OGIVRI 420MG Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, monoklonální protilátky, kód ATC: L01FD01

Ogivri je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Trastuzumab je rekombinantní humanizovaná IgG1 monoklonální protilátka proti receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor (HER2). Nadměrná exprese HER2 je pozorována u 20–30 % primárních karcinomů prsu. Studie hodnotící četnost HER2-pozitivity u karcinomu žaludku za použití imunohistochemie (IHC) a fluorescenční in situ hybridizace (FISH) nebo chromogenní in situ hybridizace (CISH) ukázaly na širokou variabilitu HER2-pozitivity s rozpětím 6,8 % až 34,0 % pro IHC a 7,1 % až 42,6 % pro FISH. Studie naznačují, že pacienti s nádory prsu s nadměrnou expresí HER2 mají kratší dobu přežití bez známek nemoci ve srovnání s pacienty, jejichž nádory nemají nadměrnou expresi HER2. Extracelulární doména receptoru (ECD, p105) může být uvolněna do krevního oběhu a měřena ve vzorcích séra.

Mechanismus účinku

Trastuzumab se s vysokou afinitou a specificky váže na subdoménu IV, což je juxtamembránová oblast extracelulární domény HER2. Vazba trastuzumabu na HER2 vede k inhibici na ligandu nezávislé signalizace HER2 a brání proteolytickému odštěpení extracelulární domény HER2, což je aktivační mechanismus HER2. Důsledkem je, jak bylo prokázáno ve zkouškách in vitro i ve studiích na zvířatech, že trastuzumab inhibuje proliferaci lidských nádorových buněk, které ve zvýšené míře exprimují HER2. Navíc je trastuzumab silný mediátor na protilátce závislé buňkami zprostředkované cytotoxicity (ADCC). In vitro byla trastuzumabem zprostředkovaná ADCC pozorována především na nádorových buňkách s nadměrnou expresí HER2 ve srovnání s nádorovými buňkami bez nadměrné exprese HER2.

Detekce nadměrné exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2

Detekce nadměrné exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 u karcinomu prsu

Trastuzumab má být používán pouze u pacientů, jejichž tumory mají prokázanou nadměrnou expresi HER2 nebo amplifikaci genu HER2, stanovenou přesnou a ověřenou metodou. Nadměrná exprese HER2 má být určena imunohistochemickým vyšetřením (IHC) fixovaných bloků nádorové tkáně (viz bod 4.4). Amplifikace genu HER2 může být zjištěna za pomoci fluorescenční hybridizace in situ (FISH) nebo chromogenní hybridizací in situ (CISH) při použití fixovaných bloků nádorové tkáně.

Léčba přípravkem Ogivri je vhodná u pacientů, u kterých se prokáže silně nadměrná exprese HER2 vyjádřená imunohistochemicky jako skóre 3+ nebo pozitivními výsledky metod FISH nebo CISH.

Aby byla zajištěna přesnost a reprodukovatelnost výsledků, musí být testování prováděno ve specializované laboratoři při zajištění validace testovacích postupů.

Doporučený systém skórování k posouzení imunohistochemické charakteristiky barvení je uveden

v tabulce 2:

Tabulka 2: Doporučený systém skórování pro hodnocení imunohistochemického (IHC) barvení

u karcinomu prsu

Stanovení metodou FISH je většinou považováno za pozitivní, pokud poměr počtu kopií genu HER2

v jedné nádorové buňce k počtu kopií chromozomu 17 je větší nebo roven 2 nebo pokud jsou nalezeny více než 4 kopie genu HER2 v jedné nádorové buňce v případě, že chromozom 17 není použit jako kontrola stanovení.

Stanovení metodou CISH je většinou považováno za pozitivní, pokud je zjištěno více než 5 kopií genu HER2 v buněčném jádře u více než 50 % nádorových buněk.

Kompletní informace o provádění metod stanovení HER2 pozitivity a interpretaci jejich výsledků najdete v příbalových informacích validovaných FISH a CISH metod. Uplatnit se mohou rovněž oficiální doporučení k testování HER2.

Pokud bude pro stanovení genové exprese nebo proteinu HER2 použita jakákoliv jiná metoda, je třeba, aby analýza byla provedena pouze laboratoří, která poskytuje dostatečné záruky kvality vyšetření.

Tyto metody musí být dostatečně správné a přesné jak pro samotné stanovení nadměrné exprese HER2, tak pro zřetelné rozlišení střední (ve shodě s 2+) a silné (ve shodě s 3+) nadměrné exprese HER2.

Detekce nadměrné exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 u karcinomu žaludku

K detekci nadměrné exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 by měla být použita pouze přesná

a validovaná metoda. Jako primární modalita se doporučuje IHC a v případech, kdy je požadován rovněž stav amplifikace genu HER2, je nutné použít metodu in situ hybridizace s impregnací stříbrem (SISH) nebo FISH. K paralelnímu hodnocení histologie tumoru a jeho morfologie je však doporučena metoda SISH. Aby byla zajištěna validace testovacích procedur a generování přesných

a reprodukovatelných výsledků, musí být testování HER2 prováděno v laboratoři, která má vyškolený personál. Mají být použity úplné pokyny pro provádění testu a interpretaci výsledků uvedené

v informaci poskytované s použitým testem.

Ve studii ToGA (BO18255) byla HER2-pozitivita definována jako IHC3+ nebo FISH-pozitivita nádoru. Tito pacienti byli zařazeni do studie. Podle výsledků studie byl přínos většinou omezen na pacienty s nejvyšší úrovní nadměrné exprese bílkoviny HER2, která je definována jako skóre 3+ při vyšetření metodou IHC nebo jako skóre 2+ při vyšetření metodou IHC při pozitivním výsledku FISH vyšetření.

V systematické srovnávací studii (studie D008548) byl pozorován u metod SISH a FISH používaných k detekci amplifikace genu HER2 u pacientů s karcinomem žaludku vysoký stupeň konkordance

(> 95 %). Nadměrná exprese HER2 má být stanovena vyšetřením fixovaného bloku nádorové tkáně metodou na bázi imunohistochemie (IHC), amplifikace genu má být zjištěna in situ hybridizací za použití SISH nebo FISH ve fixovaných blocích nádorové tkáně.

Doporučený systém skórování k posouzení imunohistochemické charakteristiky barvení je uveden

v tabulce 3:

Tabulka 3 Doporučený systém skórování pro hodnocení imunohistochemického (IHC) barvení

u karcinomu žaludku

SISH nebo FISH jsou obecně považovány za pozitivní, pokud je poměr počtu kopií genu HER2 na nádorovou buňku k počtu kopií chromozomu 17 větší nebo roven 2.

Klinická účinnost a bezpečnost

Metastazující karcinom prsu

V klinických studiích byl použit trastuzumab v monoterapii u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu, kteří měli nádor s nadměrnou expresí HER2 a u kterých selhal jeden nebo více režimů chemoterapie při léčbě metastazujícího onemocnění (trastuzumab samotný).

Trastuzumab byl použit rovněž v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem k léčbě pacientů, kteří dosud nebyli léčeny chemoterapií pro metastazující onemocnění. Pacienti, kteří byli dříve léčeni režimem chemoterapie s antracyklinem v adjuvantním podání byli léčeny paklitaxelem (175 mg/m² ve tříhodinové infuzi) s trastuzumabem nebo bez trastuzumabu. V pivotní studii s docetaxelem

(100 mg/m² v hodinové infuzi) s trastuzumabem nebo bez trastuzumabu 60 % pacientů dříve podstoupilo adjuvantní chemoterapii s antracyklinem. Pacienti byli léčeny trastuzumabem do progrese onemocnění.

Účinnost trastuzumabu v kombinaci s paklitaxelem u pacientů, kteří dříve nepodstoupili adjuvantní chemoterapii s antracyklinem, nebyla hodnocena. Kombinace trastuzumabu s docetaxelem však byla účinná bez ohledu na to, zda byly předtím jako adjuvantní léčba podány antracykliny, či nikoli.

Kritériem pro zařazení pacientů do pivotních studií s trastuzumabem v monoterapii nebo s trastuzumabem a paklitaxelem byla nadměrná exprese HER2, která byla zjištěna pomocí

imunohistochemického barvení k detekci HER2 ve fixovaném materiálu z karcinomové tkáně prsu za použití myších monoklonálních protilátek CB11 a 4D5. Tkáň byla fixována formalinem nebo Boinovým fixativem. Tyto testy pro klinickou studii byly provedeny v centrální laboratoři a k jejich hodnocení byla použita stupnice 0 až 3+. Pacienti s barvením klasifikovaným jako 2+ nebo 3+ byli

zařazeni do studie, při barvení 0 nebo 1+ byli vyřazeni. Více než 70 % zařazených pacientů vykazovalo nadměrnou expresi 3+. Data naznačují, že léčebný užitek byl větší u pacientů s vyšší úrovní nadměrné exprese HER2 (3+).

Hlavní metodou stanovení HER2-pozitivity v pivotní studii s docetaxelem a s trastuzumabem nebo bez něj byla imunohistochemie. U menšiny pacientů byl proveden test za použití fluorescenční in situ hybridizace (FISH). V této studii mělo 87 % zařazených pacientů onemocnění IHC3+ a 95 % pacientů zařazených do studie mělo onemocnění IHC3+a/nebo FISH-pozitivní.

Týdenní dávkování při metastazujícím karcinomu prsu

Výsledky účinnosti léčby při monoterapii a při kombinované terapii jsou shrnuty v tabulce 4: Tabulka 4 Výsledky účinnosti ve studiích s monoterapií a kombinovanou léčbou

„ne“ označuje, že tento časový údaj nemohl být vyhodnocen nebo dosud nebyl dosažen.

1 Studie H0649g: podskupina pacientů s IHC3+

2 Studie H0648g: podskupina pacientů s IHC3+

3 Studie M77001: Celková analýza (skupina „intent-to-treat“ = všichni léčení pacienti), výsledky po

24 měsících

Léčba kombinací trastuzumabu a anastrozolu

Trastuzumab v kombinaci s anastrozolem byly studovány pro použití v první linii léčby postmenopauzálních pacientek s metastazujícím karcinomem prsu s nadměrnou expresí HER2

a pozitivitou hormonálních receptorů (t. j. estrogenního receptoru [ER] a/nebo progesteronového receptoru [PR]). Doba přežití bez progrese byla v rameni s trastuzumabem a anastrozolem zdvojnásobena ve srovnání s anastrozolem (4,8 měsíce ku 2,4 měsícům). Z ostatních parametrů bylo zlepšení v rameni kombinované léčby dosaženo u celkové odpovědí (16,5 % oproti 6,7 %), výskytu klinické prospěšnosti (42,7 % oproti 27,9 %), doby do progrese (4,8 měsíce oproti 2,4 měsíce). Nebyl zaznamenán rozdíl mezi oběma rameny pro dobu do dosažení odpovědi a dobu trvání odpovědi.

Střední doba celkového přežití byla u pacientek v rameni kombinované léčby o 4,6 měsíce delší. Tento rozdíl nebyl statisticky významný, v rameni se samotným anastrozolem však více než polovina pacientek po progresi onemocnění přešla na léčbu režimem obsahujícím trastuzumab.

Třítýdenní dávkování při metastazujícím karcinomu prsu

V tabulce 5 jsou shrnuty výsledky získané z nekomparativních studií s monoterapií a kombinovanou léčbou:

Tabulka 5: Výsledky účinnosti v nesrovnávacích studiích s monoterapií a kombinovanou léčbou

„ne“ označuje, že tento časový údaj nemohl být vyhodnocen nebo dosud nebyl dosažen.

1 Studie WO16229: nasycovací dávka 8 mg/kg tělesné hmotnosti následovaná dávkou 6 mg/kg tělesné hmotnosti v třítýdenních intervalech

2 Studie MO16982: nasycovací dávka 6 mg/kg tělesné hmotnosti týdně × 3, následovaná dávkou 6 mg/kg

tělesné hmotnosti v třítýdenních intervalech

3 Studie BO15935

4 Studie MO16419

Místa progrese onemocnění

U pacientek léčených kombinací trastuzumabu a paklitaxelu byla významně snížena frekvence progresí v játrech ve srovnání se samotným paklitaxelem (21,8 % oproti 45,7 %; p = 0,004). Více pacientek léčených trastuzumabem a paklitaxelem mělo progresi v centrálním nervovém systému než při léčbě samotným paklitaxelem. (12,6 % oproti 6,5 %; p = 0,377).

Časný karcinom prsu, (adjuvantní léčba)

Časný karcinom prsu je definován jako nemetastazující primární invazivní karcinom prsu.

Adjuvantní léčba trastuzumabem byla hodnocena ve 4 velkých multicentrických randomizovaných klinických studiích:

• Cílem studie BO16348 bylo porovnání ročního a dvouletého podávání trastuzumabu

  v třítýdenních cyklech oproti observaci u pacientů s časným HER2 pozitivním karcinomem prsu po chirurgickém zákroku, obvyklé chemoterapii a radioterapii (pokud byla relevantní). Bylo rovněž provedeno srovnání jednoleté a dvouleté léčby trastuzumabem. Pacienti zařazení do skupiny léčené trastuzumabem dostávali úvodní nasycovací dávku 8 mg/kg a následně 6 mg/kg jedenkrát za tři týdny po dobu jednoho roku nebo dvou let.

• Cílem studií NSABP B-31 a NCCTG N9831, které byly vyhodnoceny ve společné analýze, bylo zhodnocení klinického významu kombinace trastuzumabu a paklitaxelu po chemoterapii režimem obsahujícím doxorubicin a cyklofosfamid (AC). Ve studii NCCTG N9831 bylo kromě toho hodnoceno sekvenční podání trastuzumabu po chemoterapii režimem obsahujícím doxorubicin a cyklofosfamid, následně paklitaxel (AC→P) u pacientek s časným HER2 pozitivním karcinomem prsu po chirurgickém zákroku.

• Cílem studie BCIRG 006 bylo zhodnocení trastuzumabu buď v kombinaci s docetaxelem po předchozí chemoterapii AC, nebo v kombinaci s docetaxelem a karboplatinou u pacientů

  s HER2-pozitivním časným karcinomem prsu po chirurgickém zákroku.

  Ve studii HERA byl časný karcinom prsu definován jako operabilní primární invazivní adenokarcinom prsu s pozitivními axilárními uzlinami nebo s negativními uzlinami při velikosti nádoru nejméně 1 cm v průměru.

  Ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 byl časný karcinom prsu definován jako operabilní karcinom prsu u žen s vysokým rizikem, to je HER2 pozitivní s pozitivními axilárními uzlinami nebo HER2 pozitivní s negativními axilárními uzlinami a známkami vysokého rizika (velikost nádoru > 1 cm a ER negativní nebo velikost nádoru > 2 cm při jakémkoli stavu hormonálních receptorů).

  Ve studii BCIRG 006 byl časný HER2 pozitivní karcinom prsu definován buď pozitivitou uzlin, nebo vysokým rizikem při negativních uzlinách bez postižení uzlin (pN0) a nejméně jedním z následujících faktorů: nádor větší než 2 cm, negativní estrogenní a progesteronový receptor, histologický a/nebo jaderný stupeň 2–3, nebo věk < 35 let.

  Výsledky účinnosti ze studie BO16348 při střední době sledování 12 měsíců* a 8 let** jsou uvedeny

  v tabulce 6:

  Tabulka 6: Výsledky účinnosti ve studii BO16348

  	Medián doby sledování12 měsíců*		Medián doby sledování8 let**
  Parametr	Sledování n = 1693	Trastuzumabum1 rokn = 1693	Sledování n=1697***	Trastuzumabum1 rok n=1702***
  Přežití bez nemoci
  – Počet pacientů s příhodou	219 (12,9 %)	127 (7,5 %)	570 (33,6 %)	471 (27,7 %)
  – Počet pacientů bez příhody	1474 (87,1 %)	1566 (92,5 %)	1127 (66,4 %)	1231 (72,3 %)
  P-hodnota ve srovnání se sledováním	< 0,0001		< 0,0001
  Poměr rizik ve srovnání se sledováním	0,54		0,76
  Přežití bez rekurence
  – Počet pacientů s příhodou	208 (12,3 %)	113 (6,7 %)	506 (29,8 %)	399 (23,4 %)
  – Počet pacientů bez příhody	1485 (87,7 %)	1580 (93,3 %)	1191 (70,2 %)	1303 (76,6 %)
  P-hodnota ve srovnání se sledováním	< 0,0001		< 0,0001
  Poměr rizik ve srovnání se sledováním	0,51		0,73
  Přežití bez vzdálené nemoci
  – Počet pacientů s příhodou	184 (10,9 %)	99 (5,8 %)	488 (28,8 %)	399 (23,4 %)
  – Počet pacientů bez příhody	1508 (89,1 %)	1594 (94,6 %)	1209 (71,2 %)	1303 (76,6 %)
  P-hodnota ve srovnání se sledováním	< 0,0001		< 0,0001
  Poměr rizik ve srovnání se sledováním	0,50		0,76
  Celkové přežití (úmrtí)
  – Počet pacientů s příhodou	40 (2,4 %)	31 (1,8 %)	350 (20,6 %)	278 (16,3 %)
  – Počet pacientů bez příhody	1653 (97,6 %)	1662 (98,2 %)	1347 (79,4 %)	1424 (83,7 %)
  P-hodnota ve srovnání se sledováním	0,24		0,0005
  Poměr rizik ve srovnání se sledováním	0,75		0,76

  * Společný primární cílový parametr přežití bez nemoci při léčbě 1 rok oproti při sledování dosáhl předem specifikované hranice statistické významnosti

  ** Konečná analýza (zahrnující „crossover“ na trastuzumabu 52 % pacientů v rameni sledování)

  *** Neshoda v celkovém počtu zařazených pacientů vzhledem k malému počtu pacientů randomizovaných až po datu hodnocení při střední době sledování 12 měsíců

  Při průběžné analýze porovnávající 1 rok léčby trastuzumabem oproti sledování překročily parametry účinnosti předem stanovenou hranici statistické významnosti. Po střední době sledování 12 měsíců byl poměr rizik pro přežití bez nemoci 0,54 (95 % interval spolehlivosti 0,44–0,67), což vyjadřuje absolutní prospěšnost léčby ve smyslu dvouletého přežití bez příznaků nemoci, přičemž zjištěný rozdíl 7,6 procentuálních bodů (85,8 % oproti 78,2 %) svědčí ve prospěch skupiny léčené trastuzumabem.

  Konečná analýza byla provedena při střední době sledování 8 let a ukázala, že jeden rok léčby trastuzumabem vede k 24% redukci rizika ve srovnání se samotným sledováním (poměr rizik 0,76, 95 % interval spolehlivosti 0,67–0,86). To se promítá do absolutního zvýšení četnosti osmiletého přežití bez nemoci o 6,4 procentních bodů ve prospěch roční léčby trastuzumabem.

  Tato konečná analýza neprokázala, že by prodloužení léčby trastuzumabem na dva roky dále zlepšilo výsledky ve srovnání s roční léčbou [poměr rizik pro přežití bez nemoci při hodnocení všech zařazených pacientů (ITT) při léčbě 2 roky oproti 1 roku = 0,99 (95 % interval spolehlivosti: 0,87, 1,13), p-hodnota = 0,90 a OS HR = 0,98 (0,83, 1,15); p-hodnota = 0,78]. Výskyt asymptomatické kardiální dysfunkce se zvýšila při léčbě trvající 2 roky (8,1 % oproti 4,6 % v rameni s roční léčbou).

  V rameni s dvouletou léčbou byla u vyššího počtu pacientů zaznamenána alespoň jedna nežádoucí příhoda stupně 3 nebo 4 (20,4 %) než při léčbě jednoleté (16,3 %).

  Ve studiích NSABP B-31 a NCCTG N9831 byl trastuzumab podáván v kombinaci s paklitaxelem následně po chemoterapii režimu AC.

  Doxorubicin a cyklofosfamid byly podávány souběžně následovně:

• doxorubicin 60 mg/m² intravenózně podávaný každé 3 týdny ve 4 cyklech.

• cyklofosfamid 600 mg/m² intravenózně po dobu 30 minut podávaný každé 3 týdny ve

  4 cyklech.

  Paklitaxel v kombinaci s trastuzumabem byl podáván následovně:

• intravenózní paklitaxel – 80 mg/m² v kontinuální intravenózní infuzi podávaný každý týden po

  12 týdnů.

  nebo

• intravenózní paklitaxel – 175 mg/m² v kontinuální intravenózní infuzi podávaný každé 3 týdny

  ve 4 cyklech (v den 1 každého cyklu).

  Výsledky účinnosti ze společné analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 v době konečné analýzy přežití bez nemoci* shrnuje tabulka 7. Střední doba sledování byla 1,8 roku u pacientů v rameni AC→P a 2,0 roky u pacientů v rameni AC→PH.

  Tabulka 7: Shrnutí výsledků účinnosti ze společné analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG N9831

  v době konečné analýzy přežití bez nemoci^*:

  Parametr	AC→P (n = 1679)	AC→PH (n = 1672)	Poměr rizik ve srovnání AC→P(95 % interval spolehlivosti) p-hodnota
  Přežití bez nemoci
  Počet pacientů s příhodou (%)	261 (15,5)	133 (8,0)	0,48 (0,39; 0,59)
  			p < 0,0001
  Vzdálená rekurence
  Počet pacientů s příhodou	193 (11,5)	96 (5,7)	0,47 (0,37; 0,60)
  			p < 0,0001
  Úmrtí (počet příhod pro
  hodnocení celkového přežití)	92 (5,5)	62 (3,7)	0,67 (0,48; 0,92)
  Počet pacientů s příhodou			p = 0,014**

  A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; H: trastuzumab

  * Střední doba sledování byla 1,8 roku u pacientů v rameni AC→P a 2,0 roku u pacientů v rameni AC→PH

  ** p-hodnota u celkového přežití nepřesáhla předem stanovenou statistickou hranici pro srovnání AC→PH oproti AC→P

  Při hodnocení primárního cílového parametru – přežití bez nemoci – vedlo přidání trastuzumabu

  k paklitaxelu k 52% poklesu rizika rekurence nemoci. Tento poměr rizik se promítá do absolutního benefitu tříletého přežití bez nemoci o 11,8 procentního bodu (87,2 % oproti 75,4 %) ve prospěch ramene AC→PH (trastuzumab).

  Analýza přežití bez nemoci provedená v době aktualizovaného hodnocení bezpečnosti při střední době sledování 3,5-3,8 roku potvrdila velikost benefitu prokázaného při konečné analýze přežití bez nemoci. Navzdory tomu, že v kontrolním rameni byl podáván trastuzumab („cross-over“), vedlo přidání trastuzumabu k paklitaxelu k 52 % snížení rizika rekurence nemoci. Přidání trastuzumabu

  k chemoterapii paklitaxelem vedlo rovněž k 37 % snížení rizika úmrtí.

  Předem plánovaná konečná analýza celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B-31

  a NCCTG N9831 byla provedena po výskytu 707 úmrtí (střední doba sledování 8,3 roku ve skupině AC→PH). Léčba s AC→PH měla statisticky významné zlepšení výsledků celkového přežití

  v porovnání s AC→P (stratifikovaný poměr rizik = 0,64; 95 % interval spolehlivosti [0,55; 0,74]; log-rank p-hodnoty < 0,0001). Po 8 letech byl výskyt přežití stanoven na 86,9 % v rameni AC→PH

  a 79,4 % v rameni AC→P, celkový prospěch 7,4 % (95 % interval spolehlivosti 4,9 %; 10,0 %).

  Konečné výsledky celkového přežití ze společné analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 jsou shrnuty níže v tabulce 8:

  Tabulka 8: Konečná analýza celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG N9831

  Parametr	AC→P(n = 2032)	AC→PH(n = 2031)	p-hodnota ve srovnání AC→P	Poměr rizik ve srovnání AC→P(95 % interval spolehlivosti)
  Úmrtí (počet příhod pro hodnocení celkového přežití) Počet pacientů s příhodou (%)	418 (20,6 %)	289 (14,2 %)	< 0,0001	0,64 (0,55,0,74)

  A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; H: trastuzumab

  Při konečné analýze celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 byla provedena také analýza přežití bez nemoci. Aktualizované výsledky analýzy přežití bez nemoci (stratifikovaný poměr rizik = 0,61; 95 % interval spolehlivosti [0,54; 0,69]) uvádějí podobný benefit přežití bez nemoci jako v konečné primární analýze přežití bez nemoci, přestože 24,8 % pacientů

  v rameni AC→P přešlo na léčbu s podáním trastuzumabu. Po 8 letech byla četnost přežití bez nemoci stanovena na 77,2 % (95 % interval spolehlivosti: 75,4 %; 79,1 %) v rameni AC→PH, celkový prospěch 11,8 % v porovnání s ramenem AC→P.

  Ve studii BCIRG 006 byl trastuzumab podáván buď v kombinaci s docetaxelem následně po chemoterapii režimu AC (AC→DH), nebo v kombinaci s docetaxelem a karboplatinou (DKarbH).

  Docetaxel byl podáván následovně:

• intravenózní docetaxel – 100 mg/m² v jednohodinové intravenózní infuzi podávaný každé 3 týdny ve 4 cyklech (v den 2 prvního cyklu docetaxelu a v den 1 následných cyklů)

  nebo

• intravenózní docetaxel – 75 mg/m² v jednohodinové intravenózní infuzi podávaný každé 3 týdny v 6 cyklech (v den 2 prvního cyklu docetaxelu a v den 1 následných cyklů),

  následně:

• karboplatina na cílovou hodnotu AUC = 6 mg/ml/min. podávaná v intravenózní infuzi trvající 30–60 minut, opakované každé 3 týdny v celkem 6 cyklech

Trastuzumab byl podáván týdně souběžně s chemoterapií a následně každé 3 týdny, celkem 52 týdnů.

Výsledky účinnosti ve studii BCIRG 006 shrnují tabulky 9 a 10. Střední doba sledování byla 2,9 roku v rameni AC→D a 3,0 roky v každém z ramen AC→DH a DKarbH.

Tabulka 9: Přehled dat účinnosti ve studii BCIRG 006, rameno AC→D oproti AC→DH

AC→D = doxorubicin a cyklofosfamid, následně docetaxel; AC→DH = doxorubicin a cyklofosfamid, následně docetaxel a trastuzumab; CI = interval spolehlivosti

Tabulka 10 Přehled dat účinnosti ve studii BCIRG 006, rameno AC→D oproti DKarbH

AC→D = doxorubicin a cyklofosfamid, následně docetaxel; DKarbH = docetaxel, karboplatina a trastuzumab; CI = interval spolehlivosti

Ve studii BCIRG 006 se při hodnocení primárního cílového parametru – přežití bez nemoci – poměr rizik promítá do absolutního benefitu tříletého přežití bez nemoci o 5,8 procentního bodu (86,7 % oproti 80,9 %) ve prospěch ramene AC→DH (trastuzumab) a o 4,6 procentního bodu (85,5 % oproti 80,9 %) ve prospěch ramene DKarbH (trastuzumab) v porovnání s ramenem AC→D.

Ve studii BCIRG 006 mělo 213/1075 pacientů v rameni DKarbH (TCH), 221/1074 pacientů v rameni AC→DH (AC→TH) a 217/1073 pacientů v rameni AC→D (AC→T) stav tělesné výkonnosti podle Karnofského ≤ 90 (buď 80, nebo 90). U této podskupiny pacientů nebyl zaznamenán benefit přežití bez nemoci (poměr rizik = 1,16, 95 % interval spolehlivosti [0,73, 1,83] pro DKarbH (TCH) oproti AC→D (AC→T); poměr rizik 0,97, 95 % interval spolehlivosti [0,60, 1,55] pro AC→DH (AC→TH) oproti AC→D).

Dále byla provedena post-hoc explorativní analýza dat ze společné analýzy klinických studií NSABP B-31/NCCTG N9831* a studie BCIRG006, která kombinovala příhody pro stanovení doby přežití bez nemoci a symptomatické kardiální příhody a sumarizovala je v tabulce 11:

Tabulka 11 Výsledky post-hoc explorativních analýz dat ze společné analýzy klinických studií NSABP B-31/NCCTG N9831 a studie BCIRG006, která kombinovala příhody pro stanovení doby přežití bez nemoci a symptomatické kardiální příhody

A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; D: docetaxel; Karb: karboplatina; H: trastuzumab CI = interval spolehlivosti

* V době konečné analýzy přežití bez nemoci. Střední doba sledování byla 1,8 roku u pacientů v rameni

AC→P a 2,0 roku u pacientů v rameni AC→PH

** Medián trvání dlouhodobého sledování pro společnou analýzu klinických studií byl 8,3 roku (rozmezí: 0,1 až 12,1) v rameni AC→PH a 7,9 roku (rozmezí: 0,0 až 12,2) v rameni AC→P; medián trvání dlouhodobého sledování pro studii BCIRG 006 byl 10,3 roku jak v rameni AC→D (rozmezí: 0,0 až 12,6), tak v rameni DCarbH (rozmezí: 0,0 až 13,1) a 10,4 roku (rozmezí: 0,0 až 12,7) v rameni AC→DH.

Časný karcinom prsu (neoadjuvantní-adjuvantní léčba)

Dosud nejsou k dispozici žádné výsledky porovnávající účinnost trastuzumabu podávaného

s chemoterapií v adjuvantní léčbě s výsledky získanými při neoadjuvantním/adjuvantním podání.

Cílem multicentrické randomizované studie MO16432 s neoadjuvantní a adjuvantní léčbou bylo zhodnocení klinické účinnosti souběžného podávání trastuzumabu a neoadjuvantní chemoterapie zahrnující jak antracyklin, tak taxan, a následného adjuvantního podávání tastuzumabu do celkové doby léčby 1 rok. Do studie byli zařazeni pacienti s nově diagnostikovaným lokálně pokročilým (stadium III) nebo inflamatorním časným karcinomem prsu. Pacienti s nádorem HER2+ byli randomizováni buď k léčbě neoadjuvantní chemoterapií souběžně s neoadjuvantním a adjuvantním podáním trastuzumabu, nebo k neoadjuvantní chemoterapii samotné.

Ve studii MO16432 byl trastuzumab (úvodní nasycovací dávka 8 mg/kg následovaná udržovacími dávkami 6 mg/kg každé 3 týdny) podáván souběžně s 10 cykly neoadjuvantní chemoterapie:

• doxorubicin 60 mg/m² a paklitaxel 150 mg/m², každé 3 týdny, 3 cykly, následně

• paklitaxel 175 mg/m², každé 3 týdny, 4 cykly,

  následně

• CMF 1. den a 8. den každé 4 týdny po 3 cyklech,

  a po operaci následovaly

• další cykly trastuzumabu v adjuvanci (do dokončení 1 roku léčby)

  Výsledky účinnosti ve studii MO16432 shrnuje tabulka 12. Střední doba sledování v rameni

  s trastuzumabem byla 3,8 roku:

  Tabulka 12 Výsledky účinnosti ve studii MO16432

  Parametr	Chemoterapie+ trastuzumab (n = 115)	Chemoterapie samotná(n = 116)
  Přežití bez příhody			Poměr rizik (95 % interval
  			spolehlivosti)
  Počet pacientů s příhodou	46	59	0,65 (0,44; 0,96)
  			p = 0,0275
  Celková patologická úplná odpověď*(95 % interval spolehlivosti)	40 %(31,0; 49,6)	20,7 %(13,7; 29,2)	p = 0,0014
  Celkové přežití			Poměr rizik (95 % interval
  			spolehlivosti)
  Počet pacientů s příhodou	22	33	0,59 (0,35; 1,02)
  			p = 0,0555

  * definovaná jako úplná absence jakéhokoli invazivního karcinomu jak v prsu, tak v axilárních uzlinách

  Při hodnocení četnosti přežití 3 roky bez příhody se odhaduje absolutní prospěch 13 procentních bodů ve prospěch ramene s trastuzumabem (65 % oproti 52 %).

  Metastazující karcinom žaludku

  Trastuzumab byl hodnocen v randomizované, otevřené studii fáze III ToGA (BO18255) v kombinaci s chemoterapií oproti chemoterapii samotné.

  Chemoterapie byla podávána následovně:

• kapecitabin – 1000 mg/m² perorálně dvakrát denně po dobu 14 dní každé 3 týdny, 6 cyklů (od večera dne 1 do rána dne 15 každého cyklu)

  nebo

• intravenózně fluoruracil – 800 mg/m²/den jako kontinuální intravenózní infuze po dobu 5 dní

  podaná každé 3 týdny, 6 cyklů (dny 1 až 5 každého cyklu)

  Každý z nich byl podáván společně s:

• cisplatinou – 80 mg/m² každé 3 týdny, 6 cyklů, den 1 každého cyklu Výsledky účinnosti ve studii BO18225 jsou shrnuty v tabulce 13:

Tabulka 13: Výsledky účinnosti ve studii BO18225

FP+H: Fluoropyrimidin/cisplatina + trastuzumab FP: Fluoropyrimidin/cisplatina

a Poměr šancí

Do studie byli zařazeni pacienti, kteří dosud nebyli léčeni pro HER2-pozitivní inoperabilní lokálně pokročilý nebo rekurentní a/nebo metastazující adenokarcinom žaludku nebo gastroesofageálního spojení, u kterých nebyla indikována kurativní léčba. Primárním cílovým parametrem bylo stanovení doby celkového přežití, která byla definována jako doba od randomizace do úmrtí z jakékoli příčiny. V době analýzy zemřelo celkem 349 randomizovaných pacientů: 182 (62,8 %) pacientů v kontrolním rameni a 167 (56,8 %) pacientů v léčebném rameni. Většina úmrtí byla důsledkem příhody související s nádorovým onemocněním.

