METOJECT PEN 30MG Injekční roztok v předplněném peru

Metoject PEN je indikován k léčbě

• aktivní revmatoidní artritidy u dospělých pacientů,

• polyartritické formy závažné aktivní juvenilní idiopatické artritidy, pokud byla odpověď na nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) nedostatečná,

• středně závažné až závažné psoriázy u dospělých pacientů, kteří jsou kandidáty pro systémovou

  terapii a závažné psoriatické artritidy u dospělých,

• mírné až středně závažné Crohnovy nemoci, buď samostatně nebo v kombinaci s kortikosteroidy u dospělých pacientů refrakterních na thiopuriny nebo s nesnášenlivostí thiopurinů.

Methotrexát smí předepisovat pouze lékaři, kteří mají odborné znalosti ohledně používání

methotrexátu a jsou si plně vědomi rizik léčby methotrexátem. Při samopodávání methotrexátu musí být pacienti poučeni a zaškoleni ve správné technice aplikace injekce. První aplikace injekce Metoject PEN se musí provádět pod přímým lékařským dohledem. Metoject PEN se podává v injekci jednou týdně.

Pacient musí být výslovně informován o tom, že se Metoject PEN podává pouze jednou týdně.

Doporučuje se určit vhodný, pevně stanovený den v týdnu jako den aplikace injekce.

Vylučování methotrexátu je sníženo u pacientů s třetím distribučním prostorem (ascites, pleurální výpotky). Takoví pacienti vyžadují obzvláště pečlivé sledování známek toxicity a vyžadují snížení dávky nebo v některých případech ukončení podávání methotrexátu (viz body 5.2 a 4.4).

Dávkování

Dávkování u dospělých pacientů s revmatoidní artritidou

Doporučená úvodní dávka je 7,5 mg methotrexátu jednou týdně, podávaná subkutánně. Dávka může být postupně zvyšována o 2,5 mg týdně v závislosti na individuální aktivitě onemocnění a toleranci pacienta. Obecně nemá být překročena týdenní dávka 25 mg. Dávky vyšší než 20 mg/týden jsou

spojeny s významným zvýšením toxicity, zvláště se supresí kostní dřeně. Odezvu na léčbu je možné očekávat přibližně za 4 až 8 týdnů. Po dosažení požadovaného terapeutického výsledku má být dávka postupně snižována na nejnižší možnou účinnou udržovací dávku.

Pediatrická populace

Dávkování u dětí a dospívajících mladších 16 let s polyartritickými formami juvenilní idiopatické

artritidy

Doporučená dávka je 10–15 mg/m² plochy tělesného povrchu (BSA)/jednou týdně. U případů vzdorujících léčbě lze týdenní dávku zvýšit až na 20 mg/m² plochy tělesného povrchu/jednou týdně. Pokud je však dávka zvýšená, je indikována zvýšená frekvence monitorování.

Vzhledem k omezenému množství dostupných údajů o intravenózním použití u dětí a dospívajících je u nich podání omezeno na subkutánní injekci.

Při léčbě dětí/dospívajících mají být pacienti s JIA vždy odesláni ke specialistovi na revmatologii.

Použití u dětí < 3 roky věku se nedoporučuje, protože nejsou dostupné dostatečné údaje o účinnosti a bezpečnosti u této populace (viz bod 4.4).

Dávkování u pacientů s psoriasis vulgaris a psoriatickou artritidou

Doporučuje se, aby jeden týden před léčbou byla parenterálně podána testovací dávka 5–10 mg pro zjištění idiosynkratických nežádoucích účinků. Doporučená úvodní dávka je 7,5 mg methotrexátu jednou týdně, podávaná subkutánně. Dávka má být postupně zvyšována, ale obecně nemá překročit týdenní dávku 25 mg methotrexátu. Dávky vyšší než 20 mg/týden mohou být spojeny s významným

zvýšením toxicity, zvláště se supresí kostní dřeně. Odezvu na léčbu je možné očekávat přibližně za 2–

6 týdnů. Po dosažení požadovaného terapeutického výsledku má být dávka postupně snižována na nejnižší možnou účinnou udržovací dávku.

Maximální týdenní dávka

Dávka se má podle potřeby zvýšit, ale obecně nemá překročit maximální doporučenou týdenní dávku 25 mg. V několika výjimečných případech může být vyšší dávka klinicky opodstatněná, ale nemá překročit maximální týdenní dávku 30 mg methotrexátu, protože jeho toxicita se značně zvýší.

