PARICALCITOL FRESENIUS 2MCG/ML Injekční roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - PARICALCITOL FRESENIUS 2MCG/ML
Paricalcitol Fresenius je určen k prevenci a léčbě sekundárního hyperparathyroidismu u hemodialyzovaných dospělých pacientů s chronickým onemocněním ledvin ve stadiu 5, léčených hemodialýzou.
Dávkování
Dospělí
-
Úvodní dávka se vypočítá podle výchozích hladin parathormonu (PTH):
Úvodní dávka parikalcitolu se vypočítá podle vzorce:
Úvodní dávka (mikrogramy) = výchozí hladina intaktního PTH v pmol/l
8
NEBO
= výchozí hladina intaktního PTH v pg/ml
80
a podá se intravenózním (i.v.) bolusem ne častěji než obden kdykoliv během dialýzy. V klinických studiích byla maximální bezpečně podaná dávka až 40 mikrogramů.
-
Titrační dávka:
V současné době akceptovaný cílový rozptyl hladin PTH u pacientů na dialýze v konečném stadiu selhání ledvin jsou hladiny maximálně 1,5-3x vyšší než je horní hranice normální hodnoty u neuremických pacientů, tj. 15,9 až 31,8 pmol/l (150-300 pg/ml) pro intaktní PTH. K dosažení příslušných fyziologických výsledných parametrů je nutné pečlivé sledování a individuální titrace dávek. Pokud je zjištěna hyperkalcemie nebo přetrvává zvýšení upraveného kalcio-fosfátového součinu Ca x P nad 5,2 mmol2/l2 (65 mg2/dl2), je nutné snížit dávku nebo léčbu přerušit do doby, než dojde k normalizaci těchto parametrů.. Poté se opět zahájí podávání parikalcitolu, a to nižší dávkou. Může být nezbytné dávky snížit v souladu s poklesem hladin PTH jako odpověď na léčbu.
V tabulce je uveden navrhovaný postup pro titraci dávky:
| Navrhované dávkovací doporučení(Úprava dávkování ve 2 až 4-týdenních intervalech) | |
| Hladina iPTH ve vztahu k výchozím hodnotám | Úprava dávky parikalcitolu |
| Stejná nebo zvýšená | Zvýšení o 2 až 4 mikrogramy |
| Snížení o < 30% | |
| Snížení o ≥30%, ≤ 60% | Beze změny |
| Snížení o > 60% | Snížení o 2 až 4 mikrogramy |
| iPTH < 15,9 pmol/l (150 pg/ml) | |
Jakmile je určena dávka, je nutné stanovovat hladiny kalcia a fosfátů v séru nejméně v měsíčních intervalech. Stanovení intaktního PTH v séru se doporučuje každé 3 měsíce. Během úpravy dávky parikalcitolu může být potřebné provádět častější laboratorní vyšetření.
Porucha funkce jater
Koncentrace nevázaného parikalcitolu u pacientů s mírným až středně těžkým jaterním postižením jsou obdobné jako u zdravých osob. U této populace pacientů není zapotřebí provádět úpravu dávky. U pacientů s těžkým jaterním postižením nejsou žádné zkušenosti s dávkováním.
Pediatrická populace (0-18 let)
Bezpečnost a účinnost parikalcitolu u dětí nebyla stanovena. Pro děti do 5 let nejsou údaje k dispozici.
Aktuálně dostupné údaje týkající se dětských pacientů jsou uvedeny v bodě 5.1, ale dávkování nelze doporučit.
Starší pacienti (> 65 let)
U pacientů ve věku 65 let a starších jsou jenom omezené zkušenosti s užíváním parikalcitolu během klinických studií fáze III. V těchto studiích nebyl pozorován žádný celkový rozdíl v účinnosti nebo bezpečnosti mezi pacienty ve věku 65 a staršími a pacienty mladšími.
Způsob dávkování Intravenózní použití.
