ENBREL PRO PEDIATRICKÉ POUŽITÍ 10MG Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - ENBREL PRO PEDIATRICKÉ POUŽITÍ 10MG
Juvenilní idiopatická artritida
Léčba polyartritidy (positivní či negativní revmatoidní faktor) a rozvinuté oligoartritidy u dětí a dospívajících ve věku od 2 let, u nichž nebylo dosaženo adekvátní odpovědi na léčbu methotrexátem, nebo u nichž methotrexát nebyl tolerován.
Léčba psoriatické artritidy u dospívajících ve věku od 12 let, u nichž nebylo dosaženo adekvátní odpovědi na léčbu methotrexátem, nebo u nichž methotrexát nebyl tolerován.
Léčba artritidy spojené s entesitidou u dospívajících ve věku od 12 let, u nichž nebylo dosaženo adekvátní odpovědi na konvenční léčbu nebo u nichž konvenční léčba nebyla tolerována.
Ložisková psoriáza u dětí
Léčení chronické těžké ložiskové psoriázy u dětí a dospívajících ve věku od 6 let, kteří neodpovídají dostatečně na léčbu nebo netolerují jinou celkovou terapii nebo fototerapii.
Léčení přípravkem Enbrel má být zahájeno a prováděno pod dohledem lékaře specializovaného na diagnostikování a léčbu juvenilní idiopatické artritidy nebo ložiskové psoriázy u dětí. Pacienti léčení přípravkem Enbrel mají dostat kartu pacienta.
Dávkování
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin a jater Nevyžaduje se úprava dávek. Pediatrická populace
10 mg balení je určeno pro pediatrické pacienty, kterým se předepisuje dávka 10 mg nebo méně. Jedna injekční lahvička přípravku Enbrel 10 mg se musí použít k jednorázovému podání pro jednoho pacienta a zbytek injekční lahvičky se musí zlikvidovat.
Juvenilní idiopatická artritida
Doporučená dávka přípravku je 2x týdně 0,4 mg/kg (až do maximální dávky 25 mg) ve formě subkutánní injekce podávaná 2x týdně v intervalu 3–4 dny mezi dávkami nebo 0,8 mg/kg (až do maximální dávky 50 mg) podávaná 1x týdně. U pacientů, kteří nevykazují žádnou odpověď po 4 měsících, má být terapie ukončena.
Nebyly provedeny žádné formální klinické studie u dětí ve věku 2 až 3 let. Limitované bezpečnostní údaje z registru pacientů však naznačují, že bezpečnostní profil u dětí ve věku 2 až 3 let je podobný jako u dospělých a dětí ve věku 4 let a starších, pokud je podávána jednou týdně subkutánně dávka 0,8 mg/kg (viz bod 5.1).
U dětí ve věku do 2 let v indikaci juvenilní idiopatická artritida není zpravidla užití přípravku Enbrel aplikovatelné.
Ložisková psoriáza u dětí (věk 6 let a starší)
Doporučená dávka přípravku je 0,8 mg/kg (až do maximální dávky 50 mg) jednou týdně až po dobu 24 týdnů.
U pacientů, kteří nevykazují žádnou odpověď po 12 týdnech, by měla být terapie ukončena.
Pokud je indikováno opakované léčení přípravkem Enbrel, má se postupovat podle výše uvedených pokynů o délce terapie. Podává se dávka 0,8 mg/kg (až do maximální dávky 50 mg) jednou týdně.
U dětí ve věku do 6 let v indikaci ložiskové psoriázy není zpravidla užití přípravku Enbrel aplikovatelné.
Způsob podání
Přípravek Enbrel je podáván subkutánní injekcí. Enbrel prášek pro přípravu injekčního roztoku musí být před použitím rekonstituován v 1 ml rozpouštědla (viz bod 6.6).
Úplný návod na přípravu a podání rekonstituovaného přípravku Enbrel je k dispozici v příbalové informaci, bod 7 „Návod k použití“.
Podrobné pokyny ohledně neúmyslných chyb v dávkování nebo v časovém rozvrhu, včetně vynechání dávky, jsou k dispozici v příbalové informaci, bod 3.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Sepse nebo riziko sepse.
Léčba přípravkem Enbrel nesmí být zahájena u pacientů s aktivní infekcí včetně chronických a lokálních infekcí.
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat (nebo uvést) do pacientovy dokumentace obchodní název podaného přípravku a číslo šarže.
Infekce
Pacienti mají být vyšetřeni na infekce před zahájením, v průběhu a po ukončení léčení přípravkem Enbrel, přičemž je třeba brát v úvahu, že průměrný poločas eliminace etanerceptu je přibližně 70 hodin (rozmezí 7-300 hodin).
Při používání přípravku Enbrel byly pozorovány závažné infekce, sepse, tuberkulóza a oportunní infekce, včetně invazivních plísňových infekcí, listerióza a legionelóza (viz bod 4.8). Příčinou těchto infekcí byly bakterie, mykobakterie, plísně, viry a parazité (včetně protozoí). V některých případech, obzvláště u plísňových a dalších oportunních infekcí, nebyly tyto infekce rozpoznány, což vedlo
k opožděnému nasazení příslušné léčby a někdy k úmrtí. Při vyšetření pacientů na přítomnost infekce je třeba brát v úvahu riziko pacienta vzhledem k významným oportunním infekcím (např. expozice endemickým mykózám).
Pacienty, u kterých se v průběhu podávání přípravku Enbrel rozvine infekce, je třeba přísně monitorovat. Jestliže se u pacienta rozvíjí závažná infekce, musí být přípravek Enbrel vysazen. Bezpečnost a účinnost přípravku Enbrel nebyla u pacientů s chronickými infekcemi hodnocena. Lékaři mají pečlivě zvažovat podání přípravku Enbrel pacientům, kteří mají v anamnéze opakované nebo chronické infekce nebo trpí stavy, které mohou vytvářet dispozici k infekcím, např. pokročilý nebo špatně kompenzovaný diabetes.
Tuberkulóza
U pacientů léčených přípravkem Enbrel byly hlášeny případy aktivní tuberkulózy včetně miliární a extrapulmonální tuberkulózy.
Před zahájením léčení musí být všichni pacienti vyšetřeni na aktivní a inaktivní (latentní) tuberkulózu. Toto vyšetření by mělo obsahovat podrobnou lékařskou anamnézu a osobní anamnézu tuberkulózy, možný předchozí kontakt s tuberkulózou a předchozí a/nebo současnou imunosupresivní terapii. U všech pacientů musí být (v souladu s lokálními doporučeními) provedeny vhodné screeningové testy - tj. tuberkulinový kožní test a rentgen hrudníku. Doporučuje se zaznamenat výsledky těchto vyšetření do karty pacienta. Předepisující lékařům se připomíná riziko falešně negativních výsledků tuberkulinových testů, zvláště u pacientů těžce nemocných nebo se sníženou imunitou.
Při pozitivní diagnóze aktivní tuberkulózy se nesmí terapie přípravkem Enbrel zahájit. Pokud je diagnostikována inaktivní (latentní) tuberkulóza, antituberkulózní léčba latentní tuberkulózy musí být zahájena před začátkem terapie přípravkem Enbrel a v souladu s místními doporučeními. V takovém případě je třeba velmi pečlivě zhodnotit poměr přínosu/rizika terapie přípravkem Enbrel.
Všechny pacienty je třeba informovat, že pokud se během nebo po ukončení léčby přípravkem Enbrel objeví známky/příznaky naznačující tuberkulózu (např. přetrvávající kašel, chřadnutí/ztráta hmotnosti, zvýšená teplota), mají vyhledat lékařskou pomoc.
Reaktivace hepatitidy B
U pacientů, kteří byli v minulosti infikováni virem hepatitidy B (HBV) a léčeni souběžně antagonisty TNF včetně přípravku Enbrel, byla hlášena reaktivace hepatitidy B. Patří sem i zprávy o reaktivaci hepatitidy B u pacientů, kteří byli anti-HBc pozitivní, avšak HBsAg negativní. Před zahájením léčby přípravkem Enbrel se musí u pacientů provést test na infekci HBV. U pacientů s pozitivním výsledkem testu na infekci HBV se doporučuje konzultace s lékařem, který je odborníkem v léčbě hepatitidy B. Při podávání přípravku Enbrel pacientům, kteří byli v minulosti infikováni HBV, je třeba
opatrnosti. Tito pacienti musí být po celou dobu léčby a několik týdnů po jejím ukončení sledováni na známky a příznaky aktivní infekce HBV. Nejsou k dispozici dostatečné údaje o léčbě HBV infikovaných pacientů antivirovou terapií společně s terapií antagonisty TNF. U pacientů, u nichž dojde k rozvoji infekce HBV, by se měla léčba přípravkem Enbrel ukončit a zahájit léčba účinnou antivirovou terapií spolu s vhodnou podpůrnou léčbou.
Zhoršení hepatitidy C
U pacientů léčených přípravkem Enbrel bylo hlášeno zhoršení hepatitidy C. Enbrel má být podáván s opatrností u pacientů s hepatitidou C v anamnéze.
Současná léčba podávání přípravku Enbrel s anakinrou
Současné podávání přípravku Enbrel s anakinrou bylo spojeno se zvýšeným rizikem závažných infekcí a s neutropenií ve srovnání s podáváním samotného přípravku Enbrel. Tato kombinace neprokázala zvýšení klinického prospěchu. Proto se současné podávání přípravku Enbrel s anakinrou nedoporučuje (viz bod 4.5 a 4.8).
Současná léčba podávání přípravku Enbrel s abataceptem
V klinických studiích vedlo současné podávání abataceptu a přípravku Enbrel ke zvýšené incidenci závažných nežádoucích příhod. Tato kombinace neprokázala lepší klinický benefit; takové použití se nedoporučuje (viz bod 4.5).
Alergické reakce
Běžně byly pozorovány alergické reakce spojené s podáváním přípravku Enbrel. Při používání přípravku Enbrel alergické reakce zahrnovaly angioedém a kopřivku, jakož i závažné reakce. Vyskytne-li se závažná alergická nebo anafylaktická reakce, léčení přípravkem Enbrel musí být okamžitě přerušeno a má být zahájena adekvátní terapie.
Pryžový kryt (uzávěr) hrotu injekční stříkačky s rozpouštědlem obsahuje latex (suchá přírodní pryž), který může způsobit hypersenzitivní reakce, když s ním manipulují osoby se známou nebo možnou citlivostí na latex nebo když je takovým osobám přípravek Enbrel podáván.
Imunosuprese
Protože TNF ovlivňuje protizánětlivý proces a moduluje buněčnou imunitní odpověď, je možné, že antagonisté TNF včetně přípravku Enbrel, ovlivní přirozenou ochranu proti infekcím a malignitám. Ve studii se 49 dospělými pacienty s revmatoidní artritidou léčenou přípravkem Enbrel nebylo pozorováno žádné potlačení opožděné přecitlivělosti nebo hladiny imunoglobulinů nebo změny počtu efektorových buněčných populací.
