DAWNZERA 80MG Injekční roztok v předplněném peru
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - DAWNZERA 80MG
Přípravek Dawnzera je indikován k rutinní prevenci opakovaných záchvatů hereditárního angioedému (HAE) u dospělých a dospívajících ve věku 12 let a starších.
Léčba musí být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s diagnózou a léčbou pacientů s HAE.
Dávkování
Doporučená úvodní dávka u dospělých a dospívajících pacientů ve věku 12 let a starších je 80 mg donidalorsenu podaného subkutánní injekcí jednou měsíčně.
Lze zvážit interval dávkování 80 mg jednou za 2 měsíce, pokud je pacientův stav dobře kontrolován (např. je bez záchvatů) po dobu nejméně 3 měsíců během používání přípravku Dawnzera.
Na základě klinických údajů je pozorováno postupné snižování četnosti záchvatů již v 1. týdnu po úvodní dávce donidalorsenu s očekávaným maximálním účinkem po 1 měsíci.
Je třeba zvážit ukončení léčby u pacientů s HAE s normální hladinou C1-INH HAE (nC1-INH), u nichž po 4 měsících léčby nedošlo k dostatečnému snížení záchvatů (viz body 4.4 a 5.1).
Přípravek Dawnzera není určen k léčbě akutních záchvatů HAE (viz bod 4.4).
Vynechaná dávka
Pokud dojde k vynechání dávky, je třeba pacienta nebo pečovatele poučit, aby dávku podali co nejdříve. Poté je třeba v podávání pokračovat v předepsaném intervalu (jednou měsíčně nebo jednou za 2 měsíce) od data poslední podané dávky.
Zvláštní populace
Starší pacienti
U pacientů starších 65 let není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není třeba upravovat dávkování donidalorsenu (viz bod 5.2).
Přípravek Dawnzera nebyl hodnocen u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater. Donidalorsen se má u těchto pacientů používat pouze v případě, že očekávaný klinický přínos převáží nad rizikem.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování donidalorsenu. Přípravek Dawnzera nebyl hodnocen u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo v konečném stadiu onemocnění ledvin. Donidalorsen se má u těchto pacientů používat pouze
v případě, že očekávaný klinický přínos převáží nad rizikem. Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost donidalorsenu u dětí mladších 12 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou k dispozici žádné údaje.
Přechod z jiných léčivých přípravků k profylaxi HAE
U pacientů, kteří přecházejí z profylaktické léčby HAE berotralstatem, inhibitorem C1 esterázy nebo lanadelumabem na přípravek Dawnzera, se doporučuje následující léčebné schéma (tabulka 1) (viz bod 5.1).
Tabulka 1: Léčebné schéma pro pacienty přecházející z jiné profylaktické léčby na přípravek Dawnzera.
| Jiná profylaktická léčba | Doporučené léčebné schéma při přechodu na přípravek Dawnzera |
| Berotralstat | Pokračujte v užívání současné dávky berotralstatu po dobu 14 dnů po zahájení léčby přípravkem Dawnzera. |
| Inhibitor C1 esterázy | Pokračujte v užívání současné dávky inhibitoru C1 esterázy po dobu 14 dnů po zahájení léčby přípravkem Dawnzera. |
| Lanadelumab | Poslední dávku lanadelumabu podejte 14 dní před zahájením léčby přípravkem Dawnzera. |
Způsob podání
Přípravek Dawnzera je určen pouze k subkutánnímu podání.
Přípravek Dawnzera se podává formou subkutánní injekce do břicha, horní části stehna nebo, pouze v případě podání pečovatelem, do zadní části nadloktí. Doporučuje se střídání místa injekce.
Přípravek Dawnzera se nesmí injekčně aplikovat do míst, kde je kůže citlivá, pohmožděná, zarudlá, ztvrdlá, infikovaná nebo má změněnou barvu.