Paricalcitol Fresenius se podává pomocí hemodialyzačního přístupu.
-
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
-
Intoxikace vitaminem D
-
Hyperkalcemie
Nadměrná suprese parathormonu může mít za následek zvýšení hladin kalcia v séru a může vést k metabolickému kostnímu onemocnění. Pro dosažení řádných fyziologických výsledků je nutné
monitorování pacienta a individuální titrace dávky.
Pokud dojde k rozvoji klinicky významné hyperkalcemie u pacientů užívajících vazače fosfátů na bázi vápníku, je vhodné dávku kalciového vazače fosfátů snížit nebo jeho podávání přerušit.
Chronická hyperkalcemie může být spojena s generalizovanou cévní kalcifikací a kalcifikací jiných měkkých tkání.
Fosfát nebo léčivé přípravky příbuzné vitamínu D se nesmí podávat společně s parikalcitolemvzhledem ke
zvýšenému riziku hyperkalcemie a zvýšení součinu Ca x P (viz bod 4.5)
Toxicita digitalisu je potencována hyperkalcemií jakékoliv příčiny, proto je při podávání digitalisu souběžně s parikalcitolem nutná opatrnost (viz bod 4.5).
Opatrnosti je zapotřebí při současném užívání parikalcitolu spolu s ketokonazolem (viz bod 4.5).
Upozornění týkající se pomocných látek
Tento léčivý přípravek obsahuje 11% v/v ethanolu (alkoholu).
Paricalcitol Fresenius 2 mikrogramy/ml
Dávka 40 mikrogramů tohoto léčivého přípravku podaná dospělému s tělesnou hmotností 70 kg vede k expozici 25 mg/kg ethanolu, což může způsobit zvýšení koncentrace alkoholu v krvi přibližně o 4,2 mg/100ml.
Je škodlivý pro alkoholiky. (viz body 2 a 4.2)
Obsah ethanolu je nutné vzít v úvahu u těhotných nebo kojících žen a vysoce rizikových skupin, jako jsou pacienti s onemocněním jater nebo epilepsií.
Paricalcitol Fresenius 5 mikrogramů/ml
Dávka 40 mikrogramů tohoto léčivého přípravku podaná dospělému s tělesnou hmotností 70 kg vede k expozici 10 mg/kg ethanolu, což může způsobit zvýšení koncentrace alkoholu v krvi přibližně o 1,7 mg/100ml.
Pro porovnání, u dospělého, který vypije sklenici vína nebo 500 ml piva, je koncentrace alkoholu v krvi
přibližně 50 mg/100 ml.
Současné podávání s léky obsahujícími např. propylenglykol nebo ethanol může vést k akumulaci ethanolu a
vyvolat nežádoucí účinky, zejména u malých dětí s nízkou nebo nevyvinutou metabolickou kapacitou.
Paricalcitol Fresenius 2 mikrogramy/ml
Tento léčivý přípravek obsahuje 8,1 g propylen glykolu v maximální dávce 40 mikrogramů, což odpovídá 404
mg/ml.
Obsah propylenglykolu je nutné vzít v úvahu u těhotných nebo kojících žen a vysoce rizikových skupin, jako jsou pacienti s onemocněním jater nebo ledvin.
Paricalcitol Fresenius 5 mikrogramů/ml
Tento léčivý přípravek obsahuje 3,2 g propylen glykolu v maximální dávce 40 mikrogramů, což odpovídá 404
mg/ml.
Žádné studie interakcí nebyly s parikalcitolem v injekční formě provedeny. Nicméně interakční studie
zaměřená na současné užívání ketokonazolu a parikalcitolu byla provedena u lékové formy tobolek.