U dvou pacientů s juvenilní idiopatickou artritidou se rozvinula infekce varicely se známkami a příznaky aseptické meningitidy, která byla vyléčena bez následků. Pacienti s výraznou expozicí viru varicely musí dočasně přerušit léčení přípravkem Enbrel a je třeba u nich zvážit profylaktickou léčbu imunoglobulinem proti varicella zoster.
Bezpečnost a účinnost přípravku Enbrel u pacientů se sníženou imunitou nebyla hodnocena. Maligní nádory a lymfoproliferativní onemocnění
Solidní a hematopoetické maligní nádory (s vyloučením karcinomů kůže)
V postmarketingovém období se vyskytla hlášení o různých nádorových onemocněních (včetně karcinomu prsu, plic a lymfomu) (viz bod 4.8).
V kontrolovaných částech klinických studií s antagonisty TNF bylo u pacientů léčených antagonisty TNF pozorováno více případů lymfomů než u kontrolních pacientů. Jejich výskyt však byl vzácný a období sledování pacientů léčených placebem bylo kratší než u pacientů, léčených antagonisty TNF. Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených antagonisty TNF hlášeny případy leukémie.
Zvýšené riziko vzniku lymfomu a leukémie je u pacientů s revmatoidní artritidou při dlouhotrvajícím průběhu a vysoké aktivitě zánětlivého onemocnění předpokládané, což komplikuje odhad rizika.
Na základě současného stavu znalostí nelze u pacientů léčených antagonisty TNF vyloučit možné riziko rozvoje lymfomů, leukémie či jiných hematopoetických nebo solidních malignit. Při zvažování terapie antagonisty TNF u pacientů s maligním nádorovým onemocněním v anamnéze nebo při zvažování pokračování léčby u pacientů, u kterých se rozvine maligní nádor, je třeba zvýšené opatrnosti.
Zhoubná nádorová onemocnění, některá končící smrtí, byla po uvedení přípravku na trh hlášena u dětí, dospívajících a mladých dospělých (do 22 let) léčených antagonisty TNF (zahájení terapie ≤ 18 let), včetně přípravku Enbrel. Lymfomy tvořily přibližně polovinu případů. Ostatní případy představovaly různé typy malignit a zahrnovaly vzácné, s imunosupresí typicky spojené malignity. Riziko rozvoje malignit u dětí a dospívajících léčených antagonisty TNF nelze vyloučit.
Karcinomy kůže
U pacientů léčených antagonisty TNF, včetně přípravku Enbrel, byly hlášeny případy melanomu a nemelanomového karcinomu kůže (NMSC). U pacientů léčených přípravkem Enbrel byly v postmarketingovém období velmi zřídka hlášeny případy Merkelova buněčného karcinomu. U všech pacientů, zejména u těch s rizikovými faktory pro vznik karcinomu kůže, se doporučuje pravidelné vyšetření kůže.
Ze společných výsledků kontrolovaných klinických studií bylo pozorováno více případů NMSC u pacientů léčených přípravkem Enbrel v porovnání s kontrolními pacienty, obzvláště u pacientů
s psoriázou.
Očkování
Současně s přípravkem Enbrel nesmí být podávány živé vakcíny. Nejsou dostupné žádné údaje o sekundárním přenosu infekce živými vakcínami u pacientů léčených přípravkem Enbrel.
Ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované randomizované klinické studii na dospělých pacientech s psoriatickou artritidou dostalo 184 pacientů ve 4. týdnu také multivalentní pneumokokovou polysacharidovou vakcínu. V této studii většina pacientů s psoriatickou artritidou, kteří dostávali Enbrel, byla schopna vykázat účinnou imunitní odpověď B – lymfocytů na pneumokokovou polysacharidovou vakcínu, ale titry byly v úhrnu mírně nižší, přičemž několik pacientů mělo dvojnásobně vyšší titry v porovnání s pacienty, kteří nedostávali Enbrel. Klinický význam tohoto jevu není známý.
Tvorba autoprotilátek
Léčení přípravkem Enbrel může vést k tvorbě autoprotilátek (viz bod 4.8). Hematologické reakce
U pacientů léčených přípravkem Enbrel byly vzácně zjištěny případy pancytopenie a velmi vzácně případy aplastické anemie, některé s fatálním koncem. Pozornost musí být věnována pacientům léčeným přípravkem Enbrel, kteří mají v anamnéze krevní dyskrazii. Všichni pacienti léčení přípravkem Enbrel a rodiče/pečovatelé musí být upozorněni, aby neprodleně vyhledali lékařskou pomoc v případě rozvoje známek a příznaků připomínajících krevní dyskrazii nebo infekci (např. přetrvávání horečky, bolest v krku, podlitiny, krvácení, bledost). Tito pacienti musí být bezodkladně vyšetřeni, včetně vyšetření úplného krevního obrazu; při potvrzení krevní dyskrazie musí být Enbrel vysazen.
Neurologické poruchy
Vzácně byly u pacientů léčených přípravkem Enbrel zaznamenány demyelinizační poruchy CNS (viz bod 4.8). Dodatečně byly vzácně hlášeny případy periferní demyelinizační polyneuropatie (včetně syndromu Guillain-Barré, chronické zánětlivé demyelinizační polyneuropatie, demyelinizační polyneuropatie a multifokální neuropatie motoneuronů). Přestože nebyly provedeny klinické studie podávání přípravku Enbrel pacientům s roztroušenou sklerózou, klinické studie jiných antagonistů TNF u pacientů s roztroušenou sklerózou prokázaly zvýšení aktivity onemocnění. Při zvažování podávání přípravku Enbrel pacientům se stávající nebo nově objevenou demyelinizační poruchou nebo pacientům, u nichž je možno uvažovat o zvýšeném riziku rozvoje demyelinizační poruchy, je třeba pečlivě vyhodnotit možná rizika a výhody terapie, včetně neurologického posouzení.
Kombinovaná terapie
Ve dvouleté kontrolované klinické studii u dospělých pacientů s revmatoidní artritidou nevedla kombinace přípravku Enbrel a methotrexátu k neočekávaným bezpečnostním nálezům, a bezpečnostní profil přípravku Enbrel byl při podávání v kombinaci s methotrexátem podobný profilům zaznamenaným ve studiích, kde byl podáván samotný Enbrel nebo samotný methotrexát. Dlouhodobé klinické studie na stanovení bezpečnosti podání této kombinace stále pokračují. Dlouhodobá bezpečnost podávání přípravku Enbrel v kombinaci s jinými chorobu modifikujícími léky (DMARD) nebyla stanovena.
Použití přípravku Enbrel při terapii psoriázy v kombinaci s jinými způsoby celkové léčby nebo s fototerapií nebylo studováno.
Renální a jaterní nedostatečnost
Na základě farmakokinetických údajů (viz bod 5.2) není potřeba upravovat dávku u pacientů s renální nebo hepatální nedostatečností. Klinické zkušenosti s těmito pacienty jsou omezené.
Městnavé srdeční selhání
Lékaři mají být opatrní při používání přípravku Enbrel u pacientů s městnavým srdečním selháním. Existují postmarketingové zprávy o zhoršení městnavého srdečního selhání s identifikovatelnými vyvolávajícími faktory i bez nich u pacientů užívajících přípravek Enbrel. Vzácně (< 0,1 %) byly také hlášeny případy nového nástupu městnavého srdečního selhání, a to včetně městnavého srdečního selhání u pacientů bez známého preexistujícího kardiovaskulárního onemocnění. Někteří z těchto pacientů byli mladší 50 let. Dvě rozsáhlé klinické studie hodnotící podávání přípravku Enbrel při léčení městnavého srdečního selhání byly předčasně ukončeny z důvodu nedostatečné účinnosti. Údaje z jedné z těchto studií, i když nepřesvědčivé, naznačují možnou tendenci ke zhoršení městnavého srdečního selhání u pacientů léčených přípravkem Enbrel.
Alkoholická hepatitida
V randomizované placebem kontrolované studii fáze II bylo 48 hospitalizovaných pacientů léčeno přípravkem Enbrel nebo placebem pro středně těžkou až těžkou alkoholickou hepatitidu. Enbrel nebyl účinný a míra mortality po 6 měsících byla u pacientů léčených přípravkem Enbrel signifikantně vyšší. Proto se Enbrel nesmí podávat pacientům k léčbě alkoholické hepatitidy. Lékaři musí být opatrní při podávání přípravku Enbrel pacientům, kteří mají také středně těžkou až těžkou alkoholickou hepatitidu.
Wegenerova granulomatóza
Placebem kontrolovaná studie, v níž bylo 89 dospělých pacientů léčeno přípravkem Enbrel a standardní terapií (zahrnující cyklofosfamid nebo methotrexát a glukokortikoidy) v průměru po dobu 25 měsíců, neprokázala účinnost přípravku Enbrel při léčení Wegenerovy granulomatózy. U pacientů
léčených přípravkem Enbrel byl signifikantně vyšší výskyt různých typů malignit (jiných než kožních) než v kontrolní skupině. Enbrel se nedoporučuje k léčení Wegenerovy granulomatózy.
Hypoglykémie u pacientů s léčbou diabetu
U pacientů léčených antidiabetiky byly po zahájení léčby přípravkem Enbrel hlášeny případy hypoglykémie. U některých z těchto pacientů bylo nutné snížit dávky antidiabetik.
Zvláštní populace
Starší osoby
U pacientů ve věku 65 let a starších, kterým byl podáván přípravek Enbrel, ve srovnání s mladšími pacienty, ve studiích fáze 3 u revmatoidní artritidy, psoriatické artritidy a ankylozující spondylitidy, nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v nežádoucích účincích, závažných nežádoucích účincích a závažných infekcích. Léčbě starších pacientů musí být však věnována zvýšená pozornost, zvláště pak s důrazem na výskyt infekcí.
Pediatrická populace Očkování
Doporučuje se, aby pediatričtí pacienti absolvovali všechna očkování podle platných očkovacích
schémat, pokud možno před zahájením terapie přípravkem Enbrel (viz Očkování uvedené výše).
Současná léčba s anakinrou
U dospělých pacientů léčených současně přípravkem Enbrel a anakinrou, byla pozorována vyšší četnost závažných infekcí ve srovnání s pacienty léčenými samotným přípravkem Enbrel nebo samotnou anakinrou (starší data).
Navíc ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii u dospělých pacientů na základní léčbě methotrexátem, byla u pacientů léčených současně přípravkem Enbrel a anakinrou pozorována vyšší četnost závažných infekcí (7 %) a neutropenie než u pacientů, léčených samotným přípravkem Enbrel (viz bod 4.4 a 4.8). Enbrel v kombinaci s anakinrou neprokázal zvýšení klinického prospěchu, a proto se nedoporučuje.
Současná léčba s abataceptem
V klinických studiích vedlo současné podávání abataceptu a přípravku Enbrel ke zvýšené incidenci závažných nežádoucích příhod. Tato kombinace neprokázala lepší klinický benefit; takové použití se nedoporučuje (viz bod 4.4).