Po řádném zaškolení ve správné technice subkutánní injekce může pacient nebo pečovatel aplikovat přípravek Dawnzera, pokud lékař usoudí, že je to vhodné. Úplné pokyny k podávání pomocí předplněného pera jsou uvedeny v příbalové informaci a v návodu k použití.
Další pokyny k přípravě a zvláštní opatření pro zacházení viz bod 6.6.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Hypersenzitivita včetně anafylaxe
Byly pozorovány hypersenzitivní reakce včetně anafylaxe (viz bod 4.8). V případě závažné hypersenzitivní reakce musí být podávání donidalorsenu okamžitě ukončeno a musí být zahájena vhodná léčba.
Pacienti musí být poučeni o známkách a příznacích hypersenzitivních reakcí a instruováni, aby
v případě výskytu závažných hypersenzitivních reakcí okamžitě vyhledali lékařskou pomoc a přerušili používání donidalorsenu.
Obecná upozornění
Přípravek Dawnzera není určen k léčbě akutních záchvatů HAE. V případě průlomového záchvatu HAE má být zahájena individualizovaná léčba schváleným záchranným léčivým přípravkem.
K dispozici jsou omezené údaje o použití donidalorsenu u pacientů s HAE-nC1INH (viz bod 5.1).
U pacientů s HAE nC1-INH s mutacemi, které nejsou spojeny s dráhou kalikrein-kininového systému (KKS), se neočekává odpověď na léčbu přípravkem Dawnzera.
Doporučuje se provést genetické testování, je-li k dispozici, v souladu se současnými doporučenými postupy pro HAE a ukončit léčbu, pokud není pozorována klinická odpověď (viz body 4.2 a 5.1).
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Nebyly provedeny žádné klinické studie lékových interakcí s donidalorsenem. Studie in vitro ukazují, že donidalorsen není substrátem ani inhibitorem transportérů, neinteraguje s léčivými látkami silně se vážícími na plazmatické bílkoviny a není substrátem ani inhibitorem/induktorem enzymů cytochromu P450 (CYP). Neočekává se, že by donidalorsen způsoboval lékové interakce zprostředkované lékovými transportéry, vazbou na plazmatické bílkoviny nebo enzymy CYP, ani že by jimi byl ovlivněn.
Těhotenství
Údaje o podávání donidalorsenu těhotným ženám jsou omezené (méně než 300 těhotenství) nebo nejsou k dispozici.
Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky s ohledem na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Podávání donidalorsenu v těhotenství je třeba se z preventivních důvodů vyhnout. Kojení
Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování donidalorsenu/metabolitů do mléka (viz bod 5.3).
Riziko pro novorozence/kojené děti nelze vyloučit.
Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání donidalorsenu.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o vlivu tohoto léčivého přípravku na fertilitu u člověka. Donidalorsen neměl žádný vliv na fertilitu a toxicitu v časném embryonálním vývoji u myších modelů (viz bod 5.3).
Přípravek Dawnzera nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky u pacientů léčených dávkou 80 mg donidalorsenu každé
4 týdny byly reakce v místě injekce (24,4 %). Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky spojené s donidalorsenem získané z klinických hodnocení jsou uvedeny v tabulce níže.
Všechny nežádoucí účinky jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů a frekvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 2: Nežádoucí účinky donidalorsenu
| Třída orgánových systémů | Nežádoucí účinek | Frekvence |
| Poruchy imunitního systému | Hypersenzitivita (včetně anafylaxe) | Časté |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Reakce v místě injekce a | Velmi časté |
| Vyšetření | Zvýšení jaterních enzymů b | Velmi časté |
a Reakce v místě injekce zahrnují také: erytém, změnu barvy, bolest, pruritus, induraci, hematom, podlitiny, exfoliaci, hypersenzitivitu a otok.
b převážně mírné zvýšení, a to většinou u alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST).