Dávkování u pacientů s Crohnovou nemocí

1. • Úvodní léčba:

     25 mg/týden, podávaných subkutánně.

     Odezvu na léčbu lze očekávat přibližně za 8 až 12 týdnů.

   • Udržovací léčba:

     15 mg/týden, podávaných subkutánně.

     Není dostupný dostatek zkušeností s pediatrickou populací, který by umožnil doporučit Metoject PEN

     k léčbě Crohnovy nemoci u této populace.

     Pacienti s poruchou funkce ledvin

     Metoject PEN by měl být používán s opatrností u pacientů s poruchou funkce ledvin. Dávku je třeba upravit následujícím způsobem:

     Clearance kreatininu (ml/min) Dávka

     ≥ 60 100 %

     30–59 50 %

     < 30 Metoject PEN nesmí být podáván

     Viz bod 4.3.

     Pacienti s poruchou funkce jater

     Methotrexát má být podáván s velkou opatrností, pokud vůbec, pacientům s významným aktivním nebo prodělaným onemocněním jater, zvláště tehdy, je-li způsobeno konzumací alkoholu. Pokud je hladina bilirubinu > 5 mg/dl (85,5 µmol/l), je podávání methotrexátu kontraindikováno.

     Úplný seznam kontraindikací viz bod 4.3.

     Použití u starších pacientů

     U starších pacientů má být zváženo snížení dávky z důvodu snížené funkce jater a ledvin, jakož i snížených zásob folátu, které se objevují ve vyšším věku.

     Použití u pacientů s třetím distribučním prostorem (pleurální výpotky, ascites)

     Protože u pacientů, kteří mají třetí distribuční prostor, může být poločas methotrexátu prodloužen na čtyřnásobek normální délky, může být potřeba snížení dávky nebo v některých případech ukončení podávání methotrexátu (viz body 5.2 a 4.4).

     Způsob podání

     Léčivý přípravek je pouze k jednorázovému použití.

     Metoject PEN injekční roztok v předplěném peru může být podáván pouze subkutánní cestou. Celkovou délku léčby určí lékař.

     Pokyny pro použití injekčního roztoku v předplněném peru Metoject PEN jsou uvedeny níže. Upozornění: Musí se použít celý obsah.

     Návod k subkutánnímu použití pera Metoject PEN se žlutým uzávěrem a žlutým injekčním tlačítkem (tříkrokový autoinjektor)

     Nejvhodnějším místem pro aplikaci injekce je:

     • horní část stehen,

     • břicho, s výjimkou oblasti okolo pupku.

     1. Očistěte oblast místa, kam chcete injekci vpíchnout a jeho okolí.

     2. Stáhněte uzávěr směrem rovně nahoru.

     3. Jemně stiskněte oblast místa vpichu, a vytvořte tak kožní řasu.

     4. Řasu musíte držet stisknutou, dokud po vpíchnutí injekce nevytáhnete Metoject PEN z kůže.

     5. Přitlačte pero Metoject PEN pevně ke kůži v úhlu 90 stupňů, aby se odblokovalo tlačítko. Poté stiskněte tlačítko (cvaknutí označuje začátek injekce).

     6. Nevytahujte pero Metoject PEN z kůže před dokončením injekce, zabráníte tak neúplnému podání léčivého přípravku. Může to trvat až 5 sekund.

     7. Vytáhněte pero Metoject PEN z kůže ve stejném 90 stupňovém úhlu.

     8. Ochranný kryt se automaticky posune na své místo nad jehlu a zablokuje se.

     Návod k subkutánnímu použití pera Metoject PEN s průhledným ochranným uzávěrem

     a modrým krytem jehly (dvoukrokový autoinjektor)

     Nejvhodnějším místem pro aplikaci injekce je:

     • horní část stehen,

     • dolní část břicha s výjimkou oblasti do 5 cm okolo pupku.

     1. Očistěte oblast místa, kam chcete injekci aplikovat.

     2. Rázně stáhněte průhledný uzávěr v přímém směru.

     3. Přitlačte odkrytý modrý kryt jehly ke kůži v úhlu 90 stupňů. Není nutné vytvořit kožní řasu.

     4. Zahajte aplikaci injekce zatlačením pera dolů až na doraz (první „cvaknutí“ označuje začátek

        injekce).