Současná léčba se sulfasalazinem
V klinické studii na dospělých pacientech, kteří dostávali pevně stanovené dávky sulfasalazinu, ke kterým byl přidán Enbrel, zaznamenali statisticky významný pokles průměrného počtu bílých krvinek ve srovnání se skupinou, léčenou buď samotným přípravkem Enbrel nebo samotným sulfasalazinem. Klinický význam této interakce není známý. Při zvažování kombinované terapie se sulfasalazinem musí být lékaři opatrní.
Žádné interakce
V klinických studiích při podávání přípravku Enbrel s glukokortikoidy, salicyláty (kromě sulfasalazinu), nesteroidními antirevmatiky (NSAID), analgetiky nebo methotrexátem nebyly pozorovány žádné interakce. Pokyny ohledně vakcinace viz bod 4.4 Očkování.
Žádné klinicky významné farmakokinetické interakce nebyly pozorovány ve studiích s methotrexátem, digoxinem ani s warfarinem.
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí zvážit používání vhodné antikoncepce k zabránění otěhotnění v průběhu léčby a 3 týdny po ukončení léčby přípravkem Enbrel.
Těhotenství
Toxikologické studie na potkanech a králících neodhalily žádné poškození plodu nebo narozených mláďat etanerceptem. Účinky etanerceptu na výsledek těhotenství byly hodnoceny ve dvou observačních kohortových studiích. Vyšší frekvence závažných vrozených vad byla pozorována
v jedné observační studii porovnávající těhotenství vystavená etanerceptu (n = 370) během prvního trimestru s těhotenstvími nevystavenými etanerceptu či jiným antagonistům TNF (n = 164) (adjustovaný poměr šancí [odds ratio] 2,4, 95% CI: 1,0–5,5). Nejčastěji hlášené typy závažných vrozených vad se shodovaly s těmi nejčastěji hlášenými u běžné populace a nebyl identifikován žádný zvláštní obraz abnormalit. Studie nezjistila vyšší míru spontánního potratu, porodu mrtvého plodu nebo menších malformací. V jiné observační mezinárodní registrové studii, která porovnávala riziko nežádoucího výsledku těhotenství u žen vystavených etanerceptu během prvních 90 dní těhotenství
(n = 425) a u žen vystavených nebiologickým lékům (n = 3 497), nebylo zaznamenáno zvýšené riziko závažných vrozených vad (neadjustovaný poměr šancí [OR] = 1,22, 95% CI: 0,79–1,90; adjustovaný OR = 0,96, 95% CI: 0,58–1,60 po adjustaci z hlediska země, onemocnění matky, parity, věku matky a kouření v časné fázi těhotenství). Z této studie nevyplynulo ani zvýšené riziko menších vrozených vad, předčasného porodu, porodu mrtvého plodu nebo infekcí v průběhu prvního roku života u kojenců narozených ženám, které byly během těhotenství vystaveny etanerceptu. Přípravek Enbrel se smí během těhotenství používat, pouze pokud je to nezbytně nutné.
Etanercept prostupuje placentou a byl zjištěn v séru novorozenců narozených pacientkám léčeným během těhotenství přípravkem Enbrel. Klinický dopad této skutečnosti není znám, u novorozenců však může existovat zvýšené riziko infekce. Podávání živé vakcíny novorozencům po dobu 16 týdnů od poslední dávky přípravku Enbrel matce se obecně nedoporučuje.
Kojení
U kojících potkanů se etanercept po subkutánním podání vylučoval do mléka a objevil se v séru mláďat. Omezené informace z publikované literatury ukazují, že v lidském mléku byly zjištěny nízké hladiny etanerceptu. Použití etanerceptu v období kojení lze zvážit, je nutno vzít v úvahu prospěšnost kojení pro dítě a prospěšnost léčby pro matku.
Očekává se, že systémová expozice u kojených dětí bude nízká, protože etanercept se do značné míry rozkládá v gastrointestinálním traktu, ale k dispozici jsou pouze omezené údaje ohledně systémové expozice u kojených dětí. Podávání živých vakcín (např. BCG) kojenému dítěti, když matka dostává etanercept, lze proto zvážit 16 týdnů po ukončení kojení (nebo dříve, pokud hladiny etanerceptu v séru dítěte nejsou detekovatelné).
Fertilita
Preklinické údaje o perinatální a postnatální toxicitě etanerceptu a o jeho účincích na fertilitu a celkovou reprodukční schopnost nejsou k dispozici.
Přípravek Enbrel nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Souhrn bezpečnostního profilu
Pediatrická populace
Nežádoucí účinky u dětských pacientů s juvenilní idiopatickou artritidou
Nežádoucí příhody u dětských pacientů s juvenilní idiopatickou artritidou byly celkově obdobné, co do typu a frekvence, jako u dospělých pacientů (viz níže Nežádoucí účinky u dospělých). Rozdíly od dospělých a další speciální úvahy jsou diskutovány v následujících odstavcích.
Infekce pozorované v klinických studiích u pacientů ve věku 2 – 18 let s juvenilní idiopatickou artritidou byly obecně lehkého až středně těžkého typu a odpovídaly infekcím běžně pozorovaným u ambulantních pacientů pediatrické populace. Hlášené závažné nežádoucí příhody zahrnovaly plané neštovice se známkami a příznaky aseptické meningitidy, vyléčené bez následků (viz také bod 4.4), apendicitidu, gastroenteritidu, depresi/poruchy osobnosti, kožní vředy, ezofagitidu/gastritidu, septický šok vyvolaný streptokokem skupiny A, diabetes mellitus 1. typu, infekce měkkých tkání a pooperační infekce ran.
V jedné studii 43 z 69 dětí (tj. 62%) s juvenilní idiopatickou artritidou ve věku 4 – 17 let prodělalo infekci v průběhu tříměsíčního léčení přípravkem Enbrel (část I otevřená fáze) a frekvence a závažnost infekcí byla podobná jako u 58 pacientů, kteří dokončili 12měsíční otevřené pokračování terapie.
Druhy a poměr všech nežádoucích příhod (včetně infekcí) u pacientů s idiopatickou juvenilní artritidou byly podobné těm, které byly pozorovány ve studiích podávání přípravku Enbrel u dospělých pacientů s revmatoidní artritidou a většinou byly mírné. Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny častěji u 69 pacientů s juvenilní idiopatickou artritidou léčenou po 3 měsíce přípravkem Enbrel než u 349 dospělých pacientů s revmatoidní artritidou. Zahrnovaly bolesti hlavy (19 % pacientů, tj. 1,7 NÚ/pac./rok), nevolnost (9 %, tj. 1,0 NÚ/pac./rok), bolest břicha (19 %, 0,74 NÚ/pac./rok) a zvracení (13 %, 0,74 NÚ/pac./rok).
V klinických studiích s juvenilní idiopatickou artritidou byla 4 hlášení syndromu aktivace makrofágů.
Nežádoucí účinky u dětských pacientů s ložiskovou psoriázou.
Ve studii trvající 48 týdnů s 211 dětmi ve věku od 4 do 17 let s ložiskovou psoriázou byly hlášeny podobné nežádoucí příhody jako v předchozích studiích u dospělých s ložiskovou psoriázou.
Dospělá populace
Nežádoucí účinky u dospělých
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou reakce v místě aplikace (jako jsou bolest, otoky, svědění, zarudnutí a krvácení v místě vpichu), infekce (např. infekce horních cest dýchacích, zánět průdušek, infekce močového měchýře a kožní infekce), bolest hlavy, alergické reakce, tvorba autoprotilátek, svědění a horečka.
U pacientů léčených přípravkem Enbrel byly také hlášeny závažné nežádoucí účinky. Antagonisté TNF, jako je přípravek Enbrel, působí na imunitní systém a jejich podávání může ovlivnit přirozenou
ochranu organismu proti infekcím a vzniku malignit. Závažné infekce postihují méně než 1 ze 100 pacientů léčených přípravkem Enbrel. Hlášení zahrnovala fatální a život ohrožující infekce a sepsi. U pacientů léčených přípravkem Enbrel se také vyskytla hlášení o různých typech malignit včetně karcinomu prsu, plic a lymfatických uzlin (lymfom).
Byly také hlášeny případy závažných hematologických, neurologických a autoimunitních reakcí. Mezi ně také patří vzácná hlášení pancytopenie a velmi vzácného výskytu aplastické anemie. Při podávání přípravku Enbrel se objevily vzácně, respektive velmi vzácně, případy centrální a periferní demyelinizace. Vzácně byly hlášeny případy lupusu, s lupusem souvisejících onemocnění
a vaskulitidy.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Následující seznam nežádoucích účinků je založen na zkušenostech z klinických studií u dospělých a postmarketingových zkušenostech.
Ve skupinách tříděných podle orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uvedeny vedle označení jejich frekvence (počtu pacientů, u nichž se tato reakce očekává) na základě těchto kategorií: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).
