BEROMUN 1MG Prášek pro infuzní roztok

Beromun je indikován u dospělých jako doplněk k chirurgické léčbě s následným odstraněním tumoru při prevenci nebo oddálení amputace nebo k paliativní léčbě při chirurgicky neřešitelném sarkomu měkkých tkání končetin v kombinaci s melfalanem za použití metody izolované perfuze končetiny (IPK) při mírné hypertermii.

Tato léčba musí být prováděna ve specializovaných centrech chirurgickými týmy se zkušeností v léčbě sarkomů končetin a se zkušenostmi s procedurou izolované perfuze končetiny (IPK), s okamžitě dostupnou jednotkou intenzivní péče a s vybavením pro nepřetržité monitorování úniku léčivého přípravku do systémové cirkulace.

Dávkování

Beromun:

Horní končetina: celková dávka 3 mg izolovanou perfuzí končetiny (IPK)

Dolní končetina: celková dávka 4 mg izolovanou perfuzí končetiny (IPK)

Melfalan:

Dávka melfalanu musí být vypočítána metodou pro výpočet perfundovaného objemu v litrech podle Wieberdinka (Wieberdink J, Benckhuysen C, Braat RP, van Slooten EA, Olthius GAA. Dosimetry in isolation perfusion of the limbs by assessments of perfused tissue volume and grading of toxic tissue reactions. Eur J Cancer Clin Oncol 1982; 18: 905-910), až do maximální dávky 150 mg.

13 mg/litr perfundovaného objemu horní končetiny

10 mg/litr perfundovaného objemu dolní končetiny

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Beromun u dětí ve věku do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné

žádné údaje.

Způsob podání

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním

Při přípravě roztoku přípravku Beromun a při manipulaci s ním se doporučuje použít rukavice. Pokud se suchý prášek přípravku Beromun nebo připravený roztok dostane do kontaktu s kůží nebo sliznicemi, musíte ho důkladně opláchnout vodou.

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. Beromun musí být podáván metodou izolované perfuze končetiny (IPK) při mírné hypertermii.

Perfuzní okruh (odvalovací pumpa, oxygenátor s integrovaným rezervoárem, výměník tepla, spojovací hadičky) musí být připraven před chirurgickým výkonem a předplněn 700 až 800 ml perfuzátu

s hematokritem 0,25 až 0,30.

Úroveň perfuze se musí zvolit tak, aby dostatečným způsobem zasáhla postižené tkáně a umožnila zavést katetr (vhodnými přístupovými cestami jsou následující cévy: zevní ilická, společná femorální, femoro-popliteální, popliteální, axilární a brachiální). Je nutno bránit zevním tepelným ztrátám

z končetiny použitím termálních přikrývek a kontinuálně monitorovat teplotu končetiny termistorovými čidly zavedenými do podkoží a svalu. Pokud není postižena ruka ani noha, měly by být chráněny bandáží podle Esmarcha (expulzní bandáž). Turniket by se měl naložit na proximální část perfundované končetiny.

Po napojení končetiny na izolovaný okruh je třeba nastavit rychlost průtoku na 35 - 40 ml/litr objemu končetiny/minutu a únik cytostatika z končetiny do systémové cirkulace je nutno monitorovat za použití techniky radioaktivního indikátoru (viz bod 4.4). Může nastat potřeba úpravy rychlosti průtoku a úpravy turniketu k zajištění konstantního úniku z perfundovaného okruhu do systémové cirkulace (systémová úroveň radioaktivity dosahuje plató), který nepřekračuje 10%. Beromun smí být podáván pouze tehdy, je-li únik nižší než 10%.

Jakmile dosáhne teplota v distální části podkoží na končetině hodnoty > 38°C (ale nepřesáhne 39°C) a pH perfuzátu je mezi 7,2 a 7,35, je nutno injikovat Beromun jako bolus do arteriální linky okruhu. Po 30 minutách perfuze samotným přípravkem Beromun je nutno přidat bolus melfalanu do rezervoáru okruhu nebo pomalu do arteriální linky okruhu. Pak je třeba zvýšit teplotu > 39°C (ale ne nad 40°C) ve dvou různých místech měření v oblasti nádoru. Délka perfuze s melfalanem by měla trvat 60 minut. Celková délka perfuze by tedy měla být 90 minut.

Na konci perfuze je nutno perfuzát shromažďovat v rezervoáru a současně je do oběhu přidávána proplachovací tekutina, která cirkuluje stejným tempem 35 až 40 ml/litr objemu končetiny/minutu. Průplach musí být nepřetržitý až do chvíle, kdy je barva perfuzátu čirá (růžová, transparentní; viz bod 4.4).

Chirurgickou resekci zbytku nádoru je nutno provést, kdykoliv je to možné. Pokud je to nutné, lze zvážit druhou izolovanou perfuzi končetiny (IPK) za 6 - 8 týdnů po první (viz bod 4.4).

Kontraindikace izolované perfuze končetiny (IPK) přípravkem Beromun rozdělené podle složek

procedury jsou:

Kontraindikace přípravku Beromun:

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Významné kardiovaskulární onemocnění, např. městnavé srdeční selhání (třída II, III nebo IV podle NYHA), těžká angina pectoris, srdeční arytmie, infarkt myokardu v období 3 měsíců předcházejících léčbě, žilní trombóza, okluzivní periferní arteriální onemocnění, recentní plicní embolie.

Těžká plicní dysfunkce.

Nedávná anamnéza nebo aktivní peptický vřed. Těžký ascites.

Významné dysfunkce v hematologické oblasti, např. počet leukocytů < 2,5 x 10⁹/l, hemoglobin

< 9 g/dl, trombocyty < 60 x 10⁹/l, hemoragická diatéza nebo aktivní krvácivá porucha.

Významné dysfunkce ledvin, např. nefrotický syndrom, hodnota sérového kreatininu > 150 µmol/l nebo clearance kreatininu < 50 ml/minutu.

Významné jaterní dysfunkce, např. > 2 x více než je horní hranice normální hodnoty

aspartátaminotransferázy, alaninaminotransferázy nebo alkalické fosfatázy; nebo hladina bilirubinu

• 1,25 x více než je horní hranice normálu.

Hyperkalcemie > 12 mg/dl (2,99 mmol/l).

Pacienti s kontraindikacemi podávání vazopresorických látek. Pacienti s kontraindikacemi podávání antikoagulancií.

Současná léčba kardiotoxickými látkami (např. anthracykliny).

Těhotenství a kojení (viz bod 4.6). Kontraindikace melfalanu:

Prostudujte Souhrn údajů o přípravku melfalanu. Kontraindikace IPK procedury:

Těžký ascites.

Těžký lymfedém končetiny.

Pacienti s kontraindikacemi podávání vazopresorických látek. Pacienti s kontraindikacemi podávání antikoagulancií.

Pacienti s kontraindikacemi monitorování radioaktivním indikátorem. Pacienti s kontraindikacemi končetinové hypertermie.

Pacienti, u kterých se cévní zásobení končetiny distálně od nádoru jeví jako vysoce závislé na nádorovém řečišti. Toto lze ozřejmit arteriografií.

Těhotenství a kojení.

Izolovaná perfuze končetiny (IPK) musí být prováděna ve specializovaných centrech chirurgickými týmy se zkušeností v léčbě sarkomů končetin a se zkušenostmi s IPK procedurou, s okamžitě

dostupnou jednotkou intenzivní péče a s vybavením pro nepřetržitý monitoring úniku léčivého přípravku do systémového oběhu. Beromun nesmí být podáván systémově.

Prostudujte Souhrn údajů o přípravku melfalanu před zahájením IPK procedury.

Uvedení do celkové anestezie a následná mechanická ventilace musí být prováděny podle standardních metod. Je důležité udržovat stálou hladinu anestezie k prevenci velkých výkyvů systémového krevního tlaku, které mohou ovlivnit únik mezi systémovým oběhem a perfuzním okruhem.

Během IPK se důrazně doporučuje monitorovat centrální žilní tlak a arteriální tlak. Dále je nutno rutinně monitorovat krevní tlak, výdej moči a elektrokardiogram v průběhu prvních 24 až 48 hodin po IPK, nebo déle, je-li to indikováno. Lze zvážit zavedení Swan-Ganzova katetru k monitoraci plicního arteriálního tlaku a tlaku v zaklínění během IPK a v pooperačním období.

K prevenci a léčbě horečky, zimnice a jiných chřipkových příznaků spojených s podáváním přípravku Beromun lze podat před zahájením IPK paracetamol (perorálně nebo v čípcích) nebo jiné analgetikum/antipyretikum.

K prevenci šoku musí být pacienti vždy maximálně hydratováni před, v průběhu a po perfuzní proceduře. To má zajistit optimální hemodynamické podmínky a vysokou diurézu zejména po perfuzi k umožnění rychlé clearance zbytkového množství tesonerminu. Další tekutiny k resuscitaci (roztoky krystaloidů a koloidů) musí být k dispozici pro volumexpanzi pro případ náhlého poklesu krevního tlaku. Koloidy a tekutiny na bázi hydroxyetylškrobu jsou upřednostňovány, protože mají menší riziko úniku mimo cévní řečiště (extravazace). Podle aktuální klinické situace, lze navíc zvážit podání vazopresorického přípravku, např. dopaminu, a to během IPK procedury nebo v pooperačním období. V případě těžkého šoku před koncem IPK je nutno perfuzi končetiny přerušit a zahájit příslušnou léčbu.

K minimalizaci rizika úniku perfuzátu do systémové cirkulace nesmí rychlost perfuze přesáhnout 40 ml/litr objemu končetiny/minutu. Potenciální únik musí být měřen radioaktivně značeným albuminem nebo erytrocyty vstřikovanými do perfuzního okruhu za příslušných opatření pro kontinuální monitoring úniku radioaktivity do systémové cirkulace. Může vzniknout potřeba úpravy rychlosti průtoku a stavu turniketu tak, aby byl únik radioaktivity konstantní (systémová hladina radioaktivity dosáhne plató) a nepřekračoval 10%. Perfuze musí být ukončena, pokud kumulativní únik do systémové cirkulace je > 10%. V takových případech musí následovat standardní vymývací procedura za použití intravenózní infuze nejméně 2 litrů dextranu 70 nebo podobné tekutiny.

Následně po IPK musí vždy proběhnout standardní vymývací procedura za použití intravenózní infuze dextranu 70 nebo podobné tekutiny. Po perfuzi dolní končetiny je nutno použít 3 až 6 litrů tekutiny, po perfuzi horní končetiny 1 až 2 litry. Při popliteální a brachiální perfuzi postačí k vymytí i méně než

1 litr tekutiny. Proplachování musí pokračovat až do dosažení čirého (růžového, transparentního) žilního výstupu.

Je třeba provést opatření k tomu, aby časové období, kdy je přerušena dodávka kyslíku do končetiny, bylo co nejkratší (maximálně 20 minut).

Chirurgickou resekci zbytku nádoru je nutno provést, kdykoliv je to možné. Pokud je to nutné, lze zvážit druhou izolovanou perfuzi končetiny (IPK) za 6 - 8 týdnů po první.

Je-li indikována druhá IPK, musí lékař vzít do úvahy míru úniku při předcházející IPK.

Maximální tolerovaná dávka (MTD) tasonerminu k IPK je 4 mg, což je desetinásobek systémové MTD. Proto kdykoliv dojde k významnému systémovému úniku tasonerminu, je třeba očekávat závažné nežádoucí účinky. IPK byly podávány jiné přípravky TNFα v dávkách až 6 mg, ale tato dávka byla shledána jako neúnosná z hlediska lokálně-regionální toxicity.

Je třeba se vyhnout kombinaci s kardiotoxickými látkami (např. antracykliny), protože je možné, že by tasonermin mohl zvýšit kardiotoxicitu, což bylo pozorováno v předklinických studiích trvajících

13 týdnů. Současné podávání přípravků, u kterých je pravděpodobné, že vyvolají významnou

hypotenzi, se nedoporučuje (viz bod 4.5).

V průběhu izolované perfuze končetiny (IPK) a v pooperačním období je rutinně používána celá řada terapeutických opatření. Ta zahrnují podávání standardních anestetických přípravků, analgetik, antipyretik, intravenózních tekutin, antikoagulancií a vazopresorických látek. Neexistují žádné důkazy o tom, že by kterýkoli z těchto léků působil proti farmakodynamickým účinkům tasonerminu. Dosud nebyly zaznamenány žádné významné interakce, je však nutná obezřetnost (viz bod 4.5).

Pokud dojde ke vzniku projevů systémové toxicity, například horečky, srdečním arytmiím, šoku/hypotenzi, syndromu respirační tísně dospělých (ARDS), je třeba provést obecná podpůrná opatření a pacienta okamžitě přemístit na jednotku intenzivní péče k monitorování stavu. Doporučuje se podání volumexpandérů a vazopresorů. Pokud dojde k vývoji ARDS, může nastat nutnost umělé plicní ventilace. Je nutno pečlivě monitorovat funkci jater a ledvin. Lze očekávat hematologické poruchy, zejména leukopenii, trombocytopenii a poruchy krevní srážlivosti.

V ojedinělých případech byly u pacientů léčených přípravkem Beromun pozorovány případy kompartmentového syndromu, charakterizované bolestí, otokem, neurologickými příznaky a poškozením svalů v oblasti perfundované končetiny. Z tohoto důvodu musí být pacienti v prvních třech dnech po IPK monitorováni. V případě, že je vyslovena diagnóza kompartmentového syndromu, je nutno zvážit následující léčebné postupy:

• Fasciotomii všech svalových kompartmentů postižené končetiny,

• Forsírovaná diuréza a alkalizace moči, pokud nastane poškození svalů se zvýšením hladin

myoglobinu v plazmě a v moči.

Rekonstituovaný léčivý přípravek obsahuje až 151,27 mg (6,58 mmol) sodíku v doporučené dávce.

Nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

Obal léčivého přípravku obsahuje kaučuk. Může způsobit těžké alergické reakce.

Nebyly provedeny žádné studie interakcí.

Beromun byl podáván spolu s interferonem gama při IPK, ale nebyl prokázán žádný přídatný užitek. Nezdá se, že by přidání interferonu gama k perfuzátu tasonerminu bylo spojeno s významným nárůstem endogenní produkce tasonerminu nebo jiného prozánětlivého cytokinu, jak bylo demonstrováno u pacientů s těžkými traumaty. Klinické údaje však ukazují, že celkový výskyt nežádoucích účinků se zvyšuje, pokud jsou pacienti současně vystaveni působení tasonerminu a interferonu gama.

Je třeba se vyhnout kombinaci s kardiotoxickými látkami (např. anthracykliny), protože je možné, že tasonermin může zesilovat kardiotoxicitu, jak bylo pozorováno v předklinických 13 týdenních studiích toxicity (viz bod 4.4).

V průběhu IPK a v pooperačním období je rutinně používána celá řada terapeutických opatření. Sem spadají standardní anestetické přípravky, analgetika, antipyretika, intravenózní tekutiny, antikoagulancia a vazopresorické látky. Neexistují žádné důkazy o tom, že by kterýkoli z těchto léků působil proti farmakodynamickým účinkům tasonerminu. Dosud nebyly zaznamenány žádné významné interakce, je však nutná obezřetnost (viz bod 4.4).

Současné podávání přípravků, u kterých je pravděpodobné, že vyvolají významnou hypotenzi, se nedoporučuje (viz bod 4.4).

K získání informací o interakcích jiných léčivých přípravků s melfalanem je nutno prostudovat Souhrn

údajů o přípravku melfalanu.

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání tasonerminu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech jsou nedostatečné z hlediska posouzení účinků na průběh těhotenství, embryonální vývoj a postnatální vývoj (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka je neznámé. Beromun je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3).

Kojení

Není známo, zda se tasonermin vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k neznámému

riziku pro kojence, je kojení během 7 dní po IPK kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o možném vlivu na mužskou a ženskou plodnost.

Není relevantní.

Souhrn bezpečnostního profilu

Nežádoucí účinky mohou mít spojitost s podáváním přípravku Beromun, s melfalanem nebo s procedurou IPK a průvodními opatřeními nebo kombinací těchto faktorů.

Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými v klinických studiích byly horečka, nauzea, zvracení, únava, arytmie, zimnice, bolesti, infekce rány a kožní reakce. Nežádoucí účinky jsou buď lokální postihující končetinu léčenou IPK nebo systémové. Systémové nežádoucí účinky zahrnují mírné celkové reakce a toxické účinky na různé orgánové systémy.

Tabulkový souhrn nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou rozděleny podle frekvence výskytu za použití následujícího pravidla:

Velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až

<1/1 000).

Infekce a infestace

Časté: Infekce, infekce rány

Méně časté: Sepse

Poruchy krve a lymfatického systému

Časté: Leukopenie, trombocytopenie

Poruchy imunitního systému

Časté: Reakce hypersensitivity

Poruchy nervového systému

Časté: Poranění nervů, periferní neurotoxicita, změna stavu vědomí, bolesti hlavy

Srdeční poruchy

Velmi časté: Srdeční arytmie Časté: Srdeční selhání

Cévní poruchy

Časté: Žilní trombóza, arteriální trombóza, šok, hypotenze Méně časté: Ischemická choroba periferních tepen

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté: Syndrom dechové tísně dospělých Méně časté: Edém plic

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté: Nauzea, zvracení

Časté: Průjem, zácpa

Méně časté: Bolesti v nadbřišku, erozivní gastritida

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi časté: Hepatotoxicita

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté: Kožní reakce

Časté: Kožní nekróza, periferní edém Méně časté: Onychomadéza (ztráta nehtů)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté: Kompartmentový syndrom, myalgie

Poruchy ledvin a močových cest Časté: Proteinurie

Méně časté: Akutní selhání ledvin

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté: Horečka, zimnice, bolesti, únava

Časté: Noční pocení

Vyšetření

Méně časté: Zvýšení krevního kreatininu

Chirurgické a léčebné postupy

Časté: Nekróza končetiny, tak závažná, že vyžaduje amputaci

Popis vybraných nežádoucích účinků

Kožní nekróza a kompartmentový syndrom mohou být tak závažné, že vyžadují amputaci.

Několik let po IPK byl hlášen u pacientů pozdní výskyt ischemické choroby tepen dolních končetin, zejména u pacientů s rizikovými faktory kardiovaskulárních onemocnění, nebo kteří prodělali další ozařování postižené končetiny.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Pokud dojde k náhodnému předávkování, je třeba IPK okamžitě přerušit a promýt končetinu nejméně

2 litry intravenózní infuze dextranu 70 nebo podobnou tekutinou (viz též bod 4.4).

Pokud dojde ke vzniku projevů systémové toxicity, například horečky, srdečním arytmiím, šoku/hypotenzi, syndromu respirační tísně dospělých (ARDS), je třeba provést obecná podpůrná opatření a pacienta okamžitě přemístit na jednotku intenzivní péče k monitorování stavu. Doporučuje se podání volumexpandérů a vazopresorů. Pokud dojde k vývoji ARDS, může nastat nutnost umělé plicní ventilace. Je nutno pečlivě monitorovat funkci jater a ledvin. Lze očekávat hematologické poruchy, zejména leukopenii, trombocytopenii a poruchy krevní srážlivosti.

V současné době není k dispozici specifické antidotum tasonerminu. Léčba protilátkami anti-TNFα se

nedoporučuje.

Pokud jde o detailní informace o předávkování melfalanu, prostudujte jeho Souhrn údajů o přípravku.