     5. Dále přidržujte pero Metoject PEN přiložené ke kůži, aby byl aplikován všechen léčivý přípravek:

        • dokud neuslyšíte druhé „cvaknutí“, krátce po prvním,

        • nebo: dokud se modrý píst nepřestane pohybovat a nevyplní prohlížecí okénko,

        • nebo: dokud neuplyne 5 sekund.

     6. Vytáhněte pero Metoject PEN z kůže ve stejném 90 stupňovém úhlu.

     7. Modrý kryt jehly se automaticky posune na své místo nad jehlu a zablokuje se.

     Poznámka:

     Pokud se změní dávkování z perorálního na parenterální, může být potřeba snížení dávky vzhledem

     k variabilní biologické dostupnosti methotrexátu po perorálním podání.

     Suplementace kyselinou listovou může být zvážena podle současných léčebných doporučení.

Metoject PEN je kontraindikován při

• hypersenzitivitě na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,

• závažné poruše funkce jater (viz bod 4.2),

• abusu alkoholu,

• závažné poruše funkce ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml/min., viz bod 4.2 a bod 4.4),

• preexistující krevní dyskrazii, jako je hypoplazie kostní dřeně, leukopenie, trombocytopenie nebo významná anemie,

• závažných, akutních nebo chronických infekcích, jako je tuberkulóza, HIV nebo jiné syndromy imunodeficience,

• vředech v ústní dutině a známé aktivní vředové chorobě žaludku a duodena,

• těhotenství a kojení (viz bod 4.6),

• současném očkování živými vakcínami.

Pacienti musí být jasně informováni o tom, že se Metoject PEN musí podávat jednou týdně a ne

každý den. Pacienti léčení methotrexátem musí být řádně kontrolováni, aby mohly být známky možných toxických účinků nebo nežádoucích účinků vyhodnoceny s minimálním zpožděním. Proto smí být podávání methotrexátu zahájeno pouze lékařem a pod dohledem lékaře, který má znalosti a zkušenosti týkající se léčby antimetabolity. Vzhledem k možnosti výskytu závažných nebo dokonce fatálních toxických reakcí musí být pacient lékařem plně informován o možných rizicích a

doporučených bezpečnostních opatřeních.

Doporučená vyšetření a bezpečnostní opatření

Před zahájením léčby methotrexátem nebo před jeho opětovným nasazením po přestávce

Kompletní krevní obraz s diferenciálním krevním obrazem a trombocyty, jaterní enzymy, bilirubin,

sérový albumin, rentgen hrudníku a vyšetření renálních funkcí. Pokud je klinicky indikováno, vyloučit tuberkulózu a hepatitidu.

Během léčby

Výše uvedené testy musí být provedeny během prvních dvou týdnů každý týden, poté další měsíc

každé dva týdny, následně v závislosti na počtu leukocytů a stabilitě pacienta nejméně jednou měsíčně po dobu dalších šesti měsíců a poté nejméně každé tři měsíce.

Také při zvýšení dávky má být zvážena zvýšená frekvence monitorování. Zejména starší pacienti mají být vyšetřováni na časné známky toxicity v krátkých intervalech.

1. Vyšetření dutiny ústní a hrdla s ohledem na změny sliznice.

2. Kompletní krevní obraz s diferenciálním krevním obrazem a trombocyty. Útlum krvetvorby vyvolaný methotrexátem může nastat náhle a i při podávání zdánlivě bezpečných dávek. Každý

   výrazný pokles počtu leukocytů nebo trombocytů znamená okamžité vysazení léčivého přípravku a vhodnou podpůrnou léčbu. Pacienti mají být poučeni, aby hlásili všechny známky a příznaky

   ukazující na infekci. Pacienty, kteří současně užívají hematotoxické léčivé přípravky (např. leflunomid), je nutné pečlivě sledovat s ohledem na krevní obraz a trombocyty.

3. Jaterní testy: Léčba nemá být zahájena nebo má být přerušena, pokud jsou přítomny

   přetrvávající nebo signifikantní abnormality jaterních testů, abnormality zjištěné při jiných neinvazivních vyšetřeních jaterní fibrózy nebo při jaterních biopsiích.

