TUKYSA 150MG Potahovaná tableta

Přípravek TUKYSA je indikován v kombinaci s trastuzumabem a kapecitabinem k léčbě dospělých pacientů s HER2 pozitivním, lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu, kteří absolvovali alespoň 2 předchozí anti-HER2 léčebné režimy.

Léčba přípravkem TUKYSA má být zahájena a prováděna pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s podáváním protinádorových léčivých přípravků.

Dávkování

Doporučená dávka tukatinibu je 300 mg (dvě 150mg tablety) užívaná dvakrát denně nepřetržitě v kombinaci s trastuzumabem a kapecitabinem v dávkách popsaných v tabulce 1. Další informace o souběžně podávaném trastuzumabu a kapecitabinu naleznete v příslušném souhrnu údajů o přípravku (SmPC). Jednotlivé komponenty léčby lze podávat v jakémkoli pořadí.

Tabulka 1: Doporučené dávkování

Léčba přípravkem TUKYSA má pokračovat až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Vynechaná dávka

Jestliže pacient vynechá dávku, má užít další dávku podle pravidelného časového rozvrhu.

Úprava dávky

Doporučené úpravy dávky tukatinibu pro pacienty s nežádoucími účinky (viz bod 4.8) jsou uvedeny v tabulkách 2 a 3. V SmPC souběžně podávaného trastuzumabu a kapecitabinu naleznete další informace ohledně úpravy dávek u toxicit, u nichž existuje podezření, že jsou způsobeny těmito terapiemi.

Tabulka 2: Doporučené snížení dávek tukatinibu kvůli nežádoucím účinkům

1. U pacientů, kteří nejsou schopni tolerovat dávku 150 mg podávanou perorálně dvakrát denně, je třeba natrvalo vysadit přípravek TUKYSA.

Tabulka 3: Doporučené úpravy dávky tukatinibu kvůli nežádoucím účinkům

1. Stupně vycházejí ze společných terminologických kritérií pro stupeň závažnosti nežádoucích příhod Národního ústavu pro rakovinu (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE), verze 4.03

2. Zkratky: ULN=horní hranice normálu; ALT=alaninaminotransferáza; AST=aspartátaminotransferáza

   Současné podávání s inhibitory CYP2C8

   Je třeba se vyhnout současnému podávání se silnými inhibitory CYP2C8. Pokud se současnému podávání se silným inhibitorem CYP2C8 nelze vyhnout, počáteční dávku tukatinibu je třeba snížit na 100 mg perorálně dvakrát denně. Po vysazení silného inhibitoru CYP2C8 po dobu 3 poločasů eliminace je třeba dávku tukatinibu, která byla podána před zahájením léčby inhibitorem, obnovit (viz bod 4.4 a bod 4.5). Je-li přípravek TUKYSA podáván se středně silnými inhibitory CYP2C8, je třeba zvýšit sledování jeho toxicity.

   Zvláštní populace

   Starší pacienti

   U pacientů ve věku ≥ 65 let není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2). U pacientů starších 80 let nebyl tukatinib zkoumán.

   Porucha funkce ledvin

   U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).

   Porucha funkce jater

   U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2). U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (stupeň C podle Childa a Pugha) se doporučuje snížit počáteční dávku na 200 mg perorálně dvakrát denně.

   Pediatrická populace

   Bezpečnost a účinnost přípravku TUKYSA u pediatrických pacientů nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

   Způsob podání

   Přípravek TUKYSA je určen k perorálnímu podání. Tablety se musí polykat vcelku a před spolknutím se nesmí žvýkat, drtit ani dělit (viz bod 5.2).

   Přípravek TUKYSA se má užívat přibližně ve 12hodinových odstupech každý den ve stejnou dobu, s jídlem nebo bez jídla. Přípravek TUKYSA je možné užít současně s kapecitabinem.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Laboratorní testy

Zvýšené ALT, AST a bilirubin

Během léčby tukatinibem byly hlášeny zvýšené hodnoty ALT, AST a bilirubinu (viz bod 4.8). ALT, AST a celkový bilirubin je třeba sledovat každé tři týdny nebo podle klinické indikace. Podle závažnosti nežádoucího účinku je třeba léčbu tukatinibem přerušit, poté snížit dávku nebo léčbu trvale ukončit (viz bod 4.2).