Popis vybraných nežádoucích účinků
Hypersenzitivita včetně anafylaxe
V klinických hodnoceních byla u jednoho pacienta hlášena závažná hypersenzitivní reakce anafylaxe. Příznaky zahrnovaly generalizovanou vyrážku, dušnost, bolest na hrudi a periorální otok (viz body 4.3 a 4.4).
Reakce v místě injekce
Během dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických hodnocení byly pozorovány reakce v místě injekce. Všechny reakce v místě injekce byly nezávažné, mírné až středně závažné a obecně v průběhu času vymizely. U některých pacientů přetrvávaly reakce v místě injekce, jako je erytém
v místě injekce, pruritus v místě injekce a změna barvy v místě injekce, po dobu 2 nebo více dnů. U jednoho pacienta, který dostával v souladu s protokolem vyšší než schválené dávky, vedla změna barvy v místě injekce k trvalému ukončení léčby.
Pediatrická populace
Bezpečnost donidalorsenu byla hodnocena v dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném klinickém hodnocení u podskupiny 7 dospívajících pacientů ve věku 12 až 17 let. Bezpečnostní profil u těchto dospívajících pacientů byl podobný profilu pozorovanému u dospělých pacientů.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to nepřetržité sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakékoli podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v příloze V.
Farmakologické vlastnosti - DAWNZERA 80MG
Farmakoterapeutická skupina: jiná hematologika, léčiva k terapii hereditárního angioedému, ATC kód: B06AC09.
Mechanismus účinku
Donidalorsen je 2’-O-methoxyethyl-modifikovaný antisense oligonukleotid (ASO) konjugovaný na triantenární N-acetylgalaktosaminovou (GalNAc3) část, který způsobuje ribonukleázou H1 (RNáza H1) zprostředkovanou degradaci mRNA prekalikreinu (PKK) prostřednictvím selektivní vazby na mRNA PKK, což vede ke snížené produkci proteinu PKK. PKK je proenzym plazmatického kalikreinu, který vede k uvolnění bradykininu, silného vazodilatátoru způsobujícího zánět a otok při HAE.
Farmakodynamické účinky
V klinickém hodnocení 1, 24týdenním, multicentrickém, randomizovaném, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném klinickém hodnocení u dospělých a pediatrických pacientů (≥ 12 let) s HAE
1. typu nebo HAE 2. typu (viz níže Klinická účinnost a bezpečnost), byl pozorován pokles plazmatických koncentrací PKK. Průměrná procentuální změna nejnižších plazmatických koncentrací PKK od výchozího stavu do 24. týdne ukázala snížení o 73 % a 47 % po léčbě donidalorsenem
v dávce 80 mg každé 4 týdny, resp. každých 8 týdnů, ve srovnání s 2% snížením ve skupině s placebem.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost přípravku Dawnzera v prevenci záchvatů angioedému u pacientů byla zkoumána v klinickém hodnocení 1.
Klinické hodnocení 1 – „OASIS-HAE“
Do klinického hodnocení 1 bylo zařazeno 90 (48 žen a 42 mužů) dospělých a pediatrických pacientů (≥ 12 let) s nejméně 2 záchvaty potvrzenými zkoušejícím během 8týdenního vstupního období, kteří dostali alespoň 1 dávku hodnoceného léčivého přípravku (HLP). Pediatrickou populaci tvořilo
7 dospívajících ve věku 12 let a starších; do klinického hodnocení byli dále zařazeni 2 starší pacienti (≥ 65 let). 3 pacienti měli na začátku sledování tělesnou hmotnost < 50 kg, z toho 2 byli dospívající (viz též bod 5.2). Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 do jedné ze dvou skupin, kde dostávali hodnocenou léčbu buď jednou za 4 týdny (skupina každé 4 týdny), nebo jednou za 8 týdnů (skupina každých 8 týdnů). V každé skupině byli pacienti randomizováni v poměru 3:1 k podání přípravku Dawnzera v dávce 80 mg nebo odpovídajícího objemu placeba. Pro účely analýzy byly obě skupiny léčené placebem spojeny. Pacienti museli před vstupem do klinického hodnocení vysadit jiné léčivé přípravky k profylaxi HAE; všichni pacienti však mohli používat záchrannou medikaci k léčbě jakýchkoli průlomových záchvatů HAE.