   U 13–20 % pacientů bylo hlášeno přechodné dvojnásobné až trojnásobné zvýšení hladiny

   aminotransferáz oproti horní hranici normálních hodnot. Přetrvávající zvýšené hodnoty jaterních enzymů a/nebo snížení hladiny sérového albuminu mohou ukazovat na závažnou hepatotoxicitu. V případě trvale zvýšených hodnot jaterních enzymů je nutné zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby.

   Histologickým změnám, fibróze a vzácněji jaterní cirhóze nemusí předcházet abnormální hodnoty jaterních testů. U cirhózy existují případy, kdy jsou hladiny aminotransferáz v normě. Proto je

   potřeba kromě jaterních testů zvážit i neinvazivní diagnostické metody k monitorování stavu

   jater. Jaterní biopsie má být zvážena individuálně s ohledem na komorbidity pacienta, anamnézu a rizika související s biopsií. Rizikové faktory pro hepatotoxicitu zahrnují nadměrnou předchozí konzumaci alkoholu, trvale zvýšené hladiny jaterních enzymů, jaterní onemocnění v anamnéze, rodinnou anamnézu dědičných jaterních onemocnění, diabetes mellitus, obezitu a předchozí

   užívání hepatotoxických léčivých přípravků nebo chemických látek a dlouhodobou léčbu methotrexátem.

   Pokud to není naprosto nezbytné, nemají být během léčby methotrexátem podávány další hepatotoxické léčivé přípravky. Je třeba, aby se pacienti vyhnuli konzumaci alkoholu (viz

   body 4.3 a 4.5). U pacientů, kteří souběžně užívají jiné hepatotoxické léčivé přípravky, je třeba pečlivěji monitorovat hladiny jaterních enzymů.

   U pacientů s inzulin-dependentním diabetem je třeba postupovat zvlášť opatrně, protože během léčby methotrexátem se v ojedinělých případech rozvinula jaterní cirhóza, aniž by došlo k

   jakémukoli zvýšení hladin aminotransferáz.

4. Funkce ledvin je nutné sledovat pomocí funkčních renálních testů a analýzy moči (viz body 4.2 a 4.3).

   Protože methotrexát je vylučován hlavně ledvinami, lze v případě poruchy funkce ledvin očekávat zvýšené sérové koncentrace, které mohou vyvolat závažné nežádoucí účinky.

   Při možném zhoršení funkce ledvin (např. u starších pacientů) má monitorování probíhat častěji.

   To platí zejména v případě, kdy jsou léčivé přípravky podávány současně, což může ovlivnit eliminaci methotrexátu, vyvolat poškození ledvin (např. nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky) nebo může potenciálně vést k poruše krvetvorby. Toxicitu methotrexátu může také zvýšit dehydratace.

5. Posouzení respiračního systému: Je třeba hlídat příznaky zhoršení plicních funkcí, a pokud je to nezbytné, provést vyšetření funkce plic. Postižení plic vyžaduje rychlou diagnózu a vysazení methotrexátu. Plicní symptomy (obzvláště suchý, neproduktivní kašel) nebo nespecifická

   pneumonitida, které se objeví během léčby methotrexátem, mohou svědčit o potenciálně

   nebezpečné lézi a mohou vyžadovat přerušení léčby a pečlivé vyšetření. Může se vyskytnout akutní nebo chronická intersticiální pneumonitida, často spojená s eozinofilií, a byly hlášeny případy úmrtí. I když je klinický stav proměnlivý, typický pacient s plicním onemocněním

   indukovaným methotrexátem má horečku, kašel, dušnost, hypoxemii a infiltrát na rentgenovém snímku hrudníku a je třeba vyloučit infekci. Plicní onemocnění vyvolaná methotrexátem nebyla vždy zcela reverzibilní. Toto onemocnění se může vyskytnout při každém dávkování.

   Kromě toho byla při užívání methotrexátu v revmatologických a souvisejících indikacích hlášena plicní alveolární hemoragie. Tato příhoda může být také provázena vaskulitidou a dalšími

   komorbiditami. Při podezření na plicní alveolární hemoragii je třeba zvážit okamžité vyšetření k potvrzení diagnózy.