Post-hoc analýza podskupin ukazuje, že pozitivní účinky léčby jsou většinou omezeny na nádory s vyšší hladinou proteinu HER2 (IHC2+/FISH+ a IHC3+). Medián celkového přežití ve skupině s vysokou expresí HER2 byl 11,8 oproti 16 měsícům, poměr rizik (HR) byl 0,65 (95 % interval

spolehlivosti 0,51–0,83) a medián přežití bez progrese 5,5 oproti 7,6 měsíce, HR 0,64 (95 % interval spolehlivosti 0,51–0,79) v rameni FP a v rameni FP+H v uvedeném pořadí. HR pro celkové přežití byl ve skupině s IHC 2+/FISH+ 0,75 (95 % interval spolehlivosti 0,51–1,11) a ve skupině s IHC 3+/FISH+ byl poměr rizik 0,58 (95 % interval spolehlivosti 0,41–0,81).

V explorativní analýze podskupin provedené ve studii TOGA (BO18255) nemělo přidání trastuzumabu žádný zjevný přínos s ohledem na dobu celkového přežití u pacientů, jejichž stav tělesné výkonnosti (ECOG PS) při vstupu do studie byl hodnocen stupněm 2 [poměr rizik 0,96 (95 % interval spolehlivosti 0,51-1,79)], a kteří měli neměřitelné [poměr rizik 1,78 (95% interval spolehlivosti 0,87-3,66)] a lokálně pokročilé onemocnění [poměr rizik 1,20 (95% interval spolehlivosti 0,29-4,97)].

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím trastuzumab u všech podskupin pediatrické populace pro karcinom prsu a žaludku (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Farmakokinetika trastuzumabu byla hodnocena analýzou populačního farmakokinetického modelu, ve kterém byla použita souhrnná data 1 582 subjektů, včetně pacientů s HER2-pozitivním metastazujícím nebo časným karcinomem prsu, pokročilým karcinomem žaludku nebo jiným typem nádoru

a zdravých dobrovolníků, kteří dostávali intravenózní trastuzumab v 18 studiích fáze I, II a III. Profil koncentrace trastuzumabu v čase byl popsán modelem se dvěma kompartmenty s paralelní lineární

a nelineární eliminací z centrálního kompartmentu. V důsledku nelineární eliminace se celková clearance zvyšovala s klesající koncentrací. Proto nelze konstantní hodnotu poločasu rozpadu trastuzumabu odvodit. T1/2 klesá s klesající koncentrací v průběhu dávkovacího intervalu (viz tabulka 16).

Pacienti s metastazujícím a časným karcinomem prsu měli podobné farmakokinetické parametry (např. clearance (CL), distribuční objem centrálního kompartmentu Vc)) a populačně predikovanou expozici v ustáleném stavu (Cmin, Cmax a AUC). Lineární clearance byla 0,136 l/den u pacientů

s metastazujícím karcinomem prsu, 0,112 l/den u pacientů s časným karcinomem prsu a 0,176

u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku. Hodnoty parametrů nelineární eliminace u pacientů

s metastazujícím nebo časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku byly 8,81 mg/den

pro maximální eliminační poměr (Vmax) a 8,92 µg/ml pro Michaelis-Mentenovu konstantut (Km). Objem centrálního kompartmentu byl 2,62 l u pacientů s metastazujícím a časným karcinomem prsu a 3,63 l u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku. V konečném farmakokinetickém modelu byly jako statisticky významné proměnné ovlivňující expozici trastuzumabu identifikovány, kromě typu

primárního nádoru, též tělesná hmotnost, aspartátaminotransferáza a albumin v séru. Výše vlivu těchto proměnných na expozici trastuzumabu však pravděpodobně nemá klinicky významný vliv na koncentraci trastuzumabu.

Populační predikované farmakokinetické hodnoty expozice (medián a 5. až 95. percentil) a hodnoty farmakokinetických parametrů při klinicky relevantních koncentracích (Cmax a Cmin) u pacientů

s metastazujícím nebo časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku léčených schválenými týdenními nebo třítýdenními režimy jsou uvedeny níže v tabulce 14 (cyklus 1), v tabulce 15 (ustálený stav) a v tabulce 16 (farmakokinetické parametry).

Tabulka 14 Populační predikované farmakokinetické hodnoty expozice v cyklu 1 (medián a 5. až 95. percentil) pro režimy s intravenózním trastuzumabem u pacientů s metastazujícím

a časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku

Tabulka 15 Populační predikované farmakokinetické hodnoty expozice v rovnovážném stavu (medián a 5. až 95. percentil) pro režimy s intravenózním trastuzumabem u pacientů s metastazujícím a časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku

^* Cmin, ss – Cmin v rovnovážném stavu

^** Cmax, ss = Cmax v rovnovážném stavu

*** doba na dosažení 90 % rovnovážného stavu

Tabulka 16 Populační predikované hodnoty farmakokinetických parametrů v ustáleném stavu pro režimy s intravenózním trastuzumabem u pacientů s metastazujícím a časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku

Vymývací období trastuzumabu

Wash-out perioda (vymývací období) trastuzumabu po nitrožilním podávání v týdenním nebo třítýdenním režimu byla stanovena za použití populačního farmakokinetického modelu. Výsledky těchto simulací ukazují, že u nejméně 95 % pacientů bude dosaženo koncentrace < 1 μg/ml (přibližně 3 % populačně predikované hodnoty Cmin, ss nebo kolem 97 % eliminace) do 7 měsíců.

Cirkulující uvolněný HER2 ECD

Explorativní analýza proměnných, o kterých byla data jen od části pacientů, naznačuje, že pacienti s vyšší hladinou odštěpené mimobuněčné domény HER2 mají rychlejší nelineární clearance (nižší Km) (p < 0,001). Byla zjištěna korelace mezi hladinami odštěpené mimobuněčné domény HER2

a SGOT/AST. Vliv hladiny odštěpené mimobuněčné domény HER2 na clearance by mohl být vysvětlen hladinou SGOT/AST.

Výchozí hladiny uvolněného HER2 ECD zaznamenané u pacientů s metastazujícím karcinomem žaludku byly srovnatelné s hladinami pozorovanými u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu časným karcinomem prsu a žádný zřejmý vliv na clearance trastuzumabu nebyl zaznamenán.

Histidin-hydrochlorid Histidin

Sorbitol (E420)

Makrogol 3350

Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) Hydroxid sodný (k úpravě pH)

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen ani ředěn jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

Nesmí se ředit roztoky glukózy.

Neředit roztoky glukózy vzhledem k možnosti agregace proteinů.

Neotevřená injekční lahvička

4 roky.

Rekonstituovaný a zředěný roztok

Po rekonstituci vodou pro injekci byla prokázána chemická a fyzikální stabilita rekonstituovaného

roztoku na dobu 10 dní při 2 °C – 8 °C. Veškerý zbylý rekonstituovaný roztok zlikvidujte.

Infuzní roztok přípravku Ogivri k intravenóznímu podání je fyzikálně i chemicky stabilní ve vacích

z polyvinylchloridu, polyetylenu nebo polypropylenu s obsahem injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %), a to až po dobu 90 dnů při teplotě 2 °C – 8 °C a po dobu 24 hodin při teplotě nepřesahující 30 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný roztok a infuzní roztok Ogivri použit okamžitě. Po rekonstituci a ředění nemá být přípravek uchováván, pokud rekonstituce/ředění neproběhly za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Pokud není přípravek použit okamžitě, doba

a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

Rekonstituovaný roztok nesmí být zmrazován.6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a zředění jsou uvedeny v bodech

6.3 a 6.6.

Ogivri 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Injekční lahvička o objemu 15 ml z čirého skla třídy I se zátkou z butylové pryže potaženou filmem

z fluorové pryskyřice, obsahující 150 mg trastuzumabu. Krabička obsahuje jednu injekční lahvičku.

Ogivri 420 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Injekční lahvička o objemu 50 ml z čirého skla třídy I se zátkou z butylové pryže potaženou filmem

z fluorové pryskyřice, obsahující 420 mg trastuzumabu.

Krabička obsahuje jednu injekční lahvičku.

Během rekonstituce má být s přípravkem Ogivri manipulováno velmi opatrně. Výrazné napěnění během rekonstituce nebo třepání s rekonstituovaným roztokem může vést k obtížím se získáním odpovídajícího množství přípravku Ogivri, které lze natáhnout z injekční lahvičky.

Ogivri 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Je třeba používat vhodnou aseptickou techniku. Obsah každé 150mg injekční lahvičky přípravku Ogivri se rekonstituuje se 7,2 ml sterilní vody pro injekci (není součástí balení). Jiné roztoky se

k rekonstituci nemají používat. Takto je připraveno 7,4 ml roztoku pro jednotlivou dávku obsahující přibližně 21 mg/ml trastuzumabu s pH přibližně 6,0. Přebytek objemu o 4 % zajišťuje, že z každé lahvičky může být natažena deklarovaná dávka 150 mg.

Ogivri 420 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Obsah každé 420 mg injekční lahvičky přípravku Ogivri se rekonstituuje s 20 ml sterilní vody pro injekci (není součástí balení). Jiné roztoky se k rekonstituci nemají používat. Takto je připraveno

21 ml roztoku pro jednotlivou dávku obsahující přibližně 21 mg/ml trastuzumabu s pH přibližně 6,0. Přebytek objemu o 4,8 % zajišťuje, že z každé injekční lahvičky může být natažena deklarovaná dávka 420 mg.

Návod k rekonstituci:

1. Sterilní stříkačkou injikujte pomalu požadovaný objem (uvedený výše) sterilní vody pro injekci do injekční lahvičky obsahující lyofilizovaný přípravek Ogivri; proud roztoku směřujte přímo do lyofilizovaného koláče.

2. Jemným kroužením s lahvičkou napomáhejte rekonstituci. NETŘEPAT!

   Mírné napěnění přípravku během rekonstituce není neobvyklé. Ponechte lahvičku v klidu po dobu přibližně 5 minut. Rekonstituovaný přípravek Ogivri je bezbarvý až světle žlutý transparentní roztok bez viditelných částic.

   Stanovení objemu roztoku:

   • požadovaná nasycovací dávka 4 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti nebo udržovací týdenní

     dávka 2 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti:

     Objem (ml) =

     Tělesná hmotnost (kg) × dávka (4 mg/kg pro nasycovací dávku, 2 mg/kg pro dávku

     udržovací)

     21 (mg/ml, koncentrace rekonstituovaného roztoku)

   • požadovaná nasycovací dávka 8 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti nebo udržovací třítýdenní dávka 6 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti:

Objem (ml) =

Tělesná hmotnost (kg) × dávka (8 mg/kg pro nasycovací dávku, 6 mg/kg pro dávky

udržovací)

21 (mg/ml, koncentrace rekonstituovaného roztoku)

Z lahvičky se sterilní jehlou a injekční stříkačkou natáhne příslušné množství roztoku a přidá se do infuzního vaku s obsahem 250 ml roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %).

Nepoužívejte roztoky s obsahem glukózy (viz bod 6.2). Jemně obracejte vakem, abyste dostatečně promíchali roztok a nedošlo přitom k napěnění. Jakmile je infuze připravena, má být ihned podána. Pokud je infuze asepticky zředěna, lze ji uchovat až po dobu 90 dnů při teplotě 2 °C – 8 °C a po dobu 24 hodin při teplotě nepřesahující 30 °C.

Parenterální roztoky je třeba před aplikací vizuálně zkontrolovat, zda neobsahují viditelné částice nebo nedošlo ke změně barvy.

Přípravek Ogivri je určen pouze k jednorázovému použití, neboť neobsahuje žádné konzervační látky.

Nebyly zaznamenány žádné inkompatibility mezi přípravkem Ogivri a vaky z polyvinylchloridu, polyetylenu nebo polypropylenu.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.