Celkově 93 % pacientů mělo HAE 1. typu a 7 % mělo HAE 2. typu. Anamnéza záchvatů laryngeálního angioedému byla hlášena u 52 % pacientů a 18 % pacientů podstupovalo před zařazením do hodnocení profylaktickou léčbu. Průměrná četnost záchvatů HAE během prospektivního vstupního období (výchozí četnost záchvatů) byla 3,33 (SD 2,086) záchvatů/4 týdny a četnost záchvatů > 2 záchvaty/4 týdny byla pozorována celkem u 69 % pacientů.
Donidalorsen podávaný každé 4 nebo 8 týdnů vedl ke statisticky významnému snížení četnosti záchvatů HAE (počet záchvatů HAE potvrzených zkoušejícím za 4 týdny) ve srovnání s placebem.
U léčebných skupin s přípravkem Dawnzera byla pozorována trvalá odpověď na donidalorsen
s průměrným poklesem četnosti záchvatů HAE oproti výchozímu stavu v průběhu celého léčebného období.
Tabulka 3: Výsledky primárních a sekundárních cílových parametrů účinnosti (úplný soubor pro analýzu)
| Statistiky cílových parametrů | Placebo (n = 22) | Dawnzera 80 mgkaždé 4 týdny(n = 45) | Dawnzera 80 mgkaždých 8 týdnů(n = 23) |
| Četnost záchvatů HAE za 4 týdny od výchozího stavu do 24. týdne* | |||
| Průměr (LS) (95 % IS)četnosti záchvatů | 2,26(1,66, 3,09) | 0,44(0,27, 0,73) | 1,02(0,65, 1,59) |
| % snížení (95 % IS) oproti placebu | -81(-89, -65) | -55(-74, -22) | |
| p-hodnota (Waldův chí-kvadrát test) | < 0,001‡ | 0,004‡ | |
| Četnost záchvatů HAE za 4 týdny od 4. do 24. týdne | |||
| Průměr (LS) (95 % IS)četnosti záchvatů od druhé dávky (4. týden) | 2,25(1,59, 3,18) | 0,30(0,15, 0,58) | 0,90(0,53, 1,52) |
| Statistiky cílových parametrů | Placebo (n = 22) | Dawnzera 80 mgkaždé 4 týdny(n = 45) | Dawnzera 80 mgkaždých 8 týdnů(n = 23) |
| % snížení (95 % IS) oproti placebu od druhé dávky (4. týden) | -87(-94, -72) | -60(-79, -25) | |
| p-hodnota (Waldův chí-kvadrát test) | < 0,001‡ | 0,004‡ | |
| Četnost středně závažných nebo závažných† záchvatů HAE za 4 týdny od 4. do 24. týdne | |||
| Průměr (LS) (95 % IS)četnosti středně závažných nebo závažných záchvatů od druhé dávky (4. týden) | 1,15(0,72, 1,83) | 0,12(0,04, 0,35) | 0,68(0,37, 1,23) |
| % snížení (95 % IS) oproti placebu od druhé dávky (4. týden) | -89(-97, -66) | -41(-72, 26) | |
| p-hodnota (Waldův chí-kvadrát test) | < 0,001‡ | NS | |
| Četnost záchvatů HAE vyžadujících akutní léčbu za 4 týdny od 4. do 24. týdne | |||
| Průměr (LS) (95 % IS)četnosti záchvatů HAE vyžadujících akutní léčbu od druhé dávky (4. týden) | 1,80(1,23, 2,62) | 0,15(0,06, 0,39) | 0,59(0,31, 1,15) |
| % snížení (95 % IS) oproti placebu od druhé dávky (4. týden) | -92(-97, -77) | -67(-85, -29) | |
| p-hodnota (Waldův chí-kvadrát test) | < 0,001‡ | 0,004‡ | |
IS = interval spolehlivosti; HAE = hereditární angioedém; LS = metoda nejmenších čtverců; n = počet pacientů v dané léčebné skupině; NS = statisticky nevýznamné.
* Primární cílový parametr účinnosti = porovnání časově normalizovaného počtu záchvatů HAE potvrzených zkoušejícím za 4 týdny od výchozího stavu do 24. týdne mezi skupinou léčenou přípravkem Dawnzera 80 mg každé 4 týdny a skupinou léčenou placebem.
† Středně závažné: mírné až střední omezení aktivity, nutná určitá pomoc; závažné: výrazné omezení aktivity, nutná pomoc.
‡ Statisticky významné.
U 4 dospívajících pacientů (ve věku 12 až 17 let) ve skupině každé 4 týdny byl pozorován 97,1% pokles (95 % IS: -106,26 %; -88,01 %) od výchozího stavu (vstupní období) v časově normalizované četnosti záchvatů HAE (za 4 týdny) od 0. do 24. týdne.
Další předem definované sekundární cílové parametry klinického hodnocení zahrnovaly podíl pacientů odpovídajících na HLP a procento pacientů, kteří měli dobře kontrolovanou aktivitu angioedému.
Podíl pacientů se snížením četnosti záchvatů HAE o ≥ 50 %, ≥ 70 %, ≥ 90 % a 100 % (zcela bez záchvatů) od výchozího stavu v období od 4. do 24. týdne v léčebné skupině s přípravkem Dawnzera byl 93 %, 82 %, 62 % a 53 % ve skupině s dávkou 80 mg každé 4 týdny a 83 %, 65 %, 48 % a 35 % ve skupině s dávkou 80 mg každých 8 týdnů, v uvedeném pořadí, ve srovnání s 27 %, 18 %, 9 %
a 9 % ve skupině s placebem.
Počet pacientů, kteří měli ve 24. týdnu dobře kontrolované onemocnění na základě skóre testu kontroly angioedému (AECT) ≥ 10, byl v léčebné skupině s přípravkem Dawnzera 41 (91 %) ve skupině s 80 mg každé 4 týdny a 17 (74 %) ve skupině s 80 mg každých 8 týdnů, ve srovnání
s 9 (41 %) ve skupině s placebem.
Kvalita života související se zdravím
U léčebných skupin s přípravkem Dawnzera bylo pozorováno zlepšení ve srovnání s placebem
v celkovém skóre dotazníku kvality života při angioedému (AE-QoL). Snížení o 6 bodů je považováno za klinicky významné zlepšení. V celkovém skóre AE-QoL byla ve 24. týdnu průměrná změna (LS) od výchozího stavu v léčebné skupině s přípravkem Dawnzera -24,8 ve skupině s 80 mg každé 4 týdny (p < 0,001) a -19,9 ve skupině s 80 mg každých 8 týdnů, ve srovnání s -6,2 ve skupině s placebem.
Klinické hodnocení 2 – „OASISplus“
Celkem 147 dospělých a pediatrických pacientů (≥ 12 let) s HAE 1. nebo 2. typu dostalo alespoň
1 dávku přípravku Dawnzera v otevřeném prodloužení klinického hodnocení (klinické hodnocení 2) trvajícím až 3 roky. Z nich 83 pacientů bylo dříve léčeno přípravkem Dawnzera nebo placebem
v klinickém hodnocení 1 a byli zařazeni do navazující skupiny. Pacienti, kteří nepřešli z předchozího hodnocení (n = 64), měli během vstupního období pokračovat v užívání své předchozí profylaktické léčby HAE (berotralstat, inhibitory C1 esterázy nebo lanadelumab) podle příslušných doporučených léčebných schémat na základě poločasu jednotlivých léčivých přípravků (viz bod 4.2).