6. Methotrexát může vzhledem k účinku na imunitní systém zhoršit odpověď na vakcinaci a ovlivnit výsledek imunologických testů. Zvláštní opatrnost je také nutná při inaktivních chronických infekcích (např. herpes zoster, tuberkulóza, hepatitida B nebo C) vzhledem k

možnosti jejich aktivace. Při léčbě methotrexátem nesmí být prováděno očkování pomocí živých vakcín.

U pacientů dostávajících nízké dávky methotrexátu se mohou objevit maligní lymfomy a v takovém případě se léčba musí vysadit. Pokud se u lymfomu neobjeví zámky spontánní regrese, je nutné zahájit cytotoxickou léčbu.

Bylo hlášeno, že doprovodné podávání antagonistů folátu, jako je trimethoprim/sulfamethoxazol, ve vzácných případech způsobilo akutní megaloblastovou pancytopenii.

Fotosenzitivita

U některých jedinců užívajících methotrexát byla pozorována fotosenzitivita projevující se jako silné spálení sluncem (viz bod 4.8). Je nutné se vyhýbat expozici intenzivnímu slunečnímu světlu nebo UV záření, pokud to není indikováno ze zdravotních důvodů. Pacienti musí používat vhodné prostředky k ochraně před intenzivním slunečním světlem.

Při léčbě methotrexátem se může znovu objevit zánět kůže vyvolaný zářením a spálením od slunce

(„recall-reaction“ – kožní změny v místech dřívějšího postižení). Během aplikace UV záření a současného podávání methotrexátu se mohou zhoršit psoriatická ložiska.

Vylučování methotrexátu je sníženo u pacientů s třetím distribučním prostorem (ascites, pleurální výpotky). Takoví pacienti vyžadují obzvláště pečlivé sledování známek toxicity a vyžadují snížení

dávky nebo v některých případech ukončení podávání methotrexátu. Pleurální výpotky a ascites mají být před zahájením léčby methotrexátem odstraněny drenáží (viz bod 5.2).

Průjem a ulcerózní stomatitida mohou být toxickými účinky a vyžadují přerušení léčby, jinak by mohla nastat hemoragická enteritida a úmrtí v důsledku perforace střev.

Vitamínové přípravky nebo jiné produkty obsahující kyselinu listovou, kyselinu folinovou nebo jejich deriváty mohou snižovat účinnost methotrexátu.

Při léčbě psoriázy má být methotrexát omezen na středně závažnou až závažnou psoriázu, která není adekvátně citlivá na topické formy léčby, ale pouze v případech, kdy byla diagnóza stanovena na

základě biopsie a/nebo po konzultaci s dermatologem.

U onkologických pacientů léčených methotrexátem byla hlášena encefalopatie/leukoencefalopatie a tyto poruchy nelze vyloučit u léčby methotrexátem v jiných než onkologických indikacích.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)

U pacientů užívajících methotrexát byly hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML), a to zejména při kombinaci s jinými imunosupresivy. PML může být fatální a má se vzít v úvahu při diferenciální diagnostice u imunosuprimovaných pacientů s novým výskytem nebo

zhoršením neurologických příznaků.

Fertilita a reprodukce

Fertilita

Bylo hlášeno, že methotrexát u člověka během léčby a po krátké období po jejím přerušení způsobuje oligospermii, poruchu menstruace a amenoreu, přičemž způsobuje narušení fertility, a ovlivňuje

spermatogenezi a oogenezi během období léčby – tyto účinky jsou pravděpodobně po přerušení léčby reverzibilní.

Teratogenita – reprodukční riziko

Methotrexát má u člověka embryotoxické účinky, způsobuje potraty a defekty plodu. Proto je nutné se ženami ve fertilním věku probrat možná rizika vlivu na reprodukci, přerušení těhotenství a kongenitální malformace (viz bod 4.6). Před použitím přípravku Metoject PEN je nutné vyloučit těhotenství. Pokud jsou léčeny ženy ve fertilním věku, musí být během léčby a minimálně šest měsíců poté používána účinná antikoncepce.

Antikoncepce u mužů viz bod 4.6.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je

v podstatě „bez sodíku“.

Pediatrická populace

Použití u dětí < 3 roky věku se nedoporučuje, protože nejsou dostupné dostatečné údaje o účinnosti

a bezpečnosti u této populace (viz bod 4.2).

