HIZENTRA 200MG/ML Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Substituční léčba u dospělých, dětí a dospívajících (0 až 18 let) u:

• Syndromů primární imunodeficience s poruchou tvorby protilátek (viz bod 4.4).

• Sekundární imunodeficience (SID) u pacientů se závažnými nebo opakujícími se infekcemi, neúčinnou antimikrobiální léčbou a buď prokázaným selháním specifických protilátek (PSAF)* nebo sérovou hladinou IgG < 4 g/l.

  *PSAF = neschopnost dosáhnout alespoň dvojnásobného zvýšení titru protilátek IgG po pneumokokové polysacharidové a polypeptidové antigenní vakcíně.

  Imunomodulační terapie u dospělých, dětí a dospívajících (0-18 let):

• přípravek Hizentra je indikován k léčbě pacientů s chronickou zánětlivou demyelinizační polyneuropatií (CIDP) jako udržovací léčba po stabilizaci pomocí intravenózního imunoglobulinu (IVIg).

Dávkování a režim dávkování závisí na indikaci.

Léčba musí být zahájena a monitorována pod dohledem zdravotnického pracovníka se zkušeností s léčbou imunodeficience/CIDP s SCIg.

Dávkování

Dospělí a děti (0-18 let) Substituční léčba

Léčivý přípravek musí být podáván subkutánně.

U substituční léčby je nutné dávku stanovit individuálně pro každého pacienta v závislosti na klinické odpovědi a minimálních sérových hladinách IgG. Jako vodítko mohou posloužit níže uvedené režimy dávkování.

Dávkovací režim by měl zajistit hladinu IgG (měřeno před další infuzí) nejméně 6 g/l nebo v pásmu normálního referenčního rozmezí pro daný věk. Může být nutné podání počáteční dávky minimálně 0,2 až 0,5 g/kg (1,0 až 2,5 ml/kg) tělesné hmotnosti. Tu je případně nutné rozdělit na několik dnů. Po dosažení rovnovážného stavu hladin IgG jsou udržovací dávky podávány v opakovaných intervalech k dosažení kumulativní měsíční dávky řádově 0,4 až 0,8 g/kg (2,0 až 4,0 ml/kg) tělesné hmotnosti.

Každá jednotlivá dávka může být injikována do různých anatomických míst.

Minimální hladiny by se měly měřit a zhodnotit spolu s klinickou odpovědí pacienta. V závislosti na klinické odpovědi (např. výskyt infekcí) je možné zvážit úpravu dávky anebo intervalu mezi dávkami za účelem dosažení vyšších minimálních hladin.

Imunomodulační terapie u CIDP

Léčba přípravkem Hizentra se zahajuje 1 týden po poslední infuzi IVIg. Doporučená subkutánní dávka je 0,2 až 0,4 g/kg tělesné hmotnosti za týden podávaná během 1 nebo 2 návštěv během 1 nebo 2 po sobě následujících dnů. Počáteční subkutánní dávka může být konverzí 1:1 z předchozí dávky IVIG (počítáno jako týdenní dávka).

Například dávka IVIG 1g/kg podávaná každý 3. týden by se změnila na týdenní dávku přípravku

Hizentra 0,33 g/kg.

Týdenní dávka může být rozdělena na menší dávky a podávána podle požadovaného počtu dávek na

týden.

Pro dávkování každý 2. týden se použije dvojnásobek týdenní dávky přípravku Hizentra.

Může být zapotřebí přizpůsobení dávky k dosažení požadované klinické odpovědi. Individuální klinická odpověď pacienta má být primárním hlediskem na úpravu dávky. V případě klinického zhoršení může být dávka zvýšena na doporučenou maximální dávku 0,4 g/kg týdně.

Udržovací léčba přípravkem Hizentra u CIDP nebyla ve studiích hodnocena po dobu delší než 18 měsíců. Individualizujte trvání léčby po 18 měsících na základě odpovědi pacienta a prokázání potřeby pokračování léčby.

Účinnost přípravku Hizentra byla prokázána ve srovnání s placebem po přechodu z intravenózních imunoglobulinů (IVIG). Přímé srovnávací údaje pro přípravek Hizentra versus IVIG nejsou dostupné. Viz také bod 5.1.

Pediatrická populace

Dávkování u dětí a dospívajících (0-18 let) není odlišná od dospělých, protože dávkování pro každou indikaci je dáno podle tělesné hmotnosti a přizpůsobeno klinickému výsledku v substituční léčbě indikací.

Přípravek Hizentra byl hodnocen u 68 pediatrických pacientů s PID ve věku od 2 do <12 let a u 57 dospívajících ve věku od 12 do <18 let. U dětí nebyly potřebné žádné specifické úpravy dávky pro dosažení požadovaných sérových hladin IgG. Přípravek Hizentra nebyl v klinických studiích hodnocen u pediatrických pacientů s CIDP, kteří jsou mladší 18 let.

Starší pacienti

Vzhledem k tomu, že je dávkování dáno tělesnou hmotností a je přizpůsobeno klinickému výsledku výše uvedených stavů, nepovažuje se dávkování u starších pacientů za odlišné od subjektů ve věku 18 až 65 let.

V klinických studiích byl přípravek Hizentra hodnocen u 13 pacientů s PID ve věku >65 let a nebyla nutná žádná specifická úprava dávky pro dosažení požadovaných hladin IgG v séru.

V klinických studiích byl přípravek Hizentra hodnocen u 61 pacientů s CIDP ve věku >65 let a pro dosažení požadovaného klinického výsledku nebyla nutná žádná specifická úprava dávkování.

Způsob podání

Pouze subkutánní podání. Domácí léčba

Subkutánní infuze pro domácí léčbu musí být zahájena a monitorována zdravotnickým pracovníkem se zkušenostmi s vedením pacientů v domácí léčbě. Zdravotnický pracovník musí zvolit vhodný způsob infuze (infuze za pomoci infuzního zařízení nebo manuální podání infuze), na základě individuální zdravotní situace a preferencí pacienta. Může být použito infuzní zařízení vhodné pro subkutánní podání imunoglobulinů. Pacient nebo ošetřovatel musí být seznámen s použitím infuzních zařízení, vedení deníku léčby a seznámen s opatřeními, která mají být přijata v případě závažných nežádoucích účinků.

Přípravek Hizentra je možné podávat jako infuzi do míst jako je břicho, stehna, paže a/nebo laterální část kyčle.

Současně lze použít více než jedno infuzní zařízení. Množství přípravku podaného do konkrétního místa se může lišit. U kojenců a dětí lze místo infuze měnit po podání každých 5-15 ml.

U dospělých mohou být dávky podávány až do 50 ml/místo. Počet míst pro podání infuze není

omezen. Vzdálenost mezi místy podání infuze má být nejméně 5 cm.

Rychlost infuze

Hizentra může být podána pomocí:

• infuzního zařízení nebo

• injekční stříkačky.

Doporučená úvodní rychlost infuze závisí na individuálních potřebách pacienta.

Podání infuze pomocí infuzního zařízení

Počáteční rychlost infuze nemá přesáhnout 20 ml/hod/místo.

Pokud je dobře tolerována (viz také bod 4.4), může být pak rychlost infuze postupně zvýšená na 35 ml/hod/místo pro následující dvě infuze.

Poté, pokud pacient toleruje počáteční infuze při plné dávce na jedno místo a při maximální rychlosti, lze na základě uvážení pacienta a rozhodnutí zdravotnických pracovníků zvážit zvýšení rychlosti po sobě jdoucích infuzí.

Manuální podání infuze

Doporučená počáteční rychlost infuze nemá přesáhnout 0,5 ml/min/místo (30 ml/hod/místo).

Pokud je dobře tolerována (viz také bod 4.4), může být rychlost infuze zvýšena až na 2,0 ml/min/místo (120 ml/hod/místo). Poté, pokud pacient toleruje počáteční infuzi při plné dávce na jedno místo a při maximální rychlosti, lze na základě uvážení pacienta a rozhodnutí zdravotnických pracovníků zvážit zvýšení rychlosti po sobě jdoucích infuzí.

Pro umožnění infuze s vyšším průtokem pacientům může být vyžadována velikost jehly 24 nebo větší průměr jehly (tj. nižší číslo velikosti jehly). Použití menších jehel (tj. vyšší číslo velikosti jehly) může ztížit manuální podání přípravku Hizentra. Jednu injekční stříkačku lze použít pouze na jedno místo podání infuze. Je-li vyžadováno podání další injekční stříkačky s přípravkem Hizentra, má být použita nová sterilní injekční jehla a místo infuze má být změněno.

Pokud se přípravek Hizentra podá manuálně použitím předplněné injekční stříkačky, doporučuje se použít 5ml, 10ml nebo 20ml předplněná injekční stříkačka.

Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 (viz bod

4.4).

Pacienti s hyperprolinémií typu I nebo II. Hizentra se nesmí podávat intravaskulárně.

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název

podaného přípravku a číslo šarže.

Přípravek Hizentra je určen pouze pro subkutánní podání. Pokud je přípravek Hizentra náhodně aplikován do žíly, může u pacienta vyvolat šok.

Je třeba dodržovat rychlost infuze uvedenou v bodě 4.2. Po dobu podávání infuze je třeba pacienty pečlivě sledovat a věnovat pozornost případnému výskytu jakýchkoliv nežádoucích účinků.

Určité nežádoucí účinky se mohou objevit častěji u pacientů, kteří dostávají normální lidský imunoglobulin poprvé, nebo vzácně, když je přípravek s normálním lidským imunoglobulinem změněn nebo pokud byla léčba přerušena na více než osm týdnů.

Často je možné se vyhnout potenciálním komplikacím ujištěním se, že pacienti:

• nejsou citliví na normální lidský imunoglobulin tak, že nejprve aplikujeme přípravek pomalu injekcí (viz bod 4.2);

• jsou během období infuze pozorně monitorováni s ohledem na jakékoliv příznaky. Zejména pacienti, kteří nebyli dříve léčeni normálním lidským imunoglobulinem, pacienti převedení z alternativního přípravku, anebo pokud uběhla dlouhá doba od předchozí infuze, by měli být během první infuze a po dobu první hodiny po první infuzi monitorováni, aby se zjistily potenciální nežádoucí reakce.

Všichni ostatní pacienti by měli být pozorováni po dobu nejméně 20 minut po podání.

Podezření na alergické nebo anafylaktické reakce vyžaduje okamžité přerušení podání injekce.

V případě šoku je třeba poskytnout standardní protišokovou léčbu.

Hypersenzitivita

Pravé alergické reakce jsou vzácné. Mohou se objevit zejména u pacientů s protilátkami anti-IgA, kteří by měli být léčeni zvlášť opatrně. Pacienti s anti-IgA protilátkami, u nichž zůstane léčba subkutánními IgG přípravky jedinou možností, mají být léčeni přípravkem Hizentra pouze pod důkladným lékařským dohledem.

Vzácně může normální lidský imunoglobulin vyvolat pokles krevního tlaku s anafylaktickou reakcí, dokonce i u pacientů, kteří snášeli předcházející léčbu normálním lidským imunoglobulinem.

Tromboembolie

Arteriální a venózní tromboembolické příhody zahrnovaly infarkt myokardu, cévní mozkovou příhodu, hlubokou žilní trombózu a plicní embolizaci související s použitím imunoglobulinů. Opatrnost je nutná u pacientů s preexistujícími rizikovými faktory pro trombotické příhody (jako je pokročilý věk, hypertenze, diabetes mellitus a anamnéza cévních onemocnění nebo trombotických epizod, pacienti se získanými nebo vrozenými trombofilními poruchami, dlouhodobě imobilizovaní pacienti, pacienti se závažnou hypovolemií, pacienti s onemocněními, která zvyšují viskozitu krve).

Pacienti by měli být informováni o prvních příznacích tromboembolických příhod, mezi které patří dušnost, bolest a otok končetiny, ložiskové neurologické deficity a bolest na hrudníku a mělo by jim být doporučeno, aby při výskytu těchto příznaků ihned kontaktovali svého lékaře. Před podáním imunoglobulinů by pacienti měli být dostatečně hydratováni.

Syndrom aseptické meningitidy (AMS)

AMS byl hlášen v souvislosti s použitím IVIg nebo SCIg. Syndrom zpravidla začíná do několika hodin až 2 dní po léčbě imunoglobulinem. AMS je charakterizován následujícími známkami a příznaky: závažné bolesti hlavy, ztuhlá šíje, ospalost, horečka, světloplachost, nevolnost a zvracení. Pacienti se známkami a příznaky AMS by měli být důkladně neurologicky vyšetřeni, včetně vyšetření mozkomíšního moku, aby byly vyloučeny jiné příčiny meningitidy. Přerušení léčby imunoglobulinem může do několika dní vést k remisi AMS bez následků.

Informace o bezpečnosti s ohledem na přenosné patogeny

Standardní opatření k prevenci infekcí při používání léčivých přípravků připravených z lidské krve nebo plazmy zahrnují výběr dárců, screening jednotlivých odebraných vzorků a poolů plazmy s ohledem na přítomnost specifických ukazatelů infekce a použití účinných výrobních procesů k inaktivaci nebo odstranění virů. Vzhledem k tomu není možné zcela vyloučit možnost přenosu infekčních agens, pokud je léčivý přípravek vyroben z lidské krve nebo plazmy. Toto také platí u dosud neznámých nebo nově vznikajících virů a u jiných patogenů.

Použitá opatření jsou považována za účinná pro obalené viry, jako je HIV, HBV a HCV, a pro neobalené viry HAV a parvovirus B19.

Existují však uspokojivé klinické zkušenosti, že virus hepatitidy A nebo parvovirus B19 se s imunoglobuliny nepřenáší a současně se předpokládá, že obsah protilátek představuje důležitý příspěvek k virové bezpečnosti.

Interference se sérologickým vyšetřením

Po infuzi imunoglobulinu může přechodný vzestup různých pasivně přenosných protilátek v krvi pacienta způsobit falešně pozitivní výsledky sérologických testů.

Pasivní přenos protilátek proti antigenům erytrocytů, například A, B, D, může narušovat některé sérologické testy na vyšetření alo-protilátek červených krvinek (např. Coombsův test).

Obsah sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné injekční lahvičce/stříkačce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Pediatrická populace

Stejná varování a bezpečnostní opatření se vztahují na pediatrickou populaci.

Starší pacienti

Stejná varování a bezpečnostní opatření se vztahují na starší pacienty.

Oslabené živé virové vakcíny

Podání imunoglobulinu může po dobu 6 týdnů až 3 měsíců snížit účinnost oslabených živých virových vakcín, jako např. vakcin proti spalničkám, příušnicím, zarděnkám a planým neštovicím. Mezi podáním tohoto léčivého přípravku a vakcinací oslabenou živou virovou vakcínou má uplynout interval 3 měsíců. V případě spalniček může toto snížení účinnosti trvat až 1 rok. Proto by měli být pacienti očkovaní proti spalničkám vyšetřeni na protilátky.

Pediatrická populace

Ke stejným interakcím může docházet u pediatrické populace.

Starší pacienti

Ke stejným interakcím může docházet u starších pacientů.

Těhotenství

Údaje z prospektivních klinických studií o použití normálního lidského imunoglobulinu u těhotných žen jsou omezené. Proto by se měl přípravek Hizentra podávat těhotným ženám jen se zvýšenou opatrností. Na základě klinických zkušeností s podáváním imunoglobulinů nelze očekávat žádné nepříznivé ovlivnění průběhu těhotenství nebo ovlivnění plodu a novorozence.

Pokračující léčba těhotných žen zajišťuje pasivní imunitu pro novorozence.

Kojení

Údaje z prospektivních klinických studií o použití normálního lidského imunoglobulinu u kojících žen jsou omezené. Proto by měl být přípravek Hizentra podáván kojícím matkám pouze s opatrností.

Klinické zkušenosti s imunoglobuliny však naznačují, že nelze očekávat žádné škodlivé vlivy na novorozence. Imunoglobuliny jsou vylučovány do mateřského mléka a mohou přispívat k přenosu ochranných protilátek na novorozence.

Fertilita

Na základě klinických zkušeností s podáváním imunoglobulinů nelze očekávat žádné nepříznivé ovlivnění fertility.

Přípravek Hizentra má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje, např. závrať (viz bod 4.8). Pacienti, u kterých se během léčby vyskytnou nežádoucí účinky, by měli počkat, před jízdou nebo obsluhou strojů do vymizení těchto účinků.

Souhrn bezpečnostního profilu

Občas se mohou objevit nežádoucí účinky, jako je třes, bolesti hlavy, horečka, zvracení, alergické reakce, nauzea, artralgie, nízký krevní tlak a středně silné bolesti dolní části zad.

Vzácně může normální lidský imunoglobulin způsobovat náhlý pokles krevního tlaku a v ojedinělých případech anafylaktický šok, a to dokonce i v tom případě, že pacient nemá v anamnéze známou přecitlivělost na předchozí podání.

Lokální reakce v místě infuze: otok, bolestivost, zarudnutí, zatvrdnutí tkáně, místní proteplení, svědění, modřiny a vyrážka.

Informace o bezpečnosti s ohledem na přenosné patogeny viz bod 4.4. Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky (NÚ) u přípravku Hizentra byly zaznamenány v 7 klinických studiích fáze III u

pacientů s primárním imunodeficitem (n = 231), ve 2 klinických studiích fáze IV u pacientů s PID (n = 74), v 1 klinické studii fáze III (n = 115) a v 1 rozšířené klinické studii (n = 82) u pacientů s CIDP (celkem n = 502 pacientů; 26 646 infuzí). NÚ hlášené v těchto klinických studiích jsou shrnuty a kategorizovány dle třídy orgánových systémů databáze MedDRA (SOC a preferované termíny úrovní) a frekvence uvedené níže.

Frekvence na jednoho pacienta nebo na jednu infuzi byla hodnocena za použití následujících kritérií:

Velmi časté (≥1/10), Časté (≥1/100 až <1/10), Méně časté (≥1/1000 až <1/100), Vzácné (≥1/10000 až

<1/1000), Velmi vzácné (<1/10000). U spontánních postmarketingových NÚ je frekvence hlášení zařazena jako neznámá.

V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Frekvence nežádoucích účinků (NÚ) spojená s přípravkem Hizentra získaná z klinických studií a po uvedení přípravku na trh, míra četnosti hlášení na jednoho pacienta nebo na jednu infuzi

Pediatrická populace

Klinické studie s přípravkem Hizentra ukázaly podobný celkový bezpečnostní profil u pediatrických

a dospělých pacientů s PID.

Přípravek Hizentra nebyl hodnocen v klinických studiích u pediatrických pacientů s CIDP, kteří byli mladší 18 let.

Starší pacienti

Stejné nežádoucí účinky se mohou vyskytovat u starších pacientů. Informace dostupné z klinických studií neukázaly žádný rozdíl v bezpečnostním profilu pacientů ve věku ≥65 let než u mladších pacientů.

Postmarketingové zkušenosti s přípravkem Hizentra u pacientů ≥65 let ukazují celkově podobný bezpečnostní profil v této věkové skupině, jako u mladších pacientů.

Podrobnosti o rizikových faktorech a doporučení ohledně sledování viz bod 4.4. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Důsledky předávkování nejsou známé.