u většího počtu subjektů před zařazením do studie (v anamnéze) a po ukončení aktivní léčebné periody hlášeny sebevražedné myšlenky nebo chování (v 33. až 85. dni po podání poslední léčebné dávky). Během aktivní léčebné periody byla incidence nežádoucích účinků souvisejících se sebevraždou obdobná u skupin léčených vareniklinem i placebem (11 % vs. 9,3 %). Podíl subjektů s nežádoucími účinky souvisejícími se sebevraždou byl během aktivní léčebné periody, v porovnání s fází po léčbě ve skupině léčebné vareniklinem, nezměněn, ve skupině užívající placebo byl ve fázi po léčbě nižší. Přestože žádné sebevraždy nebyly dokonány, ve skupině léčené vareniklinem byl zaznamenán pokus o sebevraždu u subjektu, který již dříve několik podobných pokusů o sebevraždu prodělal. Tyto pouze omezené údaje z jediné studie s odvykáním kouření nejsou dostatečné pro definitivní rozhodnutí o bezpečnosti u pacientů se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou.

Neuropsychiatrická studie bezpečnosti u subjektů s psychiatrickou poruchou v anamnéze a bez ní Vareniklin byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené studii kontrolované placebem a aktivní léčbou, která zahrnovala subjekty s psychiatrickou poruchou v anamnéze (psychiatrická kohorta,

N = 4074) a subjekty bez psychiatrické poruchy v anamnéze (nepsychiatrická kohorta, N = 3984). Subjekty ve věku 18-75 let, které kouří 10 nebo více cigaret denně, byly randomizovány v poměru 1 : 1 : 1 : 1 k léčbě vareniklinem 1 mg dvakrát denně, bupropionem SR 150 mg dvakrát denně, nikotinovou substituční terapii (NRT) 21 mg/den ve formě náplasti se snižující se dávkou nebo placebem po léčebné období 12 týdnů; subjekty byly poté sledovány dalších 12 týdnů po léčbě.

Primárním bezpečnostním cílovým parametrem byl soubor následujících nežádoucích neuropsychiatrických příhod (NPS): závažné příhody úzkosti, deprese, abnormálního pocitu či hostility a/nebo středně závažné či závažné příhody agitovanosti, agrese, bludů, halucinací, vražedných myšlenek, mánie, paniky, paranoie, psychózy, sebevražedných myšlenek, sebevražedného chování nebo dokonané sebevraždy.

Následující tabulka ukazuje četnosti výskytu souhrnného primárního cílového parametru nežádoucích příhod NPS podle léčebné skupiny a rozdílů rizika (RD) (95% CI) v porovnání s placebem u nepsychiatrické kohorty.

Kromě toho tabulka ukazuje souhrnný cílový parametr neuropsychiatrických nežádoucích příhod (AE NPS) závažné intenzity:

	Nepsychiatrická kohorta N = 3984
	Vareniklin	Bupropion	NRT	Placebo
Počet léčených pacientů	990	989	1006	999
Souhrnný primární cílový parametr AE NPS, n (%)	13 (1,3)	22 (2,2)	25 (2,5)	24 (2,4)

	Nepsychiatrická kohorta N = 3984
	Vareniklin	Bupropion	NRT	Placebo
RD (95% CI) vs. placebo	-1,28 (-2,40; -0,15)	-0,08 (-1,37; 1,21)	-0,21 (-1,54; 1,12)
Souhrnný cílový parametr AE NPS závažné intenzity, n (%)	1 (0,1)	4 (0,4)	3 (0,3)	5 (0,5)

AE = nežádoucí příhoda, NRT = nikotinová substituční terapie ve formě náplasti

Četnosti výskytu příhod souhrnného cílového parametru byly nízké ve všech léčebných skupinách a byly podobné nebo nižší u každé z aktivních léčebných metod v porovnání s placebem. Použití vareniklinu, bupropionu a NRT v nepsychiatrické kohortě nebylo spojeno s významně zvýšeným rizikem nežádoucích příhod NPS souhrnného primárního cílového parametru v porovnání s placebem (95% CI byly nižší než nebo se rovnaly 0).

Procentuální podíl subjektů se sebevražednými myšlenkami a/nebo chováním podle škály hodnocení závažnosti sebevražedného jednání Columbia (C-SSRS – Columbia-Suicide Severity Rating Scale) byl podobný u skupin s vareniklinem a placebem během léčby i během následného sledování bez léčby, jak je patrné z následující tabulky:

	Nepsychiatrická kohorta N = 3984
	Vareniklin N = 990 n (%)	Bupropion N = 989 n (%)	NRT N = 1006 n (%)	Placebo N = 999 n (%)
Během léčby
Sebevražedné chování a/nebo myšlenky	988	983	996	995
Sebevražedné chování	7 (0,7)	4 (0,4)	3 (0,3)	7 (0,7)
Sebevražedné myšlenky	0	0	1 (0,1)	1 (0,1)
Sebevražedné chování a/nebo myšlenky	7 (0,7)	4 (0,4)	3 (0,3)	6 (0,6)
Během následného sledování
Hodnocený počet	807	816	800	805
Sebevražedné chování a/nebo myšlenky	3 (0,4)	2 (0,2)	3 (0,4)	4 (0,5)
Sebevražední chování	0	1 (0,1)	0	0
Sebevražedné myšlenky	3 (0,4)	2 (0,2)	3 (0,4)	4 (0,5)

NRT = nikotinová substituční terapie ve formě náplasti

Došlo k jedné dokonané sebevraždě, která se vyskytla během léčby u subjektu léčeného placebem v nepsychiatrické kohortě.

Následující tabulka ukazuje četnosti výskytu souhrnného primárního cílového parametru nežádoucích příhod NPS podle léčebné skupiny a RD (95% CI) v porovnání s placebem u psychiatrické kohorty. Rovněž jsou uvedeny jednotlivé součásti cílového parametru.

Kromě toho tabulka ukazuje souhrnný cílový parametr AE NPS závažné intenzity:

	Psychiatrická kohorta N = 4074
	Vareniklin	Bupropion	NRT	Placebo
Počet léčených pacientů	1026	1017	1016	1015
Souhrnný primární cílový parametr AE NPS, n (%)	67 (6,5)	68 (6,7)	53 (5,2)	50 (4,9)
RD (95% CI) vs. placebo	1,59	1,78	0,37
RD (95% CI) vs. placebo	(-0,42; 3,59)	(-0,24; 3,81)	(-1,53; 2,26)
Součásti souhrnného	5 (0,5)	4 (0,4)	6 (0,6)	2 (0,2)
primárního cílového
parametru AE NPS, n
(%):
Úzkosta
Depresea	6 (0,6)	4 (0,4)	7 (0,7)	6 (0,6)
Pocit abnormalitya	0	1 (0,1)	0	0
Hostilitaa	0	0	0	0
Agitovanostb	25 (2,4)	29 (2,9)	21 (2,1)	22 (2,2)
Agreseb	14 (1,4)	9 (0,9)	7 (0,7)	8 (0,8)
Bludyb	1 (0,1)	1 (0,1)	1 (0,1)	0
Halucinaceb	5 (0,5)	4 (0,4)	2 (0,2)	2 (0,2)
Vražedné myšlenkyb	0	0	0	0
Mánieb	7 (0,7)	9 (0,9)	3 (0,3)	6 (0,6)
Panikab	7 (0,7)	16 (1,6)	13 (1,3)	7 (0,7)
Paranoiab	1 (0,1)	0	0	2 (0,2)
Psychózab	4 (0,4)	2 (0,2)	3 (0,3)	1 (0,1)
Sebevražedné chováníb	1 (0,1)	1 (0,1)	0	1 (0,1)
Sebevražedné myšlenkyb	5 (0,5)	2 (0,2)	3 (0,3)	2 (0,2)
Dokonaná sebevraždab	0	0	0	0
Souhrnný cílový parametr AE NPS závažné intenzity, n (%)	14 (1,4)	14 (1,4)	14 (1,4)	13 (1,3)

AE = nežádoucí příhoda; astupeň = závažná intenzita AE; bstupeň = středně závažná nebo závažná intenzita AE; NRT = nikotinová substituční terapie ve formě náplasti

U pacientů v psychiatrické kohortě v každé léčebné skupině bylo hlášeno více příhod v porovnání s nepsychiatrickou kohortou a incidence příhod v souhrnném cílovém parametru v porovnání s placebem byla vyšší pro každou aktivní léčbu. Avšak použití vareniklinu, bupropionu a NRT v psychiatrické kohortě nebylo spojeno s významně zvýšeným rizikem nežádoucích příhod NPS

v souhrnném primárním cílovém parametru v porovnání s placebem (95% CI zahrnovala 0).

V psychiatrické kohortě byl procentuální podíl subjektů se sebevražednými myšlenkami a/nebo chováním podle škály hodnocení závažnosti sebevražedného chování Columbia (C-SSRS – Columbia-Suicide Severity Rating Scale) podobný u skupin s vareniklinem a placebem během léčby i během následného sledování bez léčby, jak je patrné z následující tabulky:

	Psychiatrická kohorta N = 4074
	Vareniklin N = 1026 n (%)	Bupropion N = 1017 n (%)	NRT N = 1016 n (%)	Placebo N = 1015 n (%)
Během léčby
Hodnocený počet	1017	1012	1006	1006
Sebevražedné chování a/nebo myšlenky	27 (2,7)	15 (1,5)	20 (2,0)	25 (2,5)
Sebevražedné chování	0	1 (0,1)	0	2 (0,2)
Sebevražedné myšlenky	27 (2,7)	15 (1,5)	20 (2,0)	25 (2,5)
Během následného sledování
Sebevražedné chování a/nebo myšlenky	833	836	824	791
Sebevražedné chování	14 (1,7)	4 (0,5)	9 (1,1)	11 (1,4)
Sebevražedné myšlenky	1 (0,1)	0	1 (0,1)	1 (0,1)
Sebevražedné chování a/nebo myšlenky	14 (1,7)	4 (0,5)	9 (1,1)	11 (1,4)

NRT = nikotinová substituční terapie ve formě náplasti

V psychiatrické kohortě nebyly hlášeny žádné dokonané sebevraždy.

Nejčastěji hlášené nežádoucí příhody u subjektů léčených vareniklinem v této studii byly podobné jako příhody, které byly pozorovány ve studiích před uvedením přípravku na trh.

V obou kohortách subjekty léčené vareniklinem prokázaly statistickou superioritu abstinence potvrzené vyšetřením CO během týdnů 9 až 12 a 9 až 24 v porovnání se subjekty léčenými bupropionem, nikotinovou náplastí a placebem (viz následující tabulka).

Klíčové výsledky účinnosti jsou shrnuty v následující tabulce:

	Nepsychiatrická kohorta	Psychiatrická kohorta
CA 9–12 n/N (%)
Vareniklin	382/1005 (38,0 %)	301/1032 (29,2 %)
Bupropion	261/1001 (26,1 %)	199/1033 (19,3 %)
NRT	267/1013 (26,4 %)	209/1025 (20,4 %)
Placebo	138/1009 (13,7 %)	117/1026 (11,4 %)
Porovnání léčby: pravděpodobnost (95% CI), hodnota p
Vareniklin vs. placebo	4,00 (3,20, 5,00), p < 0,0001	3,24 (2,56, 4,11), p < 0,0001
Bupropion vs. placebo	2,26 (1,80, 2,85), p < 0,0001	1,87 (1,46, 2,39), p < 0,0001
NRT vs. placebo	2,30 (1,83, 2,90), p < 0,0001	2,00 (1,56, 2,55), p < 0,0001
Vareniklin vs. bupropion	1,77 (1,46, 2,14), p < 0,0001	1,74 (1,41, 2,14), p < 0,0001
Vareniklin vs. NRT	1,74 (1,43, 2,10), p < 0,0001	1,62 (1,32, 1,99), p < 0,0001
CA 9–24 n/N (%)
Vareniklin	256/1005 (25,5 %)	189/1032 (18,3 %)
Bupropion	188/1001 (18,8 %)	142/1033 (13,7 %)
NRT	187/1013 (18,5 %)	133/1025 (13,0 %)
Placebo	106/1009 (10,5 %)	85/1026 (8,3 %)

Nepsychiatrická kohorta Psychiatrická kohorta Porovnání léčby: pravděpodobnost (95% CI), hodnota p

Vareniklin vs. placebo	2,99 (2,33, 3,83), p < 0,0001	2,50 (1,90, 3,29), p < 0,0001
Bupropion vs. placebo	2,00 (1,54, 2,59), p < 0,0001	1,77 (1,33, 2,36), p < 0,0001
NRT vs. placebo	1,96 (1,51, 2,54), p < 0,0001	1,65 (1,24, 2,20), p = 0,0007
Vareniklin vs. bupropion Vareniklin vs. NRT	1,49 (1,20, 1,85), p = 0,0003 1,52 (1,23, 1,89), p = 0,0001	1,41 (1,11, 1,79), p = 0,0047 1,51 (1,19, 1,93), p = 0,0008

CA = míra nepřetržité abstinence; CI = interval spolehlivosti; NRT = nikotinová substituční terapie ve formě náplasti

Metaanalýzy a observační studie neuropsychiatrické bezpečnosti

Analýza údajů z klinických studií neprokázala zvýšené riziko závažných neuropsychiatrických příhod ve spojitosti s vareniklinem ve srovnání s placebem. Kromě toho nezávislé observační studie nesvědčí o zvýšeném riziku závažných neuropsychiatrických příhod u pacientů léčených vareniklinem ve srovnání s pacienty na nikotinové substituční terapii (NRT) nebo bupropionu.

Přerušení léčby

Četnost přerušení léčby kvůli nežádoucím účinkům byla 11,4 % u vareniklinu oproti 9,7 % u placeba. Četnosti přerušení léčby kvůli nejčastějším nežádoucím účinkům byly v této skupině následující: nauzea (2,7 % oproti 0,6 % u placeba), bolest hlavy (0,6 % oproti 1,0 % u placeba), nespavost (1,3 % oproti 1,2 % u placeba) a neobvyklé sny (0,2 % oproti 0,2 % u placeba).

Analýza klinických studií

Byla provedena metaanalýza 5 randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studií zahrnujících celkem 1 907 pacientů (1 130 vareniklin, 777 placebo), jejímž cílem bylo vyhodnotit sebevražedné myšlenky a chování dle škály C-SSRS (Kolumbijská škála k hodnocení závažnosti sebevražedných tendencí). Tato metaanalýza zahrnovala jednu studii (N = 127) u pacientů

s anamnézou schizofrenie nebo schizoafektivní poruchy a jinou studii (N = 525) u pacientů

s anamnézou deprese. Výsledky neprokázaly žádný nárůst incidence sebevražedných myšlenek a/nebo chování u pacientů léčených vareniklinem ve srovnání s pacienty léčenými placebem, jak dokládá tabulka níže. Z 55 pacientů, kteří uváděli sebevražedné myšlenky nebo chování, patřilo 48 (24 vareniklin, 24 placebo) do dvou studií zařazujících pacienty s anamnézou schizofrenie / schizoafektivní poruchy nebo deprese. V dalších třech studiích uváděl tyto příhody pouze malý počet pacientů (4 vareniklin, 3 placebo).

Počet pacientů a poměr rizik sebevražedných myšlenek a/nebo chování dle C-SSRS z metaanalýzy 5 klinických studií srovnávajících vareniklin s placebem

	Vareniklin (N = 1 130)	Placebo (N = 777)
Pacienti se sebevražednými myšlenkami a/nebo chováním* [n (%)]**	28 (2,5)	27 (3,5)
Počet pacientských let expozice	325	217
Poměr rizik # (RR; 95 % CI)	0,79 (0,46; 1,36)

* Z této skupiny uváděl jeden pacient v každém léčebném rameni sebevražedné chování

** Pacienti s příhodami až 30 dnů po léčbě; % nejsou vážena dle studie

# RR incidencí na 100 pacientských let

Byla provedena metaanalýza 18 dvojitě zaslepených randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studií, jejímž cílem bylo zhodnotit neuropsychiatrickou bezpečnost vareniklinu. Mezi tyto studie patřilo 5 studií popsaných výše, které používaly C-SSRS. Do analýzy bylo zahrnuto celkem

8 521 pacientů (5 072 vareniklin, 3 449 placebo). Někteří z nich trpěli psychiatrickými onemocněními. Výsledky vykazují podobnou incidenci kombinovaných neuropsychiatrických nežádoucích příhod jiného charakteru než poruchy spánku u pacientů léčených vareniklinem ve srovnání s placebem,

s poměrem rizik (RR) na úrovni 1,01 (95 % CI: 0,89–1,15). Souhrnné údaje z těchto 18 studií vykazují podobnou incidenci individuálních kategorií psychiatrických příhod u pacientů léčených vareniklinem ve srovnání s pacienty léčenými placebem. Následující tabulka uvádí nejčastěji (≥1 %) hlášené

kategorie nežádoucích příhod spojených s psychiatrickou bezpečností jiného charakteru než poruchy spánku.

Psychiatrické nežádoucí příhody s výskytem ≥ 1 % u pacientů ze souhrnných údajů z 18 klinických studií:

	Vareniklin (N = 5 072)	Placebo (N = 3 449)
Úzkostné poruchy a příznaky	253 (5,0)	206 (6,0)
Depresivní poruchy a změny nálady	179 (3,5)	108 (3,1)
Poruchy a změny nálady NEC*	116 (2,3)	53 (1,5)

* NEC = jinde neklasifikované

Počty (procentuální poměry) odpovídají počtu pacientů uvádějících danou příhodu

Observační studie

Čtyři observační studie, každá zahrnovala 10 000 až 30 000 pacientů užívajících vareniklin

v adjustovaných analýzách, srovnávaly riziko rozvoje závažných neuropsychiatrických příhod, včetně neuropsychiatrických hospitalizací a fatálního a nefatálního sebepoškozování, u pacientů léčených vareniklinem ve srovnání s pacienty na NRT nebo bupropionu. Všechny studie byly retrospektivního kohortového charakteru a zahrnovaly pacienty s psychiatrickou anamnézou nebo bez ní. Všechny studie používaly statistické metody kontrolující zavádějící faktory, včetně preferenční preskripce vareniklinu u zdravějších pacientů. Nelze však vyloučit reziduální zavádějící faktory.

Dvě ze studií nenalezly žádný rozdíl v riziku neuropsychiatrických hospitalizací mezi uživateli vareniklinu a nikotinové náplasti (poměr rizik [HR] 1,14; 95 % interval spolehlivosti [CI]: 0,56–2,34 v první studii a 0,76; 95 % CI: 0,40–1,46 v druhé studii). Síla detekce rozdílů v těchto dvou studiích byla omezená. Třetí studie neuváděla žádný rozdíl v riziku rozvoje psychiatrických nežádoucích příhod diagnostikovaných během návštěv na akutním centrálním příjmovém oddělení nebo hospitalizací mezi uživateli vareniklinu a uživateli bupropionu (HR 0,85; 95 % CI: 0,55–1,30). Na základě hlášení po uvedení na trh může být bupropion spojen s neuropsychiatrickými nežádoucími příhodami.

Čtvrtá studie neprokázala vyšší riziko fatálního a nefatálního sebepoškozování (HR 0,88; 95 % CI: 0,52–1,49) u pacientů léčených vareniklinem ve srovnání s pacienty na NRT. Výskyt detekovaných sebevražd byl během tří měsíců od zahájení jakékoli medikamentózní léčby vzácný (dva případy u 31 260 uživatelů vareniklinu a šest případů u 81 545 uživatelů NRT).

Kohortová studie v těhotenství

Populační kohortová studie srovnávala děti vystavené přípravku CHAMPIX in utero (N = 335) s dětmi narozenými matkám, které během těhotenství kouřily, (N = 78 412) a dětmi narozenými

matkám nekuřačkám (N = 806 438). V této studii byl mezi dětmi vystavenými přípravku CHAMPIX in utero v porovnání s dětmi narozenými matkám, které během těhotenství kouřily, nižší výskyt vrozených malformací (3,6 % vs. 4,3 %), porodu mrtvého plodu (0,3 % vs. 0,5 %), předčasného porodu (7,5 % vs. 7,9 %), hypotrofie (12,5 % vs. 17,1 %) a předčasného odtoku plodové vody (3,6 % vs. 5,4 %).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost vareniklinu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u 312 pacientů ve věku 12 až 19 let, kteří kouřili průměrně alespoň 5 cigaret denně v době 30 dní před náborem a jejichž skóre ve Fagerströmově testu závislosti na nikotinu bylo

nejméně 4. Pacienti byli stratifikováni podle věku (12–16 let a 17–19 let) a podle tělesné hmotnosti (≤ 55 kg a > 55 kg). Po dvoutýdenní titraci byl pacientům randomizovaným do skupiny užívající vareniklin s tělesnou hmotností > 55 kg podáván 1 mg 2x denně (skupina s vysokou dávkou) nebo 0,5 mg 2x denně (skupina s nízkou dávkou) a pacientům s tělesnou hmotností ≤ 55 kg bylo podáváno 0,5 mg 2x denně (skupina s vysokou dávkou) nebo 0,5 mg 1x denně (skupina s nízkou dávkou).

Pacienti byli léčeni po dobu 12 týdnů, poté následovala 40týdenní fáze bez léčby a po celou dobu studie bylo pacientům poskytováno poradenství odpovídající jejich věku.

Následující tabulka z výše uvedené pediatrické studie ukazuje porovnání míry nepřetržité abstinence (CAR) v 9.–12. týdnu, která byla potvrzena testem kotininu v moči, u úplného analyzovaného souboru celkové populace studie a u populace ve věku 12–17 let.

CAR 9–12 (%) Celkem n/N (%)	Věk 12–17 let n/N (%)
Vareniklin, vysoká dávka 22/109 (20,2 %) Vareniklin, nízká dávka 28/103 (27,2 %) Placebo 18/100 (18,0 %)	15/80 (18,8 %) 25/78 (32,1 %) 13/76 (17,1 %)

Porovnání léčby Pravděpodobnost u CAR 9–12 (95% CI) [hodnota p]

Vareniklin, vysoká dávka vs. placebo 1,18 (0,59; 2,37) [0,6337] 1,13 (0,50; 2,56) [0,7753]

Vareniklin, nízká dávka vs. placebo 1,73 (0,88; 3,39) [0,1114] 2,28 (1,06; 4,89) [0,0347]*

* Tato hodnota p není považována za statisticky významnou. Předem stanovené statistické testovací postupy byly ukončeny poté, co porovnání léčby vareniklinu ve vysoké dávce vs placebo v celkové studii nedosáhlo statistické významnosti.

CI = interval spolehlivosti; N = počet randomizovaných subjektů; n = počet subjektů, které při každé návštěvě v 9. až

12. týdnu (včetně) uvedly (v deníku užívání nikotinu), že od poslední návštěvy v rámci studie / od posledního kontaktu nekouřily a neužívaly jiné výrobky obsahující nikotin, a u kterých bylo při každé této návštěvě potvrzeno nekouření testem kotininu v moči. CAR – míra nepřetržité abstinence