Oxid dusný

Použití oxidu dusného potencuje účinek methotrexátu na metabolismus folátu, a tím vyvolává zvýšenou toxicitu, jako je závažná nepredikovatelná myelosuprese a stomatitida. I když tento účinek omezit podáním kalcium-folinátu, je třeba se souběžnému podání oxidu dusného a methotrexátu vyhnout.

Alkohol, hepatotoxické léčivé přípravky, hematotoxické léčivé přípravky

Pravděpodobnost hepatotoxického působení methotrexátu je zvýšena při pravidelné konzumaci

alkoholu a při současném užívání jiných hepatotoxických přípravků (viz bod 4.4). Pacienti užívající

současně jiné hepatotoxické léčivé přípravky (např. leflunomid) mají být pečlivě monitorováni. Totéž je vyžadováno při současném podávání hematotoxických léčivých přípravků (např. leflunomid, azathioprin, retinoidy, sulfasalazin). Při kombinaci methotrexátu s leflunomidem může být zvýšen výskyt pancytopenie a hepatotoxicity.

Kombinovaná léčba methotrexátem a retinoidy, jako je acitretin nebo etretinát, zvyšuje riziko

hepatotoxicity.

Perorální antibiotika

Perorální antibiotika, jako jsou tetracykliny, chloramfenikol a nevstřebatelná širokospektrá antibiotika, mohou interferovat s enterohepatální cirkulací prostřednictvím inhibice intestinální flóry nebo suprese bakteriálního metabolismu.

Antibiotika

Antibiotika, jako jsou peniciliny, glykopeptidy, sulfonamidy, ciprofloxacin a cefalotin, mohou v ojedinělých případech snižovat renální clearance methotrexátu, takže může dojít ke zvýšení

sérových koncentrací methotrexátu se současnou hematologickou a gastrointestinální toxicitou.

Léčivé přípravky se silnou vazbou na plazmatické proteiny

Methotrexát se váže na plazmatické proteiny a může být vytěsněn jinými léčivými přípravky, které se také vážou na proteiny, jako jsou salicyláty, hypoglykemika, diuretika, sulfonamidy, difenylhydantoiny, tetracykliny, chloramfenikol a kyselina p-aminobenzoová, a kyselými

protizánětlivými přípravky, což může při současném užívání vést ke zvýšené toxicitě.

Probenecid, slabé organické kyseliny, deriváty pyrazolu a nesteroidní protizánětlivé přípravky

Probenecid, slabé organické kyseliny, jako jsou kličková diuretika, a deriváty pyrazolu (fenylbutazon), mohou snižovat eliminaci methotrexátu a lze očekávat vyšší sérové koncentrace, které indukují vyšší hematologickou toxicitu. Existuje také možnost zvýšené toxicity při kombinaci nízké dávky

methotrexátu a nesteroidních protizánětlivých léčivých přípravků nebo salicylátů.

Léčivé přípravky s nežádoucími účinky na kostní dřeň

V případě léčby přípravky, které mohou mít nežádoucí účinky na kostní dřeň (např. sulfonamidy, trimethoprim-sulfamethoxazol, chloramfenikol, pyrimethamin), má být věnována pozornost možnému výraznému zhoršení krvetvorby. Souběžné podávání metamizolu a methotrexátu může zvýšit

hematotoxický účinek methotrexátu, a to hlavně u starších pacientů. Z tohoto důvodu nemají být tyto přípravky používány souběžně.

Léčivé přípravky, které způsobují deficit folátu

Současné podávání přípravků, které způsobují deficit folátu (např. sulfonamidy, trimethoprim-

sulfamethoxazol), může vyvolat zvýšenou toxicitu methotrexátu. Při výskytu deficitu kyseliny listové je tudíž doporučena zvláštní opatrnost.

Přípravky obsahující kyselinu listovou nebo folinovou

Vitamínové přípravky nebo jiné přípravky obsahující kyselinu listovou, kyselinu folinovou nebo jejich deriváty mohou snižovat účinnost methotrexátu.

Další antirevmatika

Obecně se neočekává zvýšení toxických účinků methotrexátu při současném podávání přípravku Metoject PEN s dalšími antirevmatiky (např. sloučeniny zlata, penicilamin, hydroxychlorochin, sulfasalazin, azathioprin).

Cyklosporin

Cyklosporin může potencovat účinnost i toxicitu methotrexátu. Existuje zvýšené riziko renální dysfunkce. Navíc existuje biologická věrohodnost nadměrné imunosuprese a s ní souvisejících komplikací.