Skupina pacientů převedených z otevřeného prodloužení (pacienti z klinického hodnocení 1, n = 83)
Po 52 týdnech léčby přípravkem Dawnzera pacienti vykazovali trvalé, průměrně 93% snížení míry ataky HAE ve srovnání s výchozím stavem (0,22 vs. 3,42 ataky / 4 týdny), přičemž míra dobře kontrolovaného onemocnění dle AECT se zvýšila z 20,3 % na 91,3 % ve skupině Q4W a z 41,7 % na 100,0 % ve skupině Q8W a současně došlo k zlepšení skóre AE-QoL ve 24. týdnu.
Skupina bez převedení (pacienti dříve léčení jinými dlouhodobými léčivými přípravky k profylaxi HAE, n = 64)
Během přechodu z lanadelumabu, berotralstatu nebo inhibitoru C1-esterázy na přípravek Dawnzera nebylo pozorováno žádné zvýšení míry ataky HAE, přičemž u průměrné míry došlo v 52. týdnu ke snížení o 66,1 % (95% IS -79,69; -52,55), celková míra kontroly onemocnění dle AECT se do
16. týdne zlepšila z 66,7 % na 93,0 % a skóre AE-QoL vykazovala významné snížení ve všech skupinách.
Klinické hodnocení 3 – klinické hodnocení fáze 2 zahrnující pacienty s HAE-nC1INH
Klinické hodnocení 3 fáze 2 mělo otevřené rameno pro pacienty s HAE-nC1INH. Zahrnovalo
3 dospělé pacienty, kteří dostávali donidalorsen v dávce 80 mg každé 4 týdny po dobu až 16 týdnů.
U žádného z těchto pacientů nebyla prokázána mutace faktoru XII, plazminogenu nebo angiopoetinu-1 a pouze jeden z nich měl pozitivní rodinnou anamnézu.
U 3 pacientů s HAE-nC1-INH došlo během léčebného období k celkovému 76 % snížení četnosti záchvatů HAE. Průměrná četnost záchvatů HAE se snížila ze 4,23 záchvatů/4 týdny během vstupního období na 1,52 záchvatů / 4 týdny v období od výchozího stavu do 16. týdne. Jeden pacient byl bez záchvatů od 1. týdne do konce léčby. Současně se zlepšila kvalita života.
U všech tří zařazených pacientů s HAE s normální hladinou funkčního a antigenního inhibitoru
C1 bylo po měsíčním podávání 80 mg donidalorsenu pozorováno snížení měsíční četnosti záchvatů angioedému potvrzené zkoušejícím lékařem.
Imunogenita
Běžně byly zjištěny protilátky proti léku (ADA). ADA neovlivnily maximální plazmatické koncentrace, ale zvýšily nejnižší plazmatické koncentrace. Nebyly pozorovány žádné důkazy o vlivu ADA na farmakodynamiku, účinnost nebo bezpečnost, avšak dostupné údaje jsou omezené pro vyvození definitivních závěrů.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky klinických hodnocení s přípravkem Dawnzera u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě hereditárního angioedému pro běžnou prevenci opakovaných záchvatů hereditárního angioedému. Viz bod 4.2.
Farmakokinetické vlastnosti donidalorsenu byly hodnoceny po subkutánním podání více dávek každé
4 týdny u zdravých subjektů a každé 4 týdny nebo každých 8 týdnů u pacientů s HAE.
Expozice donidalorsenu (plocha pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase [AUC]) se po subkutánních dávkách v rozmezí od 20 mg do 80 mg u zdravých dobrovolníků zvyšovala v závislosti na dávce, ale v celém rozsahu dávek byla vyšší než úměrná dávce.
Populační odhady (geometrický průměr) maximální plazmatické koncentrace v ustáleném stavu (Cmax,ss), nejnižší plazmatické koncentrace (Ctrough,ss) a plochy pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase v dávkovacím intervalu (AUCτ,ss) jsou uvedeny v tabulce 4. V plazmě nebyla po opakovaném podávání každé 4 týdny pozorována žádná kumulace Cmax a AUC donidalorsenu.
Tabulka 4: Souhrn simulovaných farmakokinetických parametrů z populační farmakokinetické analýzy po podání donidalorsenu v dávce 80 mg každé 4 týdny nebo 80 mg každých 8 týdnů
u pacientů s HAE v ustáleném stavu
| Farmakokinetické parametry (geometrický průměr) | Donidalorsen | |
| 80 mg každé 4 týdny | 80 mg každých 8 týdnů | |
| Cmax,ss (ng/ml) | 417 | 416 |
| Ctrough,ss (ng/ml) | 0,755 | 0,255 |
| AUCτ,ss (ng·h/ml) | 5 240 | 5 210 |
AUCτ,ss = plocha pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase v dávkovacím intervalu v ustáleném stavu; Cmax,ss = maximální plazmatická koncentrace v ustáleném stavu; Ctrough,ss = nejnižší plazmatická koncentrace v ustáleném stavu.
Absorpce
Po subkutánním podání se donidalorsen vstřebává a na základě populačních odhadů je doby do dosažení maximální plazmatické koncentrace dosaženo přibližně za 2,5 hodiny po podání.
Distribuce
Očekává se, že donidalorsen se po subkutánním podání bude distribuovat především do jater a kůry ledvin. Populační odhad zdánlivého distribučního objemu pro centrální (Vc/F) a periferní (Vp/F) kompartment byl 69,8 l, resp. 1 840 l. Donidalorsen se in vitro silně váže na bílkoviny lidské plazmy (> 98 % vazba).
Biotransformace
Donidalorsen je v játrech metabolizován endo- a exonukleázami na krátké oligonukleotidové fragmenty různých velikostí.
Eliminace
Populační odhad terminálního eliminačního poločasu donidalorsenu u typického pacienta s HAE je přibližně 1 měsíc.
Průměrný podíl nezměněného ASO vyloučeného močí u zdravých subjektů během 24 hodin byl méně než 1 % podané dávky. Metabolity související s linkerem se minimálně uvolňují do oběhu a následně se rychle vylučují močí nebo stolicí.
Zvláštní populace
Populační farmakokinetické a farmakodynamické analýzy neprokázaly žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice nebo farmakodynamice donidalorsenu na základě věku (12 až 74 let), pohlaví, lehké poruchy funkce ledvin (eGFR ≥ 60 až < 90 ml/min./1,73 m2) nebo lehké poruchy funkce jater (celkový bilirubin ≤ 1 × ULN a AST > 1 × ULN, nebo celkový bilirubin > 1 až 1,5 × ULN a jakákoli AST). Co se týče tělesné hmotnosti, předpokládané hodnoty AUC donidalorsenu byly
> 17 500 ng h/ml při tělesné hmotnosti 30–40 kg, > 10 000 ng h/ml při 40–50 kg a přibližně
10 000 ng h/ml při 50–60 kg. U pacientů s tělesnou hmotností > 60 kg byly odpovídající hodnoty
< 7 500 ng h/ml. Donidalorsen nebyl hodnocen u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin, v konečném stadiu onemocnění ledvin nebo se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater.
Předklinické údaje o bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, karcinogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Karcinogenita
V 6měsíční studii karcinogenity u transgenních myší (Tg.rasH2) nevedlo subkutánní podání donidalorsenu (5, 10, 20 nebo 60 mg/kg) nebo zástupce specifického pro hlodavce (10 mg/kg) jednou za 2 týdny ke zvýšení počtu maligních nádorů, což naznačuje, že neexistuje karcinogenní riziko pro člověka.