Zvýšený kreatinin bez poruchy funkce ledvin

Byly pozorovány zvýšené hodnoty kreatininu v séru (průměrné zvýšení o 30 %) v důsledku inhibice renálního tubulárního transportu kreatininu bez postižení glomerulární funkce (viz bod 4.8). Pro zjištění případné poruchy funkce ledvin lze zvážit použití alternativních markerů, jako např. BUN, cystatin C nebo vypočtenou rychlost glomerulární filtrace (GFR), které nejsou založeny na hodnotách kreatininu.

Průjem

Během léčby tukatinibem byl hlášen průjem, včetně závažných příhod, jako je dehydratace, hypotenze, akutní poškození ledvin a úmrtí (viz bod 4.8). Pokud se vyskytne průjem, je třeba podávat antidiaroika podle klinické indikace. U stupně závažnosti průjmu ≥ 3 je třeba léčbu tukatinibem přerušit, poté snížit dávku nebo léčbu trvale ukončit (viz bod 4.2). Medikamentózní léčbu je třeba okamžitě zahájit také v případě přetrvávajícího souběžného průjmu 2. stupně se souběžnou nauzeou a/nebo zvracením ≥ 2. stupně. Podle klinické indikace se mají provést diagnostické testy pro vyloučení infekčních příčin průjmu 3. nebo 4. stupně nebo průjmu jakéhokoli stupně s komplikujícími projevy (dehydratace, horečka, neutropenie).

Embryofetální toxicita

Na základě zjištění u zvířat a mechanismu účinku může mít tukatinib škodlivé účinky na plod, pokud je podáván těhotným ženám. V reprodukčních studiích na zvířatech způsobovalo podávání tukatinibu

březím králíkům během organogeneze abnormality plodu při expozicích podobných klinickým expozicím v doporučené dávce.

Těhotné ženy je třeba informovat o potenciálním riziku pro plod. Ženám ve fertilním věku se má doporučit, aby používaly účinnou antikoncepci během léčby a nejméně 1 týden po podání poslední dávky přípravku (viz bod 4.6). Pacientům mužského pohlaví s partnerkami ve fertilním věku je nutné rovněž doporučit, aby používali účinnou metodu antikoncepce během léčby a nejméně 1 týden po podání poslední dávky přípravku.

Citlivé substráty CYP3A

Tukatinib je silný inhibitor CYP3A. Tukatinib má proto potenciál interagovat s léčivými přípravky, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A, což může vést ke zvýšení plazmatické koncentrace jiného přípravku (viz bod 4.5). Pokud je tukatinib podáván současně s jinými léčivými přípravky, je třeba sledovat doporučení ohledně současného podávání s inhibitory CYP3A uvedené v SmPC jiného přípravku. Je třeba se vyhnout současné léčbě tukatinibem se substráty CYP3A, pokud mohou minimální změny koncentrace vést k závažným nebo život ohrožujícím nežádoucím účinkům. Pokud je současné užívání nevyhnutelné, je třeba dávku substrátu CYP3A snížit v souladu s tím, jak je uvedeno v SmPC současně podávaného léčivého přípravku.

Substráty P-gp

Současné užívání tukatinibu se substrátem P-gp zvýšilo plazmatické koncentrace substrátu P-gp, což může zvýšit toxicitu spojenou se substrátem P-gp. V souladu s tím, jak je uvedeno v SmPC současně podávaného léčivého přípravku, je třeba zvážit snížení dávky substrátů P-gp (včetně citlivých substrátů, které se absorbují ve střevech, jako je dabigatran), a substráty P-gp podávat s opatrností, pokud mohou minimální změny koncentrace vést k závažným nebo život ohrožujícím toxicitám.

Silné induktory CYP3A/středně silné induktory CYP2C8

Současné užívání tukatinibu se silným induktorem CYP3A nebo středně silným induktorem CYP2C8 snížilo koncentrace tukatinibu, což může snížit účinek tukatinibu. Současnému užívání tukatinibu se silným induktorem CYP3A nebo středně silným induktorem CYP2C8 je třeba se vyhnout.

Silné/středně silné inhibitory CYP2C8

Současné užívání tukatinibu se silným inhibitorem CYP2C8 zvýšilo koncentrace tukatinibu, což může zvýšit riziko toxicity tukatinibu. Současnému užívání se silnými inhibitory CYP2C8 je třeba se vyhnout (viz bod 4.2).

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o dopadu současného užívání středně silných inhibitorů CYP2C8 na koncentrace tukatinibu. U středně silných inhibitorů CYP2C8 se má sledování toxicity tukatinibu zvýšit.