Sulfasalazin

I když kombinace methotrexátu a sulfasalazinu může způsobit zvýšení účinnosti methotrexátu a vzhledem k inhibici syntézy kyseliny listové sulfasalazinem může vést k více nežádoucím účinkům, takové nežádoucí účinky byly v průběhu několika klinických studií pozorovány pouze v ojedinělých případech.

Merkaptopurin

Methotrexát zvyšuje plazmatické hladiny merkaptopurinu. Kombinace methotrexátu a merkaptopurinu může tudíž vyžadovat úpravu dávky.

Inhibitory protonové pumpy

Současné podávání inhibitorů protonové pumpy, jako je omeprazol nebo pantoprazol, může vést

k interakcím: Současné podávání methotrexátu a omeprazolu vedlo k prodloužené renální eliminaci

methotrexátu. Kombinace s pantoprazolem vyvolala v jednom případě inhibici renálního vylučování

metabolitu 7-hydroxymethotrexátu s myalgií a třesem.

Theofylin

Methotrexát může snížit clearance theofylinu; hladiny theofylinu mají být při současném podávání

s methotrexátem monitorovány.

Nápoje obsahující kofein nebo theofylin

Nadměrná konzumace nápojů obsahujících kofein nebo theofylin (káva, nealkoholické nápoje obsahující kofein, černý čaj) má být během léčby methotrexátem vyloučena.

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u žen

Ženy nesmějí v průběhu léčby methotrexátem otěhotnět, proto je nutné, aby během léčby a alespoň

6 měsíců poté používaly účinnou antikoncepci (viz bod 4.4). Před zahájením léčby musejí být ženy ve fertilním věku informovány o riziku malformací spojených s methotrexátem a je nutno s určitostí

vyloučit stávající těhotenství pomocí vhodných prostředků, např. těhotenským testem. Během léčby je třeba těhotenský test opakovat tak často, jak je to z klinického hlediska nutné (např. po každém

vynechání antikoncepce). Pacientky ve fertilním věku je nutno poučit o prevenci a plánování těhotenství.

Antikoncepce u mužů

Není známo, zda je methotrexát přítomen ve spermatu. Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že methotrexát je genotoxický, proto nelze zcela vyloučit riziko genotoxických účinků na spermie.

Omezené klinické důkazy nenaznačují zvýšené riziko malformací či spontánního potratu po paternální expozici methotrexátu podávaného v nízké dávce (méně než 30 mg/týden). U vyšších dávek neexistuje dostatečné množství údajů pro odhad rizik malformací nebo spontánního potratu po paternální expozici.

Jako preventivní opatření se u sexuálně aktivních mužů nebo jejich partnerek doporučuje používání spolehlivé antikoncepce během léčby muže a po dobu minimálně 3 měsíců po ukončení podávání methotrexátu. Muži během léčby methotrexátem a po dobu 3 měsíců po přerušení podávání

methotrexátu nesmí darovat sperma.

Těhotenství

Podávání methotrexátu v průběhu těhotenství je u neonkologických indikací kontraindikováno (viz bod 4.3). Pokud by však během léčby methotrexátem a až do šesti měsíců poté došlo k otěhotnění, je nutno, aby lékař informoval ženu o riziku škodlivého vlivu léčby na dítě, přičemž k potvrzení

normálního vývoje plodu je nutné provést ultrasonografické vyšetření.

Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že podávání methotrexátu je spojeno s reprodukční toxicitou, zejména v prvním trimestru (viz bod 5.3). Methotrexát má u člověka teratogenní účinky. Bylo hlášeno, že může způsobit úmrtí plodu, vést k potratu a/nebo vzniku kongenitálních malformací (např.

kraniofaciálních, kardiovaskulárních, vad centrálního nervového systému a končetin).

Methotrexát má u člověka silně teratogenní účinky, přičemž v případě expozice během těhotenství existuje zvýšené riziko spontánních potratů, intrauterinní růstové retardace a kongenitálních malformací.

• Spontánní potraty byly hlášeny u 42,5 % těhotných žen léčených methotrexátem podávaným v nízké dávce (méně než 30 mg/týden) oproti 22,5 % těhotných žen se stejným onemocněním

  léčených jinými přípravky než methotrexátem.