Ketokonazol: Ketokonazol je známý nespecifický inhibitor několika enzymů cytochromu P450. Dostupné údaje ze zkoumání in vitro a in vivo naznačují, že ketokonazol může reagovat s enzymy, které jsou odpovědné za metabolismus parikalcitolu a jiných analogů vitaminu D. Pokud je parikalcitol podáván s ketokonazolem, je zapotřebí opatrnosti (viz bod 4.4). U zdravých jedinců byl sledován vliv vícečetného podání ketokonazolu, podávaného v dávce 200 mg dvakrát denně (BID) po dobu 5 dní na farmakokinetiku parikalcitolu ve formě tobolek. V přítomnosti ketokonazolu byla Cmax parikalcitolu ovlivněna jen minimálně, zato AUC0-∞ se přibližně zdvojnásobila. Průměrný poločas parikalcitolu v přítomnosti ketokonazolu byl 17 hodin, v porovnání s 9,8 hodinami, kdy byl parikalcitol podáván samostatně. Výsledky této studie naznačují, že po perorálním podáním parikalcitolu pravděpodobně není maximální zvýšení AUC0-∞ parikalcitolu, pramenící z jeho interakce s ketokonazolem, větší, než přibližně dvojnásobné.
Toxicita digitalisu je znásobena při hyperkalcemii jakéhokoliv původu, proto je třeba opatrnosti, je-li digitalis předepsán současně s parikalcitolem (viz bod 4.4).
Fosfát nebo léčivé přípravky příbuzné vitaminu D se nesmí podávat společně s parikalcitolem vzhledem ke zvýšenému riziku hyperkalcemie a zvýšení součinu Ca x P (viz bod 4.4).
Vysoké dávky přípravků s obsahem kalcia nebo thiazidová diuretika mohou zvyšovat riziko
hyperkalcemie.
Přípravky s obsahem hořčíku (např. antacida) se nesmí používat současně s přípravky s obsahem vitaminu D, protože se může vyskytnout hypermagnezémie.
Přípravky s obsahem hliníku (např. antacida, vazače fosfátů) se nesmí dlouhodobě podávat s léčivými přípravky s obsahem vitaminu D, protože se mohou vyskytovat zvýšené hladiny hliníku v krvi a může dojít k hliníkové kostní toxicitě.
Těhotenství
Údaje o podávání parikalcitolu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání přípravku Paricalcitol Fresenius se v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.
Kojení
Není známo, zda se parikalcitol/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.
Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování parikalcitolu /metabolitů do
mléka (pro bližší údaje viz bod 5.3).
Riziko pro kojené novorozence /děti nelze vyloučit.
Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Paricalcitol Fresenius.
Fertilita
Studie na zvířatech neprokázaly žádný účinek parikalcitolu na fertilitu (viz bod 5.3)
Po podání parikalcitolu se mohou objevit závratě, což může mít malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat
stroje (viz bod 4.8).
Shrnutí bezpečnostního profilu
Parikalcitolem bylo ve fázi II/III/IV klinických studií léčeno přibližně 600 pacientů. Celkově hlásilo nežádoucí účinky 6% pacientů léčených tímto přípravkem.
Nejčastější nežádoucí reakcí související s léčbou parikalcitolem byla hyperkalcemie u 4,7% pacientů. Hyperkalcemie je závislá na nadměrném snížení hladiny PTH a lze ji minimalizovat správnou titrací dávky.
Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Klinické a laboratorní nežádoucí účinky, jejichž výskyt v souvislosti s parikalcitolem je přinejmenším možný, jsou uvedeny dle tříd orgánových systémů MedDRA, nežádoucích účinků a frekvence. Jsou používány tyto kategorie četnosti:
Velmi časté (≥ 1/10) Časté (≥1/100 až <1/10)
Méně časté (≥1/1000 až <1/100) Vzácné (≥1/10000 až <1/1000) Velmi vzácné (<1/10000)
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
| Třídy orgánových systémů | Nežádoucí účinek | Frekvence | ||||
| Infekce a infestace | Sepse, pneumonie, infekce, faryngitida,vaginální infekce, chřipka | Méně časté | ||||
| Novotvary benigní, maligní anespecifikované blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) | Karcinom prsu | Méně časté | ||||
| Poruchy systému | krve | a | lymfatického | Anémie, leukopenie, lymfadenopatie | Méně časté | |
| Poruchy imunitního systému | Hypersensitivita | Méně časté | ||||
| Angioedém, laryngální edém, urtikarie | Není známo | |||||
| Endokrinní poruchy | Hypoparathyroidismus | Časté | ||||
| Hyperparathyroidismus | Méně časté | |||||
| Poruchy metabolismu a výživy | Hyperkalcemie, hyperfosfatemie | Časté | ||||
| Hyperkalémie, hypokalcémie, anorexie | Méně časté | |||||
| Psychiatrické poruchy | Stav zmatenosti, depersonalizace,nespavost, nervozita | delirium, agitovanost, | Méně časté | |||
| Poruchy nervového systému | Bolesti hlavy, dysgeusie | Časté | ||||
| Kóma, cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka, synkopa, myoklonus, hypestezie, parestezie,závratě | Méně časté | |||||
| Poruchy oka | Glaukom, konjunktivitida | Méně časté | ||||
| Poruchy ucha a labyrintu | Poruchy ucha | Méně časté | ||||
| Srdeční poruchy | Srdeční zástava, arytmie, flutter síní | Méně časté | ||||
| Cévní poruchy | Hypertenze, hypotenze | Méně časté | ||||
| Respirační, hrudní a mediastinálníporuchy | Plicní edém, astma, dyspnoe, epistaxe, kašel | Méně časté | ||||
| Gastrointestinální poruchy | Krvácení z rekta, kolitida, průjem, gastritida, dyspepsie, dysfagie, bolesti břicha, zácpa, nausea, zvracení, sucho vústech, gastrointestinální poruchy | Méně časté | ||||
| Gastrointestinální krvácení | Není známo | |||||
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Pruritus | Časté |
| Bulózní dermatitida, Alopecie, hirsutismus, vyrážka, hyperhidroza | Méně časté | |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Artralgie, ztuhlost kloubů, bolesti zad, bodání ve svalech, myalgie | Méně časté |
| Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálnímobdobím | Bolesti prsou, erektilní dysfunkce | Méně časté |
| Celkové poruchy a reakce v místěaplikace | Poruchy chůze, periferní edém, edém, bolest, bolest v místě injekčního vpichu, horečnaté stavy, bolest na hrudi, celkové zhoršení stavu, astenie,malátnost, žíznivost | Méně časté |
| Vyšetření | Prodloužená doba krvácivosti, zvýšení aspartataminotransferázy, abnormality v laboratorních výsledcích, úbytekhmotnosti | Méně časté |
Frekvence nežádoucích účinků vyplývajících z postmarketingových zkušeností nelze určit a byly hlášeny jako
„Není známo“
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
Nebyl hlášen žádný případ předávkování.
Předávkování parikalcitolem může vést k hyperkalcemii, hyperkalciurii, hyperfosfatemii a nadměrné supresi
PTH (viz bod 4.4).
V případě předávkování je třeba příznaky a symptomy hyperkalcemie (hladiny sérového kalcia) monitorovat a
hlásit lékaři. Je třeba zahájit vhodnou léčbu.
Parikalcitol není při dialýze významně eliminován. Léčba pacientů s klinicky významnou hyperkalcemií zahrnuje okamžitou redukci dávek nebo přerušení léčby parikalcitolem a dále dietu s nízkým obsahem kalcia, vysazení kalciových suplementů, zvýšení pohybové aktivity pacienta, pozorné sledování vodních či elektrolytových dysbalancí, analýzu kardiografických abnormalit (především u pacientů užívajících digitalis) a hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu s využitím dialyzátu bez obsahu kalcia, jak je doporučováno.
Jakmile se hladiny sérového kalcia vrátí do normálních hodnot, může být znovu zahájena léčba parikalcitolem v nižší dávce. Pokud dojde k přetrvávání a výrazně zvýšeným hladinám sérového kalcia, existuje řada dalších terapeutických možností, které je třeba zvážit. Tyto zahrnují užití léčivých přípravků, jako jsou fosfáty a kortikosteroidy, stejně jako opatření k podpoře diurézy.
Injekční roztok parikalcitolu obsahuje pomocnou látku propylenglykol v množství 39% v/v. V ojedinělých případech byly hlášeny toxické účinky spojené s podáním propylenglykolu ve vysokých dávkách, jako jsou deprese centrálního nervového systému, hemolýza a laktátová acidóza. Ačkoli se při podávání parikalcitolu
neočekávají, protože je propylenglykol eliminován během průběhu dialýzy, je třeba vzít v úvahu riziko toxického účinku při předávkování.
Farmakologické vlastnosti - PARICALCITOL FRESENIUS 2MCG/ML
Farmakoterapeutická skupina: Kalciová homeostáza, antiparathyreoidální léčiva, ATC kód: H05BX02
Mechanismus účinku
Parikalcitol je syntetický, biologicky aktivní analog vitaminu D kalcitriolu s úpravou na postranním řetězci (D2) a kruhu A (19-nor). Na rozdíl od kalcitriolu je parikalcitol selektivní aktivátor receptoru vitamínu D (VDR). Parikalcitol selektivně zvyšuje aktivaci VDR v příštítných tělíscích, aniž by zvyšoval VDR ve střevě a je méně účinný na kostní resorpci. Parikalcitol rovněž zvyšuje regulaci receptoru citlivého na kalcium (CaSR) v příštítných tělíscích. Výsledkem této regulace je snížení hladin parathormonu (PTH) parikalcitolem inhibicí proliferace příštítných tělísek a snížením syntézy a sekrece PTH s minimálním dopadem na hladiny kalcia a fosforu, a může účinkovat přímo na kostní buňky s cílem zachovat kostní objem a zlepšit mineralizační povrchy. Úprava abnormálních hladin PTH s normalizací homeostázy kalcia a fosforu může zabránit vzniku metabolického kostního onemocnění při chronickém renálním onemocnění nebo ho léčit.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost parikalcitolu v injekční formě byla zkoumána ve 12-týdenní randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s 29 pediatrickými pacienty ve věku 5-19 let v konečném stadiu onemocnění ledvin na hemodialýze. Šest nejmladších pacientů, léčených parikalcitolem, bylo ve věku 5-12 let. Počáteční dávkování při hodnotách iPTH pod 500 pg/ml činilo 0,04 mikrogramů/kg parikalcitolu 3x týdně a při hodnotách iPTH ≥ 500 pg/ml činilo dávkování 0,08 mikrogramů/kg 3x týdně. Dávky parikalcitolu byly zvyšovány po přírůstcích 0,04 mikrogramů/kg v závislosti na sérových hladinách iPTH, vápníku a poměru Ca x P v séru. Studii dokončilo 67% pacientů, léčených parikalcitolem a 14% pacientů, léčených placebem. Ve skupině léčené parikalcitolem byly u 60% pacientů zaznamenány 2 po sobě jdoucí poklesy hladin iPTH o 30% oproti výchozím hladinám iPTH, ve srovnání s 21% pacientů ve skupině léčené placebem. 71% pacientů ze skupiny léčené placebem léčbu přerušilo z důvodu excesívní elevace hladin iPTH. Jak skupině léčené parikalcitolem, tak i ve skupině léčené placebem, se nevyskytl žádný pacient s rozvojem hyperkalcemie. Údaje o podávání pacientům pod 5 let věku nejsou k dispozici.