Informace o pomocných látkách

Tento léčivý přípravek obsahuje 55,3 mg sodíku v jedné dávce 300 mg. To odpovídá 2,75 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro dospělého.

Tento léčivý přípravek obsahuje 60,6 mg draslíku v jedné dávce 300 mg. Je nutno vzít v úvahu u pacientů se sníženou funkcí ledvin a u pacientů na dietě s nízkým obsahem draslíku.

Tukatinib je primárně metabolizován prostřednictvím CYP2C8. Tukatinib je inaktivátorem CYP3A na metabolickém základě a inhibuje renální transportéry metforminu a kreatininu. Tukatinib je substrátem P-gp.

Účinky jiných léčivých přípravků na tukatinib

Induktory CYP3A/CYP2C8

Klinická studie lékových interakcí zjistila, že současné podání jedné dávky tukatinibu 300 mg s rifampicinem (silný induktor CYP3A a středně silný induktor CYP2C8) vedlo ke snížení koncentrací tukatinibu (0,6násobek Cmax (90% IS: 0,5; 0,8) a 0,5násobek AUC (90% IS: 0,4; 0,6)). Je třeba se vyhnout současnému podání tukatinibu se silnými induktory CYP3A nebo středně silnými induktory CYP2C8, jakými jsou např. rifampicin, fenytoin, třezalka tečkovaná nebo karbamazepin, protože to může vést ke snížení účinku tukatinibu (viz bod 4.4).

Inhibitory CYP2C8

Klinická studie lékových interakcí zjistila, že současné podání jedné dávky tukatinibu 300 mg s ^{gemfibrozilem (silný inhibitor CYP2C8) vedlo ke zvýšení koncentrací tukatinibu (1,6násobek C}max (90% IS: 1,5; 1,8) a 3,0násobek AUC (90% IS: 2,7; 3,5)). Je třeba se vyhnout současnému podání tukatinibu se silnými inhibitory CYP2C8, jakým je např. gemfibrozil, protože to může zvýšit riziko toxicity tukatinibu (viz bod 4.4).

Inhibitory CYP3A

Klinická studie lékových interakcí zjistila, že současné podání jedné dávky tukatinibu 300 mg s ^{itrakonazolem (silný inhibitor CYP3A) vedlo ke zvýšení koncentrací tukatinibu (1,3násobek C}max (90% IS: 1,2; 1,4) a 1,3násobek AUC (90% IS: 1,3; 1,4)). Úprava dávky se nevyžaduje.

Inhibitory protonové pumpy

Na základě klinických studií lékových interakcí provedených s tukatinibem nebyly pozorovány žádné lékové interakce, když byl tukatinib kombinován s omeprazolem (inhibitor protonové pumpy). Úprava dávky se nevyžaduje.

Účinky tukatinibu na jiné léčivé přípravky

Substráty CYP3A

Tukatinib je silný inhibitor CYP3A. Klinická studie lékových interakcí zjistila, že současné podání tukatinibu s midazolamem (citlivý substrát CYP3A) vedlo ke zvýšení koncentrací midazolamu (3,0násobek Cmax (90% IS: 2,6; 3,4) a 5,7násobek AUC (90% IS: 5,0; 6,5)).

Současné podání tukatinibu s citlivými substráty CYP3A, jakými jsou např. alfentanil, avanafil, buspiron, darifenacin, darunavir, ebastin, everolimus, ibrutinib, lomitapid, lovastatin, midazolam, naloxegol, sachinavir, simvastatin, sirolimus, takrolimus, tipranavir, triazolam a vardenafil, mohou zvýšit jejich systémové expozice, což může zvýšit toxicitu spojenou se substrátem CYP3A. Současnému užívání tukatinibu se substráty CYP3A je třeba se vyhnout, pokud minimální změny koncentrace mohou vést k závažným nebo život ohrožujícím toxicitám. Pokud je současné užívání nevyhnutelné, dávku substrátu CYP3A je třeba snížit v souladu s tím, jak je uvedeno v SmPC současně podávaného léčivého přípravku.