| Třída orgánovýc h systémů | Velmi časté≥ 1/10 | Časté≥ 1/100 až < 1/10 | Méně časté≥ 1/1 000 až< 1/100 | Vzácné≥ 1/10 000 až< 1/1 000 | Velmi vzácné< 1/10 000 | Není známo(z dostupn ých údajů nelze určit) |
| Infekce a | Infekce | Závažné infekce | Tuberkulóza, | Reaktivace | ||
| infestace | (včetně | (včetně pneumonie, | oportunní | hepatitidy | ||
| infekce | celulitidy, | infekce (včetně | B, | |||
| horních cest | bakteriální | invazivních | listerióza | |||
| dýchacích, | artritidy, sepse a | plísňových, | ||||
| bronchitidy, | parazitárních | protozoálních, | ||||
| cystitidy, | infekcí)* | bakteriálních, | ||||
| infekce kůže)* | atypických | |||||
| mykobakteriálníc | ||||||
| h, virových | ||||||
| infekcí a | ||||||
| legionelózy)* | ||||||
| Novotvary | Nemelanomový | Maligní melanom (viz bod 4.4), lymfom, leukémie | Merkelův | |||
| benigní, | karcinom kůže* | buněčný | ||||
| maligní a | (viz bod 4.4) | karcinom | ||||
| blíže | (viz bod | |||||
| neurčené | 4.4), | |||||
| (zahrnující | Kaposiho | |||||
| cysty a | sarkom | |||||
| polypy) |
| Třída orgánovýc h systémů | Velmi časté≥ 1/10 | Časté≥ 1/100 až < 1/10 | Méně časté≥ 1/1 000 až< 1/100 | Vzácné≥ 1/10 000 až< 1/1 000 | Velmi vzácné< 1/10 000 | Není známo(z dostupn ých údajů nelze určit) |
| Poruchy krve a lymfatické ho systému | Trombocytopenie, anemie, leukopenie, neutropenie | pPancytopenia* | Aplastick á anemie* | Hemofago cytující histiocytóz a (syndrom aktivace makrofágů)† | ||
| Poruchy imunitního systému | Alergické reakce (viz Poruchy kůže a podkožní tkáně), tvorba autoprotilátek* | Vaskulitida (včetně vaskulitidy s pozitivními anti- neutrofilními cytoplazmatickými protilátkami) | Závažné alergické/anafyla ktické reakce (včetně angioedému, bronchospasmu), sarkoidóza | Zhoršení příznaků dermatomy ositidy | ||
| Poruchy nervového systému | Bolest hlavy | Demyelinizace CNSpřipomínající roztroušenou sklerózu nebo lokalizované demyelinizační stavy, jako např. zánět n. opticus nebo transverzální myelitida (viz bod 4.4), periferní demyelinizační stavy včetně syndromu Guillain-Barré, chronické zánětlivé demyelinizační polyneuropatie, demyelinizační polyneuropatie a multifokální neuropatie motoneuronů (viz bod 4.4),záchvat | ||||
| Poruchy oka | Uveitida, skleritida | |||||
| Srdeční poruchy | Zhoršení městnavéhosrdečního selhání (viz bod 4.4) | Nový nástup městnavéhosrdečního selhání (viz bod 4.4) |
| Třída orgánovýc h systémů | Velmi časté≥ 1/10 | Časté≥ 1/100 až < 1/10 | Méně časté≥ 1/1 000 až< 1/100 | Vzácné≥ 1/10 000 až< 1/1 000 | Velmi vzácné< 1/10 000 | Není známo(z dostupn ých údajů nelze určit) |
| Respirační, hrudní a mediastiná lní poruchy | Intersticiální plicní onemocnění (včetně pneumonitidy aplicní fibrózy)* | |||||
| Gastrointest inální poruchy | Zánětlivé onemocnění střev | |||||
| Poruchy jater a žlučovýchcest | Zvýšené hladiny jaterních enzymů* | Autoimunitní hepatitida* | ||||
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Pruritus, vyrážka | Angioedém, psoriáza (včetně nově začínající nebo zhoršující se a pustulózní, zejména dlaní a chodidel), kopřivka, psoriatiformní vyrážka | Stevensonův- Johnsonův syndrom, kožní vaskulitida (včetně hypersenzitivní vaskulitidy), erythema multiforme,lichenoidní reakce | Toxická epidermál ní nekrolýza | ||
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Kožní lupus erythematodes, subakutní kožní lupus erythematodes, lupus-like syndrom | |||||
| Poruchy ledvina močovýc h cest | Glomerulonefriti da | |||||
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Reakce v místě injekce (včetně krvácení, podlitin, erytému, svědění, bolesti,otoku)* | Pyrexie |
Viz Popis vybraných nežádoucích účinků níže.
† Viz výše podkapitola “Nežádoucí účinky u dětských pacientů s juvenilní idiopatickou artritidou”
Popis vybraných nežádoucích účinků
Maligní nádory a lymfoproliferativní onemocnění
V klinických studiích zahrnujících 4114 pacientů s revmatoidní artritidou léčených přípravkem Enbrel přibližně až 6 let, včetně 231 pacientů léčených přípravkem Enbrel v kombinaci s methotrexátem
ve dvouroční aktivním komparátorem kontrolované studii, bylo zjištěno sto dvacet devět (129) nových maligních nádorů různých typů. Zjištěná míra incidence v těchto studiích byla podobná očekávané incidenci v obdobném vzorku běžné populace. V klinických studiích zahrnujících 240 pacientů s
psoriatickou artritidou, léčených přípravkem Enbrel přibližně 2 roky byly hlášeny celkem 2 malignity. V klinických studiích zahrnujících 351 pacientů s ankylozující spondylitidou trvajících déle než 2 roky bylo u pacientů léčených přípravkem Enbrel hlášeno 6 malignit. Ve skupině 2 711 pacientů
s ložiskovou psoriázou léčených přípravkem Enbrel bylo ve dvojitě zaslepených a otevřených klinických studiích v trvání až 2,5 roku hlášeno 30 maligních nádorů a 43 nemelanomových karcinomů kůže.
V klinických studiích zahrnujících 7 416 pacientů s revmatoidní artiritidou, psoriatickou artritidou, ankylozující spondylitidou a psoriázou léčených přípravkem Enbrel bylo celkem hlášeno 18 lymfomů.
Zprávy o různých maligních nádorech (včetně karcinomu prsu, plic a lymfomu) byly rovněž získány v postmarketingovém období (viz bod 4.4).
Reakce v místě aplikace injekce
Ve srovnání s placebem měli pacienti s revmatickými chorobami léčení přípravkem Enbrel signifikantně vyšší incidenci reakcí v místě aplikace injekce (36 % versus 9 %). Lokální reakce byly pozorovány obvykle během prvního měsíce podávání. Přetrvávaly v průměru přibližně 3–5 dnů.
Většina lokálních reakcí po injekci přípravku Enbrel nevyžadovala léčbu. Pacienti, kteří byli léčeni, dostali převážně lokální léčbu, například kortikosteroidy, nebo perorálně antihistaminika. Dodatečně se u některých pacientů rozvinula opožděná reakce v posledním místě aplikace se současným projevem reakce v předchozím místě aplikace. Tyto reakce byly všeobecně přechodného rázu a po odléčení se neopakovaly.
V kontrolovaných studiích u pacientů s ložiskovou psoriázou se rozvinula v průběhu prvních 12 týdnů lokální reakce v místě injekce u 13,6 % pacientů léčených přípravkem Enbrel v porovnání s 3,4 % pacientů léčených placebem.
Závažné infekce
V placebem kontrolovaných studiích nebyla pozorována zvýšená incidence vážných infekcí (fatálních, život ohrožujících nebo vyžadujících hospitalizaci nebo podání intravenózních antibiotik). Závažné infekce se vyskytly u 6,3% pacientů s revmatoidní artritidou, léčených přípravkem Enbrel až po dobu 48 měsíců. Tyto zahrnovaly absces (různě lokalizovaný), bakteriémii, bronchitidu, bursitidu, celulitidu, cholecystitidu, průjem, divertikulitidu, endokarditidu (suspektní), gastroenteritidu, hepatitidu B, herpes zoster, bércové vředy, infekce dutiny ústní, osteomyelitidu, otitidu, peritonitidu, pneumonii, pyelonefritidu, sepsi, septickou artritidu, sinusitidu, infekce kůže, vředy na kůži, infekce močových cest, vaskulitidu a infekce ran. Ve dvouleté aktivním komparátorem kontrolované studii, kde byli pacienti léčeni buď jenom přípravkem Enbrel, nebo jenom methotrexátem, nebo přípravkem Enbrel v kombinaci s methotrexátem, byl podíl vážných infekcí v léčených skupinách podobný. Nelze však vyloučit, že by kombinace přípravku Enbrel s methotrexátem mohla být spojena se zvýšením podílu infekcí.
V placebem kontrolovaných studiích trvajících až 24 týdnů nebyl u pacientů s ložiskovou psoriázou léčených přípravkem Enbrel a pacientů léčených placebem pozorován rozdíl v četnosti infekcí.
Závažné infekce u pacientů léčených přípravkem Enbrel zahrnovaly celulitidu, gastroenteritidu, pneumonii, cholecystitidu, osteomyelitidu, gastritidu, apendicitidu, streptokokovou fasciitidu, myositidu, septický šok, divertikulitidu a absces. Ve dvojitě zaslepených i otevřených studiích u pacientů s psoriatickou artritidou byla u jednoho pacienta hlášena závažná infekce (pneumonie).
Během používání přípravku Enbrel byly hlášeny závažné a fatální infekce; zjištěné patogeny zahrnovaly bakterie, mykobaktérie (včetně tuberkulózy), viry a plísně. Některé z nich se objevily v průběhu několika týdnů po zahájení terapie přípravkem Enbrel u pacientů s revmatoidní artritidou, kteří současně měli takové choroby jako např. diabetes, městnavé srdeční selhání, aktivní nebo chronickou infekci v anamnéze (viz bod 4.4). Terapie přípravkem Enbrel může zvýšit mortalitu u pacientů se sepsí.
V souvislosti s podáváním přípravku Enbrel byly hlášeny oportunní infekce, včetně invazivních plísňových, parazitálních (zahrnující protozoální), virových (zahrnující herpes zoster), bakteriálních
(zahrnující Listerie a Legionelly) a atypických mykobakteriálních infekcí. V souhrnných údajích získaných z klinických studií byla celková incidence oportunních infekcí u 15 402 subjektů, léčených přípravkem Enbrel 0,09%. Míra četnosti vzhledem k expozici byla 0,06 příhod na 100 pacient-roků.
V postmarketingovém používání tvořily invazivní plísňové infekce přibližně polovinu všech hlášených případů oportunních infekcí v celosvětovém měřítku. Nejčastěji hlášené invazivní plísňové infekce zahrnovaly Candidu, Pneumocystis, Aspergillus a Histoplasmu. U pacientů, kteří prodělali oportunní infekce, činily invazivní plísňové infekce více než polovinu fatálních případů. Většinu případů
s fatálním zakončením tvořili pacienti s pneumonií vyvolanou Pneumocystis, nespecifickými systémovými plísňovými infekcemi a aspergilózou (viz bod 4.4).
Autoprotilátky
Vzorky séra léčených dospělých pacientů byly v několika časových obdobích testovány na autoprotilátky. U pacientů s revmatoidní artritidou bylo z hlediska hodnocení antinukleárních protilátek (ANA) zjištěno, že ve skupině pacientů léčených přípravkem Enbrel bylo vyšší procento pacientů (11 %) s nově vyvinutými pozitivními protilátkami (≥ 1:40) než ve skupině léčené placebem (5 %). Vyšší procento pacientů s nově vyvinutými protilátkami proti anti-dvouvláknové DNA bylo také stanoveno radioimunoesejí (15 % pacientů léčených přípravkem Enbrel versus 4 % v placebové skupině) a stanovením Crithidia luciliae esejí (3 % pacientů léčených přípravkem Enbrel ve srovnání s 0 % ve skupině placeba). Podobně se v porovnání s pacienty léčenými placebem zvýšil ve skupině pacientů léčených přípravkem Enbrel počet nemocných s nově vyvinutými antikardiolipinovými protilátkami. Vliv dlouhodobé terapie přípravkem Enbrel na rozvoj autoimunních onemocnění není znám.
Vzácně se u některých pacientů, včetně pacientů s pozitivním revmatoidním faktorem, vyskytly případy vzniku autoprotilátek ve spojení s lupus-like syndromem nebo exantémem, které klinicky a biopticky odpovídají subakutnímu kožnímu lupusu nebo diskoidnímu lupusu.
Pancytopenie a aplastická anemie
V postmarketingových hlášeních existují případy pancytopenie a aplastické anemie, některé z nich s fatálním koncem (viz bod 4.4).
Intersticiální plicní onemocnění
V kontrolovaných klinických studiích etanerceptu byla u všech indikací frekvence (procento případů) intersticiálního plicního onemocnění u pacientů léčených etanerceptem bez souběžné léčby methotrexátem 0,06 % (četnost „vzácné“). V kontrolovaných klinických studiích, které povolovaly souběžnou léčbu etanerceptem a methotrexátem, byla frekvence (procento případů) intersticiálního plicního onemocnění 0,47 % (četnost „méně časté“). V postmarketingových hlášeních bylo zaznamenáno intersticiální onemocnění plic (včetně pneumonitidy a plicní fibrózy), některá z nich byla fatální.
Současná léčba s anakinrou
Ve studiích byla u dospělých pacientů léčených současně přípravkem Enbrel a anakinrou pozorována vyšší četnost závažných infekcí než u pacientů léčených samotným přípravkem Enbrel, a u 2 % pacientů (3 ze 139) došlo k neutropenii (absolutní počet neutrofilů pod 1000/mm3). U jednoho pacienta s neutropenií se rozvinula celulitida, která byla zvládnuta hospitalizací (viz bod 4.4 a 4.5).
Zvýšené hladiny jaterních enzymů
Ve dvojitě zaslepených obdobích kontrolovaných klinických studií etanerceptu byla u všech indikací frekvence (procento případů) nežádoucích účinků v podobě zvýšené hladiny jaterních enzymů u pacientů léčených etanerceptem bez souběžné léčby methotrexátem 0,54 % (četnost „méně časté“). Ve dvojitě zaslepených obdobích kontrolovaných klinických studií, které povolovaly souběžnou léčbu etanerceptem a methotrexátem byla frekvence (procento případů) nežádoucích účinků v podobě zvýšené hladiny jaterních enzymů 4,18 % (četnost „časté“).
Autoimunitní hepatitida
V kontrolovaných klinických studiích etanerceptu byla u všech indikací frekvence (procento případů) autoimunitní hepatitidy u pacientů léčených etanerceptem bez souběžné léčby methotrexátem 0,02 %
(četnost „vzácné“). V kontrolovaných klinických studiích, které povolovaly souběžnou léčbu etanerceptem a methotrexátem, byla frekvence (procento případů) autoimunitní hepatitidy 0,24 % (četnost „méně časté“).
Pediatrická populace
Souhrn bezpečnostního profilu, viz výše Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
V průběhu klinického hodnocení léčení revmatoidní artritidy nebyla pozorována toxicita limitující dávku. Nejvyšší hodnocená dávka byla zátěžová intravenózní dávka 32 mg/m2, po níž následovala subkutánní dávka 16 mg/ m2 podávaná 2x týdně. Jeden pacient s revmatoidní artritidou si omylem aplikoval subkutánně 62 mg přípravku Enbrel 2x týdně po dobu 3 týdnů bez nežádoucích účinků. Není známo žádné antidotum přípravku Enbrel.
Farmakologické vlastnosti - ENBREL PRO PEDIATRICKÉ POUŽITÍ 10MG
Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α) ATC kód: L04AB01
Tumor nekrotizující faktor (TNF) je dominantním cytokinem v zánětlivém procesu revmatoidní artritidy. Zvýšené hladiny TNF byly také nalezeny v synovii a psoriatických placích u pacientů s psoriatickou artritidou a v séru i synoviální tkáni u pacientů s ankylozující spondylitidou. U ložiskové psoriázy vede infiltrace zánětlivými buňkami, včetně T-lymfocytů, ke zvýšení hladin TNF
v psoriatických lézích v porovnání s jeho hladinami v nezasažené kůži. Etanercept je kompetitivním inhibitorem vazby TNF na jeho buněčné povrchové receptory, čímž inhibuje biologickou aktivitu TNF. TNF a lymfotoxin jsou pro-zánětlivé cytokiny, které se vážou ke dvěma odlišným povrchovým buněčným receptorům: TNF receptor p55 (55 kilodaltonů) a p75 (75 kilodaltonů). Oba TNF receptory se přirozeně vyskytují buď jako membránově vázané nebo ve volné formě. Volné TNF receptory jsou považovány za regulátory biologické aktivity TNF.
TNF a lymfotoxin existují převážně jako homotrimery, jejichž biologická aktivita je závislá na zkříženém navázání (cross-linking) na TNF receptory vázané na povrchu buněk. Dimery volných receptorů jako je etanercept mají vyšší afinitu k TNF než monomerní receptory a jsou zjevně silnějšími kompetitivními inhibitory vazby TNF na jeho buněčné receptory. Navíc použití Fc regionu imunoglobulinu jako spojujícího elementu v konstrukci dimerického receptoru mu dodává delší poločas v séru.
Mechanismus účinku
Většina patologických procesů v kloubu s revmatoidní artritidou a ankylozující spondylitidou anebo v kůži u ložiskové psoriázy je ovlivňována prozánětlivými molekulami, které jsou součástí procesů řízených TNF. Má se za to, že mechanismus účinku etanerceptu je kompetitivní inhibice vazby TNF
na jeho povrchové buněčné receptory, vytvoření biologicky neaktivního TNF a tím zabránění buněčné odpovědi. Etanercept může také ovlivňovat buněčné odpovědi řízené dalšími molekulami, které jsou indukovány prostřednictvím TNF (např. cytokiny, adhezivní molekuly nebo proteinázy).
Klinická účinnost a bezpečnost
Tato část popisuje údaje ze tří studií u juvenilní idiopatické artritidy, z jedné studie na dětských pacientech s ložiskovou psoriázou, ze čtyř studií na dospělých s revmatoidní artritidou a ze čtyř studií na dospělých s ložiskovou psoriázou.
Pediatrická populace
Pediatričtí pacienti s juvenilní idiopatickou artritidou
Bezpečnost a účinnost přípravku Enbrel byla hodnocena ve studii sestávající ze 2 částí u 69 dětí s polyartikulárním průběhem juvenilní idiopatické artritidy, které měly rozličné typy počátku juvenilní idiopatické artritidy (polyartritida, oligoartritida, systémová artritida). Do studie byli zařazeni pacienti od 4 do 17 let se střední až závažnou aktivní juvenilní idiopatickou artritidou s polyartikulárním průběhem, refrakterní na léčbu nebo s intolerancí terapie methotrexátem; pacienti zůstali na stabilní dávce jednoho nesteroidního antirevmatika a/nebo na prednisonu (< 0,2 mg/kg/den, maximálně však 10 mg). V části I všichni pacienti dostali Enbrel v dávce 0,4 mg/kg (max. 25 mg v dávce) s.c. 2x týdně. V části II pacienti s klinickou odpovědí byli v devadesátém dni randomizováni a zůstali buď na přípravku Enbrel nebo dostávali placebo po 4 měsíce a posuzovalo se u nich znovuvzplanutí nemoci. Odpovědi byly posuzovány podle měřítek ACR Pedi 30 definovaného jako zlepšení o minimálně 30 % ve třech a více ze šesti základních kriterií JRA a zhoršení o 30 a více procent maximálně u jednoho ze šesti základních kriterií JRA, zahrnujících počet aktivních kloubů, omezení pohybu, celkové hodnocení lékařem a pacientem/rodičem, funkční vyhodnocení a hodnota sedimentace erytrocytů.
Vzplanutí nemoci bylo definováno jako zhoršení o nejméně 30 % ve třech ze šesti základních kriterií JRA a zlepšení nejméně o 30 % maximálně u jednoho ze šesti základních kriterií JRA a minimálně 2 aktivní klouby.
V části I studie vykázalo 51 z 69 pacientů (74 %) klinickou odpověď a pokračovalo do části II. V této části studie bylo u 6 z 25 pacientů (24 %), kteří pokračovali v léčbě přípravkem Enbrel, pozorováno vzplanutí nemoci ve srovnání s 20 z 26 pacientů (77 %), kteří dostávali placebo (p=0,007).
Od zahájení části II studie byl střední čas vzplanutí nemoci ≥ 116 dnů ve skupině léčené přípravkem Enbrel a 28 dnů ve skupině, které bylo podáváno placebo. Z pacientů, u kterých byla zaznamenána klinická odpověď 90. den a vstoupili do části II, se někteří pacienti z těch, kteří zůstali na přípravku Enbrel, nadále zlepšovali od 3. do 7. měsíce, zatímco ti, kteří dostávali placebo, nezaznamenali zlepšení.
V otevřené pokračovací studii zaměřené na bezpečnost bylo léčeno přípravkem Enbrel 58 dětských pacientů z výše uvedené studie (ve věku od 4 let v době zařazení) po dobu 10 let. Míra závažných nežádoucích příhod a závažných infekcí se dlouhodobou expozicí nezvýšila.
Dlouhodobá bezpečnost přípravku Enbrel v monoterapii (n=103), přípravku Enbrel s methotrexátem (n=294) nebo methotrexátu v monoterapii (n=197) byla hodnocena po dobu až 3 let v registru 594 dětí s juvenilní idiopatickou artritidou ve věku 2 až 18 let, z nichž 39 bylo ve věku 2 až 3 let. Celkově byly častěji hlášeny infekce u pacientů léčených etanerceptem ve srovnání se samotným methotrexátem (3,8% vs. 2%) a infekce související s použitím etanerceptu byly závažnějšího charakteru.
V jiné otevřené jednoramenné studii (n = 127) bylo léčeno přípravkem Enbrel v dávce 0,8 mg/kg(až do maximální dávky 50 mg) podávané jednou týdně po dobu 12 týdnů, 60 pacientů s rozšířenou oligoartritidou (EO, extended oligoarthritis) (15 pacientů ve věku od 2 do 4 let, 23 pacientů ve věku od 5 do 11 let a 22 pacientů ve věku od 12 do 17 let)), 38 pacientůs artritidou spojenou s entesitidou (ve věku od 12 do 17 let) a 29 pacientů s psoriatickou artritidou (ve věku od 12 do 17 let).V každé
z těchto subtypů JIA většina pacientů vyhověla ACR Pedi 30 kriteriím a prokázala zlepšení klinického stavu splněním sekundárních cílů studie - jako je počet citlivých kloubů a celkové hodnocení stavu lékařem. Bezpečnostní profil byl konzistentní s výsledky předchozích JIA studií.
Ze 127 pacientů v parentální studii se 109 pacientů zúčastnilo otevřené prodloužené studie a bylo sledováno po dobu dalších 8 let, tedy celkem až 10 let. Na konci prodloužené studie 84/109 (77 %)
pacientů dokončilo studii; zatímco 27 (25 %) aktivně užívalo přípravek Enbrel, 7 (6 %) ukončilo léčbu v důsledku nízké aktivity/neaktivního onemocnění; 5 (5 %) znovu zahájilo léčbu přípravkem Enbrel po předchozím vysazení léčby; a 45 (41 %) přerušilo léčbu přípravkem Enbrel (ale zůstalo pozorováno); 25/109 (23 %) pacientů trvale ukončilo studii. Zlepšení klinického stavu dosažené
v parentální studii bylo obvykle udrženo pro všechny cílové parametry účinnosti během celého období sledování. Pacienti aktivně užívající přípravek Enbrel mohli jednou během rozšířené studie na základě posouzení klinické odpovědi zkoušejícím lékařem vstoupit do dobrovolného období vysazení– opakování léčby. Celkem 30 pacientů vstoupilo do období vysazení léčby. U 17 pacientů bylo hlášeno vzplanutí (definováno jako ≥ 30% zhoršení v minimálně 3 ze 6 prvků ACR Pedi s ≥ 30% zlepšením
v ne více než 1 ze zbývajících 6 prvků a minimálně 2 aktivních kloubech); medián doby do vzplanutí po vysazení přípravku Enbrel byl 190 dnů. Opakovaně bylo léčeno 13 pacientů odhad střední doby do opakované léčby od vysazení byl 274 dnů. V důsledku malého počtu datových bodů se musí tyto výsledky interpretovat s opatrností.
Bezpečnostní profil byl konzistentní s profilem pozorovaným v parentální studii.
Nebyly provedeny studie hodnotící účinek pokračování léčby přípravkem Enbrel u pacientů s juvenilní idiopatickou artritidou, u nichž nedošlo ke klinické odpovědi do 3 měsíců od zahájení léčení přípravkem Enbrel. Navíc nebyly provedeny studie hodnotící účinky snížení doporučené dávky přípravku Enbrel po jeho dlouhodobém používání u pacientů s juvenilní idiopatickou artritidou.
Pediatričtí pacienti s ložiskovou psoriázou
Účinnost přípravku Enbrel byla hodnocena v randomizované dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s 211 dětskými pacienty ve věku od 4 do 17 let se středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou (definovanou sPGA skóre ≥ 3, zahrnujících ≥ 10% BSA a PASI ≥ 12). Vybraní pacienti měli v anamnéze fototerapii nebo celkovou terapii, nebo neodpovídali dostatečně na lokální terapii.
Pacienti dostávali Enbrel 0,8 mg/kg (až do 50 mg) nebo placebo jednou týdně po 12 týdnů. Ve
12. týdnu mělo pozitivní odpověď účinnosti (tj. PASI 75) více pacientů randomizovaných do skupiny léčené přípravkem Enbrel než randomizovaných do skupiny léčené placebem.
Výsledky ložiskové psoriázy u dětí po 12 týdnech
Enbrel
0,8 mg/kg jednou týdně
(n = 106)
Placebo (n = 105)
PASI 75, n (%) 60 (57%)a 12 (11%)
PASI 50, n (%) 79 (75%)a 24 (23%)
sPGA “čistý” nebo “minimální”, n (%) 56 (53%)a 14 (13%)
Zkratky: sPGA-statické celkové lékařské hodnocení
a. p < 0,0001 v porovnání s placebem
Po 12týdenní dvojitě zaslepené léčebné periodě dostávali všichni pacienti přípravek Enbrel 0,8 mg/kg (až do 50 mg) jednou týdně po dobu dalších 24 týdnů. V průběhu otevřené periody byly pozorovány podobné odpovědi jako ve dvojitě zaslepené periodě.
V průběhu randomizované periody vysazení léku zaznamenalo významně více pacientů přerandomizovaných do skupiny léčené placebem relaps choroby (ztráta odpovědi PASI 75)
v porovnání s pacienty přerandomizovanými do skupiny léčené přípravkem Enbrel. Při pokračující léčbě odpovědi přetrvávaly až po 48 týdnů.
Dlouhodobá bezpečnost a účinnost přípravku Enbrel v dávce 0,8 mg/kg (až do 50 mg) podávaného jednou týdně byla hodnocena v otevřené rozšířené studii na 181 pediatrických subjektech s ložiskovou psoriázou v délce až 2 roky následující po výše uvedené 48 týdenní studii. Dlouhodobé zkušenosti s
užíváním přípravku Enbrel byly obecně srovnatelné s původní 48 týdenní studií a neukázaly žádná nová bezpečnostní zjištění.
Dospělí pacienti s revmatoidní artritidou
Účinnost přípravku Enbrel byla hodnocena v randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii. Studie hodnotila 234 dospělých pacientů s aktivní revmatoidní artritidou, u nichž selhala předchozí terapie minimálně jedním, ale ne více než čtyřmi chorobu modifikujícími léky (DMARD). Přípravek Enbrel v dávkách 10 mg nebo 25 mg nebo placebo byly 2x týdně subkutánně podávány po dobu 6 po sobě jdoucích měsíců. Výsledky této kontrolované studie byly vyjádřeny v procentech zlepšení revmatoidní artritidy s použitím kritérií odpovědi podle ACR (American College of Rheumatology).
Odpověď ACR 20 a 50 byly vyšší u pacientů léčených přípravkem Enbrel po dobu 3 a 6 měsíců než u pacientů léčených placebem (ACR 20: Enbrel 62% a 59%, placebo 23% a 11% po 3 a 6 měsících;
ACR 50: Enbrel 41% a 40%, placebo 8% a 5% po 3 a 6 měsících; p<0,01Enbrel vs. placebo ve všech časových úsecích pro obě odpovědi ARC 20 a ACR 50).
Přibližně u 15 % pacientů léčených přípravkem Enbrel bylo dosaženo odpovědi ACR 70 ve 3. a 6. měsíci ve srovnání s méně než 5 % pacientů ve skupině léčené placebem. Ve skupině léčené přípravkem Enbrel se klinická odpověď obyčejně dostavila během 1-2 týdnů od zahájení a téměř vždy k ní došlo do 3 měsíců. Byla pozorována závislost na dávce: výsledky léčení 10 mg přípravku Enbrel byly uprostřed mezi placebem a dávkou 25 mg. Výsledky léčby přípravkem Enbrel byly signifikantně lepší než podávání placeba ve všech ukazatelích kritérií ACR, jakož i v dalších ukazatelích aktivity revmatoidní artritidy, které nebyly součástí hodnocení odpovědi na léčbu dle ACR, jako např. ranní ztuhlost. V průběhu klinického hodnocení pacienti každé 3 měsíce vyplňovali dotazník zdravotního hodnocení (HAQ), který zahrnoval otázky na invaliditu, vitalitu, duševní zdraví, celkový zdravotní stav a oblasti zdravotního stavu, které mají spojitost s artritidou. U pacientů léčených přípravkem Enbrel došlo po 3 a 6 měsících ke zlepšení ve všech oblastech hodnocených v dotazníku ve srovnání
s kontrolní skupinou.
Po ukončení podávání přípravku Enbrel se příznaky artritidy objevily znovu všeobecně do jednoho měsíce. Výsledky otevřené studie prokázaly, že opětovné zahájení léčby po přerušení, trvajícím až 24 měsíců, vedlo ke stejné výsledné odpovědi, jaké bylo dosaženo u pacientů, kterým byl přípravek Enbrel podáván bez přerušení. V otevřené studii dlouhodobého podávání přípravku Enbrel bez přerušení byla pozorována přetrvávající odpověď po dobu až 10 let.
Účinnost přípravku Enbrel byla porovnávána s methotrexátem v randomizované, aktivním komparátorem kontrolované studii, mající jako primární kritérium hodnocení zaslepené radiografické hodnocení u 632 dospělých pacientů s aktivní revmatoidní artritidou (trvání kratší než 3 roky), kteří předtím nebyli nikdy léčeni methotrexátem. Enbrel byl podáván subkutánně v dávkách 10 nebo 25 mg 2× týdně po dobu až 24 měsíců. Dávky methotrexátu byly zvyšovány od 7,5 mg/týden až maximálně na 20 mg/týden po dobu prvních 8 týdnů studie a pokračovaly až 24 měsíců. Klinické zlepšení, včetně nástupu účinku do 2 týdnů při dávkách přípravku Enbrel 25 mg, bylo podobné tomu, jež bylo pozorováno u předchozích studií, a přetrvávalo až 24 měsíců. Při zahájení měli pacienti střední stupeň neschopnosti s průměrným skóre HAQ 1,4–1,5. Léčba přípravkem Enbrel 25 mg vedla po 12 měsících k podstatnému zlepšení a k dosažení normálního skóre HAQ (méně než 0,5) u 44 % pacientů. Tento přínos přetrvával ve 2. roce studie.
V této studii byly radiograficky vyhodnoceny strukturální změny kloubů a byly vyjádřeny jako změna TSS (Total Sharp Score) a jeho komponent, tj. skóre erozí a JSN (Joint Space Narrowing Score).
Radiogramy rukou/zápěstí a nohou byly hodnoceny při zahájení, po 6, 12 a 24 měsících. Enbrel v dávce 10 mg měl konzistentně nižší účinek na strukturální poškození než dávka 25 mg. Ve skóre erozí byl po 12 a 24 měsících Enbrel v dávce 25 mg signifikantně lepší než methotrexát. Rozdíly mezi přípravkem Enbrel v dávce 25 mg a methotrexátem v TSS a JSN nebyly statisticky významné.
Výsledky jsou znázorněny na následujícím grafu.
RADIOGRAFICKÁ PROGRESE: POROVNÁNÍ PŘÍPRAVKU ENBREL vs. METHOTREXÁT U PACIENTŮ S REVMATOIDNÍ ARTRITIDOU V TRVÁNÍ DO 3 LET
Změny od počátečního stavu
2.5
12 měsíců
2.5
2.2
24 měsíců
Change from Baseline
12 Months
24 Months
2.0 2.0
1.5
1.0
0.5
1.3
0.8 0.9
0.4* 0.4 0.4
1.5
1.0
0.5
1.2 1.3
0.6*
0.9
0.6
0.0 0.0
TSS Erosions JSN TSS Erosions JSN
Eroze
MTX
Enbrel 25 m g
*p < 0.05
Eroze
V jiné dvojitě zaslepené randomizované studii kontrolované aktivním komparátorem na 682 dospělých pacientech s aktivní revmatoidní artritidou, v trvání od 6 měsíců do 20 let (průměrně 5 let), kteří měli méně než uspokojivou odpověď nejméně na jedno chorobu modifikující antirevmatikum (DMARD), jiné než methotrexát, byla porovnávána klinická účinnost, bezpečnost a radiografický vývoj u pacientů léčených buď samotným přípravkem Enbrel (2x týdně 25 mg), nebo samotným methotrexátem (7,5 – 20 mg za týden, střední dávka 20 mg) nebo kombinací Enbrel a methotrexát.
Pacienti léčení kombinací Enbrel a methotrexát měli signifikantně vyšší odpovědi ACR 20, ACR 50 a ACR 70 a zlepšení ve skóre DAS a HAQ po 24 i po 52 týdnech než pacienti ve skupinách léčených monoterapií jedné z látek (výsledky jsou uvedeny v tabulce níže). Signifikantní výhody pro přípravek Enbrel v kombinaci s methotrexátem v porovnání s monoterapií přípravkem Enbrel a monoterapií methotrexátem byly pozorovány také po 24 měsících.
VÝSLEDKY KLINICKÉ ÚČINNOSTI PO 12 MĚSÍCÍCH: POROVNÁNÍ LÉČENÍ PŘÍPRAVKEM ENBREL vs. METHOTREXÁT vs. ENBREL V KOMBINACI S METHOTREXÁTEM U PACIENTŮ S REVMATOIDNÍ ARTRITIDOU V TRVÁNÍ OD 6 MĚSÍCŮ DO 20 LET
| Hodnocený ukazatel | Methotrexát | Enbrel | Methotrexát |
| (n = 228) | (n = 223) | (n = 231) | |
| Odpovědi ACRaACR 20 | 58,8% | 65,5% | 74,5% †,Φ |
| ACR 50 | 36,4% | 43,0% | 63,2% †,Φ |
| ACR 70 | 16,7% | 22,0% | 39,8% †,Φ |
| DAS | |||
Enbrel +
| Základní skóreb | 5,5 | 5,7 |
| Skóre v 52. týdnub | 3,0 | 3,0 |
| Remisec | 14% | 18% |
5,5
2,3†,Φ
37%†,Φ
| Základní | 1,7 | 1,7 | 1,8 |
| 52. týden | 1,1 | 1,0 0,8†,Φ | |
HAQ
a: Pacienti, kteří nedokončili 12 měsíců ve studii, byli považováni za na léčbu neodpovídající.
VÝSLEDKY KLINICKÉ ÚČINNOSTI PO 12 MĚSÍCÍCH: POROVNÁNÍ LÉČENÍ PŘÍPRAVKEM ENBREL vs. METHOTREXÁT vs. ENBREL V KOMBINACI S METHOTREXÁTEM U PACIENTŮ S REVMATOIDNÍ ARTRITIDOU V TRVÁNÍ OD 6 MĚSÍCŮ DO 20 LET
Hodnocený ukazatel Methotrexát (n = 228)
Enbrel (n = 223)
Enbrel + Methotrexát (n = 231)
b: Hodnoty DAS představují střední hodnoty. c: Remise je definována jako DAS <1,6
Párové porovnání p-hodnot: † = p < 0,05 k porovnání Enbrel + methotrexát vs. methotrexát a
Φ = p < 0,05 k porovnání Enbrel + methotrexát vs. Enbrel.
Radiografický vývoj po 12 měsících byl ve skupině léčené přípravkem Enbrel signifikantně nižší než ve skupině léčené methotrexátem, zatímco kombinovaná terapie byla ve zpomalení radiografického vývoje signifikantně lepší než obě monoterapie (viz obrázek níže).
RADIOGRAFICKÁ PROGRESE: POROVNÁNÍ ENBREL vs. METHOTREXÁT vs. ENBREL V KOMBINACI S METHOTREXÁTEM U PACIENTŮ S REVMATOIDNÍ ARTRITIDOU V TRVÁNÍ OD 6 MĚSÍCŮ DO 20 LET (12MĚSÍČNÍ VÝSLEDKY)
Methotrexate
2.80
methotrexát
Enbrel
Enbrel +methotrexát
1.68
1.12
0.52*
0.21*
0.32
-0.30 †
-0.23 † ,Φ
-0.54 † ,Φ
TSS
Eroze
JSN
Změny od počátečního stavu
3.0
Ch an ge fro m Ba seli ne
Methotrexate
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
-0.5
JSN
-1.0
Párové porovnání p-hodnot: * = p < 0,05 k porovnání Enbrel vs. methotrexát, † = p < 0,05 k porovnání Enbrel + methotrexát vs. methotrexát a Φ = p < 0,05 k porovnání Enbrel + methotrexát vs. Enbrel.
Signifikantní výhody pro přípravek Enbrel v kombinaci s methotrexátem v porovnání s monoterapií přípravkem Enbrel a monoterapií methotrexátem byly pozorovány také po 24 měsících. Obdobně signifikantní výhody pro monoterapii přípravkem Enbrel v porovnání s monoterapií methotrexátem byly pozorovány také po 24 měsících.
V analýze, v níž všichni pacienti, kteří z jakéhokoli důvodu ze studie odešli, byli považováni za pacienty s progresí, bylo ve skupině pacientů léčených přípravkem Enbrel v kombinaci s methotrexátem po dobu 24 měsíců vyšší procento pacientů bez progrese (změna TSS “≤ 0,5) v porovnání se skupinou léčenou samotným přípravkem Enbrel a samotným methotrexátem (62%, 50% a 36%, p<0,05). Rozdíl mezi monoterapií přípravkem Enbrel a monoterapií methotrexátem byl také signifikantní (p<0,05). Mezi pacienty, kteří dokončili celých 24 měsíců léčení ve studii, byly podíly pacientů bez progrese v jednotlivých skupinách 78%, 70% a 61%.
Bezpečnost a účinnost 50 mg přípravku Enbrel (2 subkutánní injekce po 25 mg) podaných jednou týdně byly vyhodnoceny ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii na 420 pacientech s aktivní revmatoidní artritidou. V této studii 53 pacientů dostávalo placebo, 214 pacientů dostávalo 50 mg přípravku Enbrel jednou týdně a 153 pacientů dostávalo 25 mg Enbrel 2x týdně. Profil bezpečnosti a účinnosti těchto dvou léčebných režimů přípravku Enbrel byly porovnatelné v 8. týdnu v ovlivnění známek a příznaků revmatoidní artritidy; údaje z 16. týdne ukázaly komparabilitu (non-inferiorita) těchto dvou režimů.
Dospělí pacienti s ložiskovou psoriázou
Enbrel se doporučuje podávat pacientům definovaným v bodu 4.1. Pacienti „bez léčebné odpovědi“ jsou v cílové populaci definováni nedostatečnou odpovědí (PASI < 50 nebo PGA méně než dobrý), nebo zhoršením nemoci v průběhu léčení, pokud byli léčení minimálně jedním ze tří nejvýznamnějších dostupných způsobů celkové terapie, a dostávali přiměřené dávky po dostatečnou dobu k vyhodnocení odpovědi.
Účinnost přípravku Enbrel v porovnání s jinými způsoby celkové terapie u pacientů se středně těžkou až těžkou psoriázou (reagující na jiné způsoby celkové terapie) nebyla ve studiích vyhodnocována přímo porovnáním přípravku Enbrel s jinými způsoby celkovými terapiemi. Místo toho byly vyhodnoceny bezpečnost a účinnost ve čtyřech randomizovaných dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích. Primárním kritériem účinnosti ve všech čtyřech studiích byl podíl pacientů v každé léčebné skupině, kteří dosáhli po 12 týdnech PASI 75 (tj. minimálně 75% zlepšení ve skóre Psoriasis Area and Severity Indexu oproti výchozí hodnotě).
Studie 1 byla studií 2. fáze klinického hodnocení u pacientů ve věku ≥ 18 let s aktivní, ale klinicky stabilní, ložiskovou psoriázou na ploše ≥ 10 % povrchu těla (BSA). 112 pacientů bylo randomizováno do skupiny, která dostávala dávku 25 mg přípravku Enbrel (n = 57) nebo placebo (n = 55) 2x týdně po dobu 24 týdnů.
Studie 2 hodnotila 652 pacientů s chronickou ložiskovou psoriázou při použití stejných zařazovacích kritérií jako studie 1 spolu s minimální psoriatickou plochou a indexem závažnosti (PASI) 10 při screeningu. Enbrel byl podáván po dobu 6 po sobě jdoucích měsíců v dávkách 25 mg 1 x týdně, 25 mg 2x týdně nebo 50 mg 2x týdně. V období prvních 12 týdnů dvojitě zaslepené terapie dostávali pacienti placebo nebo jednu z výše uvedených dávek přípravku Enbrel. Po 12 týdnech léčení začali dostávat pacienti v placebové skupině zaslepený přípravek Enbrel (25 mg 2x týdně); pacienti v aktivně léčených skupinách pokračovali až do 24. týdne v dávkách podle skupin, do nichž byli původně randomizováni.
Studie 3 hodnotila 583 pacientů a měla stejná zařazovací kritéria jako studie 2. Pacienti v této studii dostávali po dobu 12 týdnů 2x týdně přípravek Enbrel v dávkách 25 mg, nebo 50 mg, nebo placebo.
Potom po dobu následujících 24 týdnů dostávali všichni pacienti nezaslepený přípravek Enbrel v dávkách 25 mg 2x týdně.
Studie 4 hodnotila 142 pacientů a měla podobná zařazovací kritéria jako studie 2 a 3. Pacienti v této studii dostávali po dobu 12 týdnů jednou týdně dávku 50 mg přípravku Enbrel nebo placebo, a potom po dobu následujících 12 týdnů dostávali všichni pacienti nezaslepený přípravek Enbrel v dávce 50 mg jednou týdně.
Ve studii 1 měla skupina léčená přípravkem Enbrel signifikantně vyšší podíl pacientů s klinickou odpovědí PASI 75 ve 12. týdnu (30 %) v porovnání se skupinou léčenou placebem (2 %) (p < 0,0001). Po 24 týdnech dosáhlo PASI 75 56 % pacientů ve skupině léčené přípravkem Enbrel, v porovnání s 5
% pacientů, léčených placebem. Klíčové výsledky studií 2, 3 a 4 jsou uvedeny níže.
ODPOVĚDI PACIENTŮ S PSORIÁZOU VE STUDIÍCH 2, 3 A 4
| Odpově ď (%) | Studie 2 | Studie 3 | Studie 4 | ||||||||
| Placeb on = 166týden 12 | ------------Enbrel-----------25 mg 50 mg2xtýdně 2xtýdněn = 162 n = 162 n = 164 n = 164týden týden týden týden12 24a 12 24a | Placeb on = 193týden 12 | --------Enbrel-------25 mg 50 mg 2xtýdn 2xtýdn ě ěn = 196 n = 196týden týden12 12 | Placeb on = 46týden 12 | -------Enbrel------50 mg1xtýdn 50 mg ě 1xtýdněn = 96 n = 90týden týden 24a 12 | ||||||
| PASI 50, % | 14 | 58* | 70 | 74* | 77 | 9 | 64* | 77* | 9 | 69* | 83 |
| PASI75, % | 4 | 34* | 44 | 49* | 59 | 3 | 34* | 49* | 2 | 38* | 71 |
| DSGA b,čistá, nebo téměřčistá, % | 5 | 34* | 39 | 49* | 55 | 4 | 39* | 57* | 4 | 39* | 64 |
*p ≤ 0,0001 porovnáváno s placebem
-
Ve studii 2 a 4 nebylo ve 24. týdnu provedeno statistické porovnání s placebem, protože skupina
původně léčená placebem začala dostávat od 13. do 24. týdne Enbrel v dávce 25 mg 2x týdně nebo 50 mg jednou týdně.
-
Dermatologist Static Global Assessment. Čistá nebo téměř čistá je definována jako 0 nebo 1 na stupnici 0 až 5.
U pacientů s ložiskovou psoriázou, kteří dostávali přípravek Enbrel, byly zjevné signifikantní odpovědi v porovnání s placebem v době první kontroly (2 týdny) a přetrvávaly po 24 týdnů léčení.
Studie 2 měla také období po vysazení terapie, kdy bylo léčení ukončeno ve 24. týdnu u pacientů, kteří dosáhli zlepšení PASI minimálně o 50 %. U pacientů byl sledován výskyt rebound fenoménu (PASI ≥ 150 % od úvodní hodnoty) a doba do relapsu (definován jako ztráta nejméně poloviny zlepšení dosaženého ve 24. týdnu v porovnání s úvodní hodnotou). V období po ukončení léčení se symptomy psoriázy postupně vrátily s průměrnou dobou 3 měsíce do relapsu onemocnění. Nebyl pozorován rebound fenomén ani závažné nežádoucí příhody spojené s psoriázou. Existují některé důkazy podporující prospěšnost opakované terapie přípravkem Enbrel u pacientů, kteří od počátku odpovídají na léčení.
Ve studii 3 si většina pacientů (77 %), kteří byli původně randomizováni do skupiny léčené 50 mg přípravku Enbrel 2x týdně a měli od 12. týdne snížené dávky na 25 mg 2x týdně, udržela odpověď PASI 75 do 36. týdne. U pacientů léčených po celou dobu studie dávkami 25 mg 2x týdně, se mezi 12. a 36. týdnem odpověď PASI 75 postupně zlepšovala.
Ve studii 4 měla přípravkem Enbrel léčená skupina pacientů vyšší podíl pacientů s PASI 75 ve 12. týdnu (38 %), v porovnání s placebem léčenou skupinou (2 %) (p<0,0001). U pacientů léčených po celou dobu studie dávkami 50 mg jednou týdně, se odpověď i nadále zlepšovala a ve 24. týdnu dosáhla u 71% PASI 75.
V dlouhodobých otevřených studiích (až 34 měsíců), v nichž byl Enbrel podáván nepřetržitě, byly udrženy klinické odpovědi a bezpečnost byla srovnatelná s krátkodobými studiemi.
Analýza údajů z klinických studií neprokázala žádné charakteristiky základního onemocnění, které by napomohly klinikům ve výběru nejvhodnější možnosti dávkování (přerušované nebo kontinuální).
Proto musí být výběr přerušované nebo kontinuální terapie založen na lékařském posouzení a na individuálních potřebách pacienta.
Protilátky proti přípravku Enbrel
V séru některých osob léčených etanerceptem byly zjištěny protilátky proti etanerceptu. Všechny tyto protilátky byly non-neutralizační a jejich výskyt byl zpravidla dočasný. Zdá se, že mezi vznikem protilátek, klinickou odpovědí ani nežádoucími účinky není žádná souvislost.
U pacientů léčených schválenými dávkami etanerceptu v klinických studiích po dobu až 12 měsíců byl kumulativní výskyt protilátek proti etanerceptu přibližně následující: 6% pacientů s revmatoidní artritidou, 7,5% pacientů s psoriatickou artritidou, 2% pacientů s ankylozující spondylitidou, 7% pacientů s psoriázou, 9,7 % dětských pacientů s ložiskovou psoriázou a 4,8 % pacientů s juvenilní idiopatickou artritidou.
Podíl osob, u kterých se vyvinuly protilátky proti etanerceptu v dlouhodobých klinických studiích (trvajících až 3,5 roku), se s časem podle očekávání zvyšoval. Přesto však vzhledem k jejich přechodnému charakteru, byla u pacientů s revmatoidní artritidou a psoriázou incidence protilátek zjištěných v každém hodnoceném okamžiku typicky méně než 7%.
V dlouhodobé studii u pacientů s psoriázou, ve které pacienti dostávali 50 mg etanerceptu dvakrát týdně po dobu 96 týdnů, byl v každém hodnoceném okamžiku pozorován výskyt protilátek do přibližně 9%.
Hodnoty etanerceptu v séru byly určovány metodou enzymatické imunoanalýzy (ELISA), která může detekovat ELISA-reaktivní degradační produkty, jakož i původní látku.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
I když po podání radioaktivně značeného etanerceptu zdravým dobrovolníkům i pacientům byla radioaktivita eliminována močí, u pacientů s akutním renálním selháním nebyla pozorována zvýšená koncentrace etanerceptu. Renální porucha by tedy neměla vyžadovat změnu dávkování.
Porucha funkce jater
U pacientů s akutním jaterním selháním nebyla pozorována zvýšená koncentrace etanerceptu. Jaterní porucha by tedy neměla vyžadovat změnu dávkování.
Pediatrická populace
Pediatričtí pacienti s juvenilní idiopatickou artritidou
V klinické studii byl Enbrel podáván 69 pacientům (ve věku od 4 do 17 let) s polyartikulárním průběhem juvenilní idiopatické artritidy v dávce 0,4 mg/kg 2x týdně po dobu 3 měsíců. Střední hodnoty sérových koncentrací byly podobné těm, které byly zjištěny u dospělých pacientů s revmatoidní artritidou. Nejmladší děti (4 roky) měly sníženou clearance (zvýšily clearance, když normalizovaly svoji hmotnost) ve srovnání se staršími dětmi (12 let) a s dospělými. Simulace dávkování naznačuje, že zatímco starší děti (od 10 do 17 let) mají hladiny v séru bližší hladinám, které byly stanoveny u dospělých, mladší děti mají hladiny zřetelně nižší.
Pediatričtí pacienti s ložiskovou psoriázou
Dětským pacientům s ložiskovou psoriázou (věk od 4 do 17 let) byl podáván etanercept 0,8 mg/kg (až do maximální dávky 50 mg za týden) jednou týdně až po dobu 48 týdnů. Střední hodnoty sérových koncentrací v ustáleném stavu byly od 1,6 do 2,1 μg/ml v týdnech 12, 24 a 48. Tyto střední hodnoty koncentrací u dětských pacientů s ložiskovou psoriázou byly podobné koncentracím pozorovaným u pacientů s juvenilní idiopatickou artritidou (léčených 0,4 mg/kg etanerceptu dvakrát týdně až do
maximální dávky 50 mg za týden). Tyto střední koncentrace byly podobné jako u dospělých pacientů s ložiskovou psoriázou léčenou 25 mg etanerceptu dvakrát týdně.
Dospělí
Absorpce
Etanercept je pomalu absorbován z místa subkutánní injekce a po jednotlivé dávce dosahuje maximální koncentrace přibližně po 48 hodinách. Absolutní biologická dostupnost je 76 %. Při dávkování 2x týdně se očekávají ustálené koncentrace, které jsou přibližně dvakrát tak vysoké než koncentrace zjištěné po jednotlivé dávce. Průměrná maximální sérová koncentrace po podání jednotlivé subkutánní dávky 25 mg přípravku Enbrel zdravým dobrovolníkům dosahovala 1,65 ± 0,66
µg/ml a plocha pod křivkou byla 235 ± 96,6 µg . hod/ml.
Profily středních hodnot koncentrací v ustáleném stavu u pacientů s revmatoidní artritidou, léčených 50 mg přípravku Enbrel jednou týdně (n=21) vs. 25 mg Enbrel 2x týdně (n=16) byly C max 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin byly 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l a parciální AUC byla 297 mgh/l vs. 316 mgh/l. V otevřené jednodávkové dvourežimové zkřížené studii na zdravých dobrovolnících byl shledán etanercept podávaný v jednotlivé injekci 50 mg/ml bioekvivalentním se dvěma jednotlivými injekcemi po 25 mg/ml podanými současně.
V populační farmakokinetické analýze pacientů s ankylozující spondylitidou byly ustálené stavy AUCs etanerceptu 466 µg*h/ml pro 50 mg Enbrel jednou týdně (n=154) a 474 µg*h/ml pro 25 mg Enbrel dvakrát týdně (n=148).
Distribuce
Závislost koncentrace etanerceptu na čase zobrazuje biexponenciální křivka. Celkový distribuční objem etanerceptu je 7,6 l, zatímco distribuční objem v ustáleném stavu je 10,4 l.
Eliminace
Etanercept je pomalu vylučován z organismu. Poločas vylučování je dlouhý, přibližně 70 hodin. Clearance je u pacientů s revmatoidní artritidou přibližně 0,066 l/hod., tj. o něco nižší než hodnota 0,11 l/hod. pozorovaná u zdravých dobrovolníků. Navíc farmakokinetika přípravku Enbrel u pacientů s revmatoidní artritidou, u pacientů s ankylozující spondylitidou a u pacientů s ložiskovou psoriázou je podobná.
Není zjevný rozdíl ve farmakokinetice u žen a mužů.
Linearita
Závislost na dávce nebyla formálně hodnocena, ale v dávkovém rozmezí není zřejmé nasycení clearance.
Farmaceutické údaje - ENBREL PRO PEDIATRICKÉ POUŽITÍ 10MG
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.
4 roky
Z mikrobiologického hlediska musí být jednou rekonstituovaný léčivý přípravek použit okamžitě. Chemická a fyzikální stabilita po rekonstituci byla prokázána po dobu 6 hodin při teplotě do 25 ºC.
Uchovávejte v chladničce (2 ºC – 8 ºC). Chraňte před mrazem.
Přípravek Enbrel lze jednorázově po dobu až čtyř týdnů uchovávat při teplotě maximálně do 25 ºC; po této době nesmí být znovu uchováván v chladu (v chladničce). Přípravek Enbrel musí být zlikvidován, pokud není použit do čtyř týdnů po vyjmutí z chladničky.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě bod 6.3.
Injekční lahvička z bezbarvého skla (typ I, 2 ml) s pryžovou zátkou, hliníkovým uzávěrem a krytkou z plastické hmoty. Přípravek Enbrel se dodává v předplněných injekčních stříkačkách obsahujících vodu na injekci. Stříkačky jsou ze skla typu I. Kryt stříkačky obsahuje suchou přírodní pryž (latex) (viz
bod 4.4). Balení obsahuje 4 injekční lahvičky přípravku Enbrel, 4 předplněné injekční stříkačky obsahující vodu na injekci, 4 jehly, 4 adaptéry na lahvičku a 8 alkoholových tamponů.
Návod k použití a zacházení
Enbrel se před použitím rekonstituuje v l ml vody pro přípravu injekcí a podá se subkutánní injekcí. Roztok má být čirý a bezbarvý až světle žlutý nebo světle hnědý, bez kousků, vloček nebo mechanických částic. V lahvičce může zůstat bílá pěna – to je normální. Enbrel by se neměl použít, pokud se veškerý bílý prášek nerozpustí do 10 min. Pokud se to stane, použijte jinou lahvičku.
Úplný návod na přípravu a podání rekonstituované injekční lahvičky přípravku Enbrel je k dispozici v příbalové informaci bod 7 „Návod k použití“.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.