• Závažné vrozené vady se vyskytly u 6,6 % živě narozených dětí u žen léčených během těhotenství methotrexátem podávaným v nízké dávce (méně než 30 mg/týden) oproti 4 % živě narozených dětí u žen se stejným onemocněním léčených jinými přípravky než methotrexátem.

K dispozici není dostatečné množství údajů ohledně expozice methotrexátu v dávce vyšší než

30 mg/týden během těhotenství, očekává se však vyšší výskyt spontánních potratů a kongenitálních malformací.

V případech, kdy bylo podávání methotrexátu před početím ukončeno, byl hlášen normální průběh těhotenství.

Kojení

Methotrexát se vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k možnosti vzniku závažných nežádoucích účinků u kojených dětí je podávání přípravku Metoject PEN během kojení

kontraindikováno (viz bod 4.3). Kojení tedy musí být před podáváním methotrexátu a v jeho průběhu přerušeno.

Fertilita

Methotrexát ovlivňuje spermatogenezi a oogenezi a může snižovat fertilitu. U člověka bylo hlášeno, že methotrexát způsobuje oligospermii, poruchu menstruace a amenoreu. Tyto účinky jsou pravděpodobně po přerušení léčby ve většině případů reverzibilní.

Přípravek Metoject PEN má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Během léčby se mohou objevit příznaky centrálního nervového systému, jako je únava a závratě.

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejzávažnější nežádoucí účinky methotrexátu zahrnují supresi kostní dřeně, plicní toxicitu, hepatotoxicitu, renální toxicitu, neurotoxicitu, tromboembolické příhody, anafylaktický šok a Stevensův-Johnsonův syndrom.

K nejčastěji pozorovaným nežádoucím účinkům methotrexátu (velmi časté) patří gastrointestinální poruchy, např. stomatitida, dyspepsie, bolest břicha, nauzea, ztráta chuti k jídlu a abnormální hodnoty jaterních testů, např. zvýšená hladina ALT, AST, bilirubinu nebo alkalické fosfatázy. Dalšími často se vyskytujícími nežádoucími účinky (časté) jsou leukopenie, anemie, trombopenie, bolest hlavy, únava, ospalost, pneumonie, intersticiální alveolitida/pneumonitida často spojovaná s eozinofilií, ulcerace úst, průjem, exantém, erytém a pruritus.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nejvýznamnějšími nežádoucími účinky jsou suprese hemopoetického systému a gastrointestinální

poruchy.

Následující kategorie jsou použity pro rozdělení nežádoucích účinků podle četnosti jejich výskytu: Velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až

<1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Infekce a infestace

Méně časté: Faryngitida.

Vzácné: Infekce (včetně reaktivace inaktivní chronické infekce), sepse, konjunktivitida.

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Velmi vzácné: Lymfomy (viz „popis“ níže).

Poruchy krve a lymfatického systému

Časté: Leukopenie, anemie, trombocytopenie.

Méně časté: Pancytopenie.

Velmi vzácné: Agranulocytóza, závažný průběh útlumu kostní dřeně, lymfoproliferativní onemocnění (viz „popis“ níže).

Není známo: Eozinofilie.

Poruchy imunitního systému

Vzácné: Alergické reakce, anafylaktický šok, hypogamaglobulinemie.

Poruchy metabolismu a výživy

Méně časté: Nástup diabetu mellitu.

Psychiatrické poruchy

Méně časté: Deprese, zmatenost. Vzácné: Změny nálady.

Poruchy nervového systému

Časté: Bolest hlavy, únava, ospalost. Méně časté: Závrať.

Velmi vzácné: Bolest, svalová slabost nebo parestezie/hypestezie, změny chuti (kovová pachuť), křeče, meningismus, akutní aseptická meningitida, paralýza.

Není známo: encefalopatie/leukoencefalopatie.

Poruchy oka

Vzácné: Poruchy zraku.

Velmi vzácné: Zhoršené vidění, retinopatie.

Srdeční poruchy

Vzácné: Perikarditida, perikardiální výpotek, perikardiální tamponáda.

Cévní poruchy

Vzácné: Hypotenze, tromboembolické příhody.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté: Pneumonie, intersticiální alveolitida/pneumonitida často spojená s eozinofilií. Symptomy

indikující potenciálně závažné poškození plic (intersticiální pneumonitida) jsou: