Diacomit je indikován v kombinaci s klobazamem a valproátem jako přídatná léčba refrakterních generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u pacientů s těžkou myoklonickou epilepsií v časném dětství (SMEI, syndrom Dravetové), u nichž záchvaty nejsou dostatečně kontrolovány při léčbě klobazamem a valproátem.

Diacomit smí být podáván pouze pod dohledem dětského lékaře nebo dětského neurologa se zkušenostmi s diagnostikou a léčbou epilepsie kojenců a dětí.

Dávkování

Pediatrická populace

Dávka stiripentolu se vypočítá v mg/kg tělesné hmotnosti. Denní dávka se podává ve 2 nebo 3 dílčích dávkách.

Zahájení přídatné léčby stiripentolem má probíhat postupně, zvyšováním dávek až do dosažení doporučené dávky 50 mg/kg/den podávané v kombinaci s klobazamem a valproátem.

Zvyšování dávky stiripentolu má být postupné, počínaje 20mg/kg/den po dobu jednoho týdne, potom 30 mg/kg/den po dobu jednoho týdne. Další zvyšování dávkování závisí na věku:

• děti do 6 let majéí dostat dalších 20 mg/kg/den ve třetím týdnu, čímž se dosáhne doporučené dávky

  50 mg/kg/den za tři týdny;

• děti od 6 let do méně než 12 let mají dostat dalších 10 mg/kg/den každý týden, čímž se dosáhne doporučené dávky 50 mg/kg/den za čtyři týdny;

• děti a dospívající od 12 let mají by měli dostat dalších 5 mg/kg/den každý týden, dokud na základě klinického stavu není dosažena optimální dávka.

  Doporučená dávka 50 mg/kg/den je založena na výsledcích dostupných klinických studií a byla

  jedinou dávkou přípravku Diacomit hodnocenou v pivotních studiích (viz bod 5.1).

  Stiripentol musí být vždy podáván s jídlem, protože v kyselém prostředí je velmi rychle odbouráván (např. pokud je vystaven žaludeční kyselině v prázdném žaludku).

  Stiripentol nemá být podáván současně s mlékem nebo mléčnými výrobky (jogurt, čerstvé sýry, atd.), perlivými nápoji, ovocnými šťávami nebo s jídlem a nápoji, které obsahují kofein nebo teofylin.

  Děti do 3 let

  Pivotní klinické hodnocení stiripentolu bylo prováděno u dětí se SMEI od 3 let věku. Klinické rozhodnutí, zda podávat stiripentol dětem se SMEI mladším 3 let je nutno činit individuálně po zvážení možných klinických přínosů a rizik. V této skupině dětských pacientů časného věku je vhodné zahájit přídatnou léčbu stiripentolem, jen pokud byla diagnóza SMEI klinicky potvrzena (viz bod 5.1). Existuje jen omezené množství údajů o podávání stiripentolu kojencům ve věku do 12 měsíců. U těchto dětí bude užívání stiripentolu prováděno pod pečlivým dohledem lékaře.

  Pacienti ve věku ≥ 18 let

  K potvrzení účinku v populaci dospělých nebylo shromážděno dostatečné množství dlouhodobých údajů. Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud je pozorována účinnost.

  Úpravy dávek dalších antiepileptik použitých v kombinaci se stiripentolem

  Třebaže nejsou k dispozici ucelené farmakologické údaje o možných lékových interakcích, jsou následující doporučení úpravy dávky a schémat dávkování ostatních antiepileptik podávaných spolu se stiripentolem poskytnuta na základě klinických zkušeností.

• Klobazam

  V pivotních studiích byla po zahájení léčby stiripentolem denní dávka klobazamu 0,5 mg/kg/den obvykle podávaná ve dvou dílčích dávkách. V případě klinických známek nežádoucích účinků nebo předávkování klobazamem (tj. ospalost, hypotonie a podrážděnost u malých dětí) byla tato dávka snižována o 25 % týdně. U dětí se syndromem Dravetové bylo při podávání společně se stiripentolem hlášeno přibližně dvoj- až trojnásobné zvýšení hladin klobazamu a pětinásobné zvýšení hladin norklobazamu v plazmě.

• Valproát

Potenciál pro metabolickou interakci mezi stiripentolem a valproátem je považován za nízký, takže by po přidání stiripentolu neměla být zapotřebí žádná úprava dávkování valproátu, s výjimkou toho, je-li činěna z důvodů klinické bezpečnosti. V pivotních studiích byla v případě gastrointestinálních nežádoucích účinků, jako ztráta chuti k jídlu a pokles tělesné hmotnosti, denní dávka valproátu snižována o přibližně 30 % každý týden.

Abnormální laboratorní nálezy

Při abnormálním nálezu v krevním obraze nebo jaterních funkčních testech je klinické rozhodnutí, zda pokračovat v podávání nebo upravit dávku stiripentolu společně s úpravou dávek klobazamu a valproátu, třeba činit individuálně po zvážení možných klinických přínosů a rizik (viz bod 4.4).

Vliv lékové formy

Přípravek v sáčku má poněkud vyšší Cmax , než tobolky, a proto tyto lékové formy nejsou bioekvivalentní. Pokud je vyžadován přechod mezi těmito lékovými formami, doporučuje se, aby tak bylo učiněno pod klinickým dohledem, a to pro případ potíží se snášenlivostí (viz bod 5.2.).

Porucha funkce ledvin nebo jater

Stiripentol se nedoporučuje podávat nemocným s poruchou funkcí jater a/nebo ledvin (viz bod 4.4).

Způsob podání

Perorální podání

Prášek se rozmíchá ve sklenici vody a hned po rozmíchání se požije. Informace o interakci stiripentolu s jídlem naleznete v bodě 4.5.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Anamnéza psychózy v podobě epizod deliria.

Karbamazepin, fenytoin a fenobarbital

Tyto látky nem být používány v kombinaci se stiripentolem při léčbě syndromu Dravetové. Denní dávkování klobazamu a/nebo valproátu je při léčbě stiripentolem nutno snížit podle nástupu nežádoucích účinků (viz bod 4.2).

Rychlost růstu dětí

S ohledem na výskyt gastrointestinálních nežádoucích účinků při léčbě stiripentolem a valproátem (anorexie, ztráta chuti k jídlu, nauzea, zvracení) je u dětí s touto kombinovanou léčbou nutno pečlivě sledovat růst.

Krevní obraz

Podávání stiripentolu, klobazamu a valproátu může být spojeno s neutropenií. Před zahájením léčby stiripentolem je třeba vyšetřit krevní obraz. Není-li z klinického hlediska požadováno jinak, je krevní obraz nutno kontrolovat vždy po 6 měsících.

Funkce jater

Dále je před zahájením léčby stiripentolem potřeba vyšetřit jaterní funkce. Není-li z klinického

hlediska požadováno jinak, je funkce jater třeba kontrolovat vždy po 6 měsících.

Porucha funkce jater nebo ledvin

Vzhledem k absenci specifických klinických údajů od pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin se

nedoporučuje podávat stiripentol pacientům s poruchou funkce jater nebo ledvin (viz bod 4.2). Látky interferující s enzymy CYP

Stiripentol je inhibitorem enzymů CYP2C19, CYP3A4 a CYP2D6 a může značně zvyšovat plazmatické koncentrace látek metabolizovaných těmito enzymy a zvyšovat riziko nežádoucích účinků (viz bod 4.5). Studie in vitro ukazují, že stiripentol ve fázi 1 metabolismu je katalyzován CYP1A2, CYP2C19 a CYP3A4 a možná i jinými enzymy. Při kombinování stiripentolu s jinými látkami, které inhibují nebo indukují jeden nebo více těchto enzymů, je třeba dbát opatrnosti.

Pediatrická populace

V pivotních klinických studiích nebyly zahrnuty děti mladší 3 let. Proto se doporučuje, aby děti ve věku 6 měsíců až 3 roky byly při léčbě Diacomitem pečlivě sledovány.

Diacomit prášek pro přípravu perorální suspenze v sáčcích obsahuje aspartam, zdroj fenylalaninu. Užívání aspartamu u kojenců mladších 12 týdnů nelze posoudit, neboť k dispozici nejsou žádné neklinické ani klinické údaje. Proto může uškodit nemocným s fenylketonurií. Nemocní s vzácnou glukózo-galaktózovou malabsorpcí nesmějí tento lék užívat, protože obsahuje glukózu. Vzhledem k tomu, že přípravek obsahuje malé množství sorbitolu ke zlepšení chuti, neměli by ho užívat pacienti s dědičnou nesnášenlivostí fruktózy.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v sáčku, tj. V podstatě je „bez sodíku“.

Možné interakce léčivých přípravků ovlivňující stiripentol

Vliv jiných antiepileptik na farmakokinetiku stiripentolu nebyl stanoven. Vliv makrolidů a azolových antimykotik, které jsou známými inhibitory CYP3A4 a substráty téhož enzymu, na metabolizmus stiripentolu není znám. Stejně tak účinek stiripentolu na jejich metabolizmus není znám.

Studie in vitro ukazují, že stiripentol ve fázi 1 metabolismu je katalyzován CYP1A2, CYP2C19 a CYP3A4 a možná i jinými enzymy. Je třeba být opatrný při kombinování stiripentolu s jinými látkami, které inhibují nebo indukují jeden nebo více těchto enzymů.

Účinek stiripentolu na enzymy cytochromu P450

Mnohé z těchto interakcí byly částečně potvrzeny ve studiích in vitro a v klinických studiích. Zvýšení ustálených hladin při kombinovaném užití stiripentolu, valproátu a klobazamu je u dospělých i dětí podobné, třebaže interindividuální variabilita je značná.

Stiripentol v terapeutických koncentracích významně inhibuje některé izoenzymy CYP450, například CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A4. V důsledku toho lze očekávat farmakokinetické interakce metabolického původu s jinými léky. Následkem těchto interakcí může dojít ke zvýšení koncentrací těchto léčivých látek, což může vést k zesíleným farmakologickým účinkům a k zesílení nežádoucích účinků.

Vzhledem ke zvýšenému riziku nežádoucích účinků je nutná zvýšená opatrnost, pokud je z klinických důvodů nutné podávat stiripentol společně s látkami, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP2C19 (např. citalopram, omeprazol) nebo CYP3A4 (např. inhibitory HIV proteáz, antihistaminika jako astemizol, chlorfeniramin, blokátory kalciových kanálů, statiny, perorální kontraceptiva, kodein) (antiepileptika viz níže). Doporučuje se monitorovat plazmatické koncentrace nebo nežádoucí účinky. Může být nutná úprava dávky.

Společnému podávání se substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem je lépe se vyhnout

vzhledem ke značně zvýšenému riziku závažných nežádoucích účinků.

Údaje o potenciálu pro inhibici CYP1A2 jsou omezené, takže nelze vyloučit interakce s teofylinem a kofeinem kvůli zvýšeným plazmatickým hladinám teofylinu a kofeinu, které mohou být důsledkem inhibice jejich jaterního metabolismu, což může vést k toxicitě. Jejich podávání v kombinaci se stiripentolem se nedoporučuje. Toto varování se nevztahuje jen na léčiva, ale i na značný počet potravin(například: kola, čokoláda, káva, čaj a energetické nápoje), cílených na dětskou populaci: Pacient nemá pít kolové nápoje, které obsahují značná množství kofeinu, nebo čokoládu obsahující stopová množství teofylinu (viz bod 4.2).

Vzhledem k tomu, že stiripentol in vitro inhibuje CYP2D6 v koncentracích, které jsou klinicky dosahovány v plazmě, mohou do metabolických interakcí se stiripentolem vstupovat látky metabolizované tímto enzymem, k nimž patří beta-blokátory (propranolol, karvedilol, timolol), antidepresiva (fluoxetin, paroxetin, sertralin, imipramin, klomipramin), antipsychotika (haloperidol), analgetika (kodein, dextrometorfan, tramadol). U látek metabolizovaných CYP2D6 může být nutná úprava dávky s individuální titrací.

Potenciál pro interakce stiripentolu s jinými přípravky

Při absenci dostupných klinických údajů je třeba věnovat zvýšenou pozornost následujícím klinicky významným interakcím se stiripentolem:

Nežádoucí kombinace (nepodávat, není-li naprosto nutné)

• Námelové alkaloidy (ergotamin, dihydroergotamin)

  Ergotizmus s možností nekrózy končetin (inhibice jaterní eliminace námelových alkaloidů).

• Cisaprid, halofantrin, pimozid, chinidin, bepridil

  Zvýšené riziko srdečních arytmií, zejména torsades de pointes/wave burst arytmie

• Imunosupresiva (takrolimus, cyklosporin, sirolimus)

  Zvýšené krevní hladiny imunosupresiv (snížený jaterní metabolizmus).

• Statiny (atorvastatin, simvastatin, atd.)

  Zvýšené riziko nežádoucích účinků závislých na dávce, např. rabdomyolýzy (snížený jaterní

  metabolizmus léčivého přípravku na snížení cholesterolu) Kombinace vyžadující opatrnost

• Midazolam, triazolam, alprazolam

  V důsledku sníženého jaterního metabolizmu se mohou zvýšit plazmatické hladiny benzodiazepinu,

  které vedou k silnému útlumu.

• Chlorpromazin

  Stiripentol zesiluje centrální depresivní účinek chlorpromazinu.

• Účinky na jiné antiepileptika (AED)

  Inhibice CYP450 izoenzymů CYP2C19 a CYP3A4 může podněcovat farmakokinetické interakce

  s fenobarbitalem, primidonem, fenytoinem, karbamazepinem, klobazamem (viz bod 4.2), diazepamem (zvýšená myorelaxace), etosuximidem a tiagabinem (inhibicí jejich jaterního metabolizmu). Důsledkem jsou zvýšené plazmatické hladiny těchto antikonvulsiv s možným rizikem předávkování. Doporučuje se klinické monitorování plazmatických hladin ostatních antikonvulsiv, jsou-li podávány v kombinaci se stiripentolem a případná úprava dávek.

• Topiramát

  Ve francouzském programu podávání stiripentolu v rámci zvláštní léčby z humánních důvodů byl topiramát přidán ke stiripentolu, klobazamu a valproátu u 41 % z celkem 230 případů. Na základě klinických pozorování v této skupině pacientů nebyl zjištěn žádný důkaz, z něhož by vyplývala potřeba změny dávky či schématu dávkování topiramátu při společném podávání se stiripentolem.

  U topiramátu se soudí, že kompetitivní inhibice CYP2C19 patrně nenastává, protože nejspíše vyžaduje plazmatické koncentrace 5-15x vyšší, než jsou plazmatické koncentrace při standardně doporučovaných dávkách a dávkovacích schématech topiramátu.

• Levetiracetam

Levetiracetam nepodléhá jaternímu metabolizmu v podstatné míře. Proto se nepředpokládají žádné

farmakokinetické metabolické lékové interakce mezi stiripentolem a levetiracetamem.

Těhotenství

Riziko spojené s epilepsií a antiepileptiki obecně

U potomků žen s epilepsií je známa dvakrát až třikrát vyšší prevalence malformací, než jsou přibližně 3 % v celkové populaci. Třebaže k nim mohou přispívat i jiné faktory, např. epilepsie, z dostupných důkazů je zřejmé, že toto zvýšení je do značné míry způsobeno léčbou. V léčené populaci se zvýšený výskyt malformací uvádí u polyterapie.

Nedoporučuje se však účinnou antiepileptickou léčbu během těhotenství přerušit, protože zhoršení nemoci může mít vážné následky pro matku i plod.

Riziko spojené se stiripentolem

Nejsou k dispozici žádné údaje o expozici během těhotenství. Studie u zvířat neukazují na přímé ani nepřímé škodlivé účinky ve vztahu k těhotenství, vývoji plodu, porodu nebo postnatálnímu vývoji při dávkách netoxických pro matku (viz bod 5.3). Vzhledem k indikaci léku se podávání stiripentolu v těhotenství a u žen ve fertilním věku nepředpokládá. Klinické rozhodnutí o použití stiripentolu během těhotenství je třeba činit individuálně po zvážení možných klinických přínosů a rizik. Při předepisování těhotným ženám je třeba velké opatrnosti a vhodné jsou účinné metody kontracepce.

Kojení

Při absenci humánních studií o vylučování do mateřského mléka a vzhledem k tomu, že stiripentol volně přechází z plazmy do mléka u koz, se kojení během léčby nedoporučuje. V případě, že je v léčbě stiripentolem během kojení pokračováno, je třeba kojené dítě pečlivě sledovat z hlediska možných nežádoucích účinků.

Fertilita

Ve studiích účinků na zvířatech nebyl zjištěn žádný vliv na plodnost (viz bod 5.3). K dispozici nejsou

žádné klinické údaje a nejsou známá žádná potenciální rizika pro člověka.

Stiripentol silně ovlivňuje schopnost řídit a obsluhovat stroje, protože může způsobit závratě a ataxii. Pacienti mají být upozorněni, aby neřídili ani neobsluhovali stroje, dokud nezískají dostatečné zkušenosti pro posouzení, zda to nepříznivě ovlivňuje jejich schopnosti (viz bod 4.8).

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějšíminežádoucími účinky stiripentolu jsou anorexie, pokles tělesné hmotnosti, nespavost, ospalost, ataxie, hypotonie a dystonie.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

K nejčastěji zaznamenávaným nežádoucím účinkům patří tyto: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až

< 1/10), málo časté (≥1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

*údaje ohledně trombocytopenie jsou odvozovány z klinických studií a zkušeností získaných po uvedení přípravku na trh.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Mnohé z výše uvedených nežádoucích účinků jsou často důsledkem zvýšení plazmatických hladin

jiných antikonvulsiv (viz body 4.5) a mohou vymizet po snížení dávky těchto přípravků. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Nejsou dostupné žádné údaje o klinickém předávkování. Léčba je podpůrná (symptomatická opatření na jednotkách intenzivní péče).