Genotoxicita
Donidalorsen byl negativní v testech genotoxicity in vitro (reverzní mutace u bakterií, chromozomální aberace v plicních buňkách čínského křečka) a in vivo (mikronukleární test v kostní dřeni myší).
Těhotenství, laktace a fertilita
Subkutánní podání donidalorsenu (0, 5, 10 nebo 20 mg/kg/týden) nebo inhibitoru PKK účinného
u hlodavců (5 mg/kg/týden) myším každý druhý den po celou dobu březosti a týdně po celou dobu laktace nemělo žádné nežádoucí účinky na prenatální a postnatální vývoj.
Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje u myší se koncentrace donidalorsenu v mateřském mléce laktujících myší zvyšovaly v závislosti na dávce při dávkách ≥ 10 mg/kg/týden, ale tyto koncentrace donidalorsenu v mateřském mléce byly > 3 000krát nižší než pozorované koncentrace
v tkáních. I když byl donidalorsen detekován v mateřském mléce myší, systémová expozice u mláďat se neočekávala z důvodu nedostatečné perorální absorpce donidalorsenu.
Ve studiích na zvířatech nemělo podávání donidalorsenu nebo farmakologicky účinného zástupce specifického pro hlodavce v kombinované studii fertility a embryofetální vývojové toxicity u myší žádný vliv na fertilitu samců a samic ani na embryofetální vývoj.
Subkutánní podání donidalorsenu (0, 1, 4 nebo 10 mg/kg/týden) nebo inhibitoru prekalikreinu (PKK) účinného u hlodavců (4 mg/kg/týden) samcům a samicím myší týdně, před pářením a během něj,
a dále každý druhý den u samic po celou dobu organogeneze, nemělo žádné nežádoucí účinky na fertilitu, březost ani embryofetální vývoj.
Farmaceutické údaje - DAWNZERA 80MG
Dihydrogenfosforečnan sodný (E 339)
Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného (E 339) Chlorid sodný
Voda pro injekci
Kyselina chlorovodíková (E 507) (k úpravě pH) Hydroxid sodný (E 524) (k úpravě pH)
Vzhledem k absenci studií kompatibility nesmí být tento léčivý přípravek mísen s žádnými jinými léčivými přípravky.
3 roky.
Přípravek Dawnzera lze uchovávat v původní krabičce při pokojové teplotě (do 30 °C) po jedno časové období v délce až 6 týdnů, ne však po uplynutí doby použitelnosti.
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).
Uchovávejte předplněné pero v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
0,8 ml sterilního roztoku v jednorázové skleněné injekční stříkačce třídy I se zabudovanou nerezovou jehlou, pevným krytem jehly a pístovou zátkou ze silikonizovaného chlorbutylového elastomeru.
Naplněný vnitřní obal a pero jsou sestaveny do předplněného pera, které je označeno štítkem
a zabaleno v neprůhledné krabičce s přepážkou pro zajištění předplněného pera a ochranu před světlem.
Velikost balení – jedno předplněné pero. Velikost balení – tři předplněná pera.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Před zahájením léčby musí být pacienti a/nebo pečovatelé poučeni o správné přípravě a podávání přípravku Dawnzera (viz návod k použití).
-
Předplněné pero s jednou dávkou je třeba vyjmout z chladničky 30 minut před podáním injekce, aby dosáhlo pokojové teploty. Nesmí se používat jiné metody ohřívání.
-
Předplněné pero musí být před použitím vizuálně zkontrolováno. Roztok má být čirý a bezbarvý až nažloutlý. Roztok se nesmí aplikovat, pokud se jeví jako zmrzlý. Předplněné pero se nesmí používat, pokud je před podáním pozorován zákal, přítomnost částic nebo změna barvy.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.