Substráty P-gp

Klinická studie lékových interakcí zjistila, že současné podání tukatinibu s digoxinem (citlivý substrát P-gp) vedlo ke zvýšení koncentrací digoxinu (2,4násobek Cmax (90% IS: 1,9; 2,9) a 1,5násobek AUC (90% IS: 1,3; 1,7)). Současné užívání tukatinibu se substrátem P-gp může zvýšit plazmatické koncentrace substrátu P-gp, což může zvýšit toxicitu spojenou se substrátem P-gp. V souladu s tím, jak je uvedeno v SmPC současně podávaného léčivého přípravku, je třeba zvážit snížení dávky substrátů P-gp (včetně citlivých substrátů, které se absorbují ve střevech, jako je dabigatran),

a substráty P-gp podávat s opatrností, pokud mohou minimální změny koncentrace vést k závažným nebo život ohrožujícím toxicitám (viz bod 4.4).

Substráty CYP2C8

Klinická studie lékových interakcí zjistila, že současné podání tukatinibu s repaglinidem (substrát CYP2C8) vedlo ke zvýšení koncentrací repaglinidu (1,7násobek Cmax (90% IS: 1,4; 2,1) a 1,7násobek AUC (90% IS: 1,5; 1,9)). Úprava dávky se nevyžaduje.

Substráty MATE1/2K

Klinická studie lékových interakcí zjistila, že současné podání tukatinibu s metforminem (substrát MATE1/2K) vedlo ke zvýšení koncentrací metforminu (1,1násobek Cmax (90% IS: 1,0; 1,2) a 1,4násobek AUC (90% IS: 1,2; 1,5)). Tukatinib snížil renální clearance metforminu bez jakéhokoli účinku na GFR, jak bylo zjištěno na základě měření iohexolové clearance a sérového cystatinu C. Úprava dávky se nevyžaduje.

Substráty CYP2C9

Na základě klinických studií lékových interakcí provedených s tukatinibem nebyly pozorovány žádné lékové interakce, když byl tukatinib kombinován s tolbutamidem (citlivý substrát CYP2C9). Úprava dávky se nevyžaduje.

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen

Na základě zjištění u zvířat může mít tukatinib škodlivé farmakologické účinky na těhotné ženy a/nebo plod/novorozence, pokud je podáván ženám během těhotenství. Ženám ve fertilním věku je nutné doporučit, aby zabránily otěhotnění a používaly účinnou antikoncepci během léčby a nejméně 1 týden po ukončení léčby. Pacientům mužského pohlaví s partnerkami ve fertilním věku je nutné rovněž doporučit, aby používali účinnou metodu antikoncepce během léčby a nejméně 1 týden po ukončení léčby (viz bod 4.4).

Viz také informace ktrastuzumabu a kapecitabinu v bodě 4.6 příslušných SmPC. Těhotenství

Údaje o podávání tukatinibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Přípravek TUKYSA lze v těhotenství použít pouze tehdy, když klinický stav ženy vyžaduje léčbu tukatinibem. Před zahájením léčby tukatinibem je nutno ověřit stav těhotenství u žen ve fertilním věku. Pokud pacientka během léčby otěhotní, musí se jí vysvětlit potenciální riziko pro plod/novorozence.

Kojení

Není známo, zda se tukatinib/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Kojení má být během léčby přípravkem TUKYSA přerušeno. V kojení lze pokračovat za 1 týden po ukončení léčby.

Fertilita

Nebyly provedeny žádné studie fertility u mužů nebo žen. Na základě zjištění ve studiích na zvířatech může tukatinib narušit fertilitu u žen ve fertilním věku (viz bod 5.3).

Přípravek TUKYSA nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při posuzování schopnosti pacienta provádět úkony, které vyžadují úsudek, motoriku nebo kognitivní dovednosti, je nutné zvážit klinický stav pacienta.

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky 3. a 4. stupně (≥ 5 %) během léčby jsou průjem (13 %), zvýšené ALT (6 %) a zvýšené AST (5 %).

Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 29 % pacientů léčených tukatinibem, a patří mezi ně průjem (4 %), zvracení (3 %) a nauzea (2 %).

Nežádoucí účinky vedoucí k vysazení přípravku TUKYSA se vyskytly u 6 % pacientů; mezi nejčastější nežádoucí účinky vedoucí k vysazení patří průjem (1 %) a zvýšené ALT (1 %). Nežádoucí účinky vedoucí ke snížení dávky přípravku TUKYSA se vyskytly u 23 % pacientů; mezi nejčastější nežádoucí účinky vedoucí ke snížení dávky patří průjem (6 %), zvýšené ALT (5 %) a zvýšené AST (4 %).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Údaje shrnuté v tomto bodě odrážejí expozici přípravku TUKYSA u 431 pacientů s lokálně pokročilým neresekovatelným nebo HER2 pozitivním metastazujícím karcinomem prsu, kterým byl ve dvou studiích, HER2CLIMB a ONT-380-005, podáván přípravek TUKYSA v kombinaci s trastuzumabem a kapecitabinem (viz bod 5.1). Medián trvání expozice přípravku TUKYSA v těchto studiích byl 7,4 měsíce (rozsah < 0,1; 43,6).

Nežádoucí účinky pozorované během léčby jsou uvedeny v tomto bodě podle kategorií frekvence. Kategorie frekvence jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/100); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 4: Nežádoucí účinky

1. Stomatitida zahrnuje zánět sliznice dutiny ústní, orofaryngeální bolest, ulcerace ústní sliznice, bolest v ústech, ulcerace rtů, bolest jazyka, puchýře na jazyku, puchýře na rtu, orální dysestézie, ulcerace jazyka, aftózní vředy

2. Vyrážka zahrnuje makulopapulózní vyrážku, vyrážku, akneiformní dermatitidu, erytém, makulární vyrážku, papulózní vyrážku, pustulární vyrážku, svědivou vyrážku, erytematózní vyrážku, exfoliaci kůže, kopřivku, alergickou dermatitidu, palmární erytém, plantární erytém a kožní toxicitu

3. Zvýšená hladina bilirubinu v krvi zahrnuje rovněž hyperbilirubinemii

   Popis vybraných nežádoucích účinků

   Zvýšené ALT, AST nebo bilirubin

   Ve studii HER2CLIMB došlo ke zvýšení ALT, AST nebo bilirubinu u 41 % pacientů léčených tukatinibem v kombinaci s trastuzumabem a kapecitabinem. U 9 % pacientů se vyskytly příhody

   1. stupně a vyšších stupňů. Zvýšené ALT, AST nebo bilirubin vedly ke snížení dávky u 9 % pacientů a k vysazení léčby u 1,5 % pacientů. Medián doby nástupu zvýšení ALT, AST nebo bilirubinu jakéhokoli stupně byl 37 dní; 84 % příhod vymizelo s mediánem doby do vymizení v délce 22 dní. Je nutné zvážit sledování a úpravu dávky (včetně vysazení) (viz bod 4.4).

   Průjem

   Ve studii HER2CLIMB došlo k průjmu u 82 % pacientů léčených tukatinibem v kombinaci s trastuzumabem a kapecitabinem. U 13 % pacientů se vyskytly příhody spojené s průjmem 3. stupně a vyšších stupňů. Dva pacienti, u kterých došlo k rozvoji průjmu 4. stupně, následně zemřeli, přičemž na úmrtí měl podíl průjem. Průjem vedl ke snížení dávky u 6 % pacientů a k vysazení léčby u 1 %

   pacientů. Medián doby nástupu průjmu jakéhokoli stupně byl 12 dní; 81 % příhod spojených s průjmem vymizelo s mediánem doby do vymizení v délce 8 dní. Profylaktické podávání antidiaroik nebylo nutné. Antidiaroika byla podávána u méně než poloviny léčebných cyklů, kde byly hlášeny příhody spojené s průjmem. Medián doby podávání antidiaroik byl 3 dny na jeden cyklus (viz

   bod 4.4).

   Zvýšený kreatinin bez poruchy funkce ledvin

   U pacientů léčených tukatinibem bylo pozorováno zvýšení sérového kreatininu v důsledku inhibice renálního tubulárního transportu kreatininu bez ovlivnění glomerulární funkce. V klinických studiích došlo ke zvýšení sérového kreatininu (průměrně o 30 %) během prvního cyklu s tukatinibem, během léčby zůstal zvýšený, ale stabilní, a po vysazení léčby byl reverzibilní.

   Zvláštní populace

   Starší pacienti

   Celkem 82 pacientů, kterým byl ve studii HER2CLIMB podáván tukatinib, bylo ve věku ≥ 65 let, z toho 8 pacientů bylo ve věku ≥ 75 let. K výskytu závažných nežádoucích účinků došlo u 34 % pacientů ve věku ≥ 65 let, ve srovnání s 28 % pacienty ve věku < 65 let. K vyhodnocení rozdílů v bezpečnosti bylo k dispozici příliš málo pacientů ve věku ≥ 75 let.

   Hlášení podezření na nežádoucí účinky

   Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Neexistuje žádné specifické antidotum a přínos hemodialýzy při léčbě předávkování tukatinibem není znám. V případě předávkování je třeba léčbu tukatinibem přerušit a aplikovat obecná podpůrná opatření.