Distribuce
Farmakokinetika parikalcitolu byla studována u pacientů s chronickou renální insuficiencí (ChRI), u kterých byla nutná léčba hemodialýzou. Parikalcitol se podává jako intravenózní bolus. Za dvě hodiny po podání dávek v rozmezí od 0,04 do 0,24 μg/kg koncentrace parikalcitolu výrazně poklesly a poté klesaly logaritmicko-lineárně s průměrným poločasem asi 15 hodin. Při opakovaném podání parikalcitolu nebyla pozorována jeho akumulace. Plazmatická vazba parikalcitolu na bílkoviny in vitro byla velmi výrazná (>99,9%) a nesaturovatelná v koncentračním rozmezí 1-100 ng/ml.
Biotransformace
V moči a ve stolici bylo detekováno několik neznámých metabolitů, přičemž v moči nebyl detekován žádný parikalcitol. Nebyla prováděna charakterizace a identifikace těchto metabolitů. Tyto metabolity představovaly dohromady 51% radioaktivity v moči a 59% radioaktivity ve stolici
| Farmakokinetická charakteristika parikalcitolu u pacientů s ChRI (dávka 0,24 mikrogramů/kg) | ||
| Parametr | N | Hodnoty (průměr ± SD) |
| Cmax (5 minut po podání bolusu) | 6 | 1850 ± 664 (pg/ml) |
| AUC0-∞ | 5 | 27382 ± 8230 (pg • hod/ml) |
| CL | 5 | 0,72 ± 0,24 (l/hod.) |
| Vss | 5 | 6 ± 2 (l) |
Vylučování
V klinické studii u zdravých osob se plazmatická radioaktivita po jednorázovém intravenózním podání 0,16 μg/kg bolusové dávky 3H-parikalcitolu (n=4) přičítala mateřské látce. Parikalcitol byl vylučován primárně hepatobiliárně, protože 74% podané radioaktivní dávky bylo vylučováno stolicí a pouze 16% bylo zjištěno v moči.
Zvláštní populace
Pohlaví, rasa a věk: U dospělých sledovaných pacientů nebyly pozorovány žádné farmakokinetické rozdíly z hlediska věku nebo pohlaví. Nebyly zjištěny farmakokinetické rozdíly z hlediska rasy.
Porucha funkce jater: Koncentrace nevázaného parikalcitolu u pacientů s mírným až středně těžkým poškozením jater jsou obdobné jako u zdravých osob a není tedy zapotřebí u těchto pacientů žádná úprava dávkování. U pacientů s těžkým poškozením jater nejsou s léčbou parikalcitolem žádné zkušenosti.
Farmaceutické údaje - PARICALCITOL FRESENIUS 2MCG/ML
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky.
Mezi propylenglykolem a heparinem dochází k interakci, přičemž se neutralizuje účinek heparinu. Paricalcitol Fresenius obsahuje jako pomocnou látku propylenglykol, a proto se má podávat jiným injekčním portem než heparin.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Každá skleněná ampule typu 1 obsahuje 1 ml nebo 2 ml injekčního roztoku.
Každá skleněná injekční lahvička typu 1 obsahuje 1 ml nebo 2 ml injekčního roztoku.
Typy balení přípravku Paricalcitol Fresenius jsou:
Paricalcitol Fresenius 2 mikrogramy /ml: 1 ampuli (1 ml)
5 ampulí (1 ml) 1 lahvičku (1 ml) 5 lahviček (1 ml)
Paricalcitol Fresenius 5 mikrogramů /ml:
1 ampuli (1 ml) 5 ampulí (1 ml) 1 ampuli (2 ml) 5 ampulí (2 ml) 1 lahvičku (1 ml) 5 lahviček (1 ml) 1 lahvičku (2 ml) 5 lahviček (2 ml)
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Parenterální léčivé přípravky je zapotřebí před podáním vizuálně zkontrolovat na obsah cizorodých látek a změnu barvy. Roztok je čirý a bezbarvý.
Pouze pro jednorázové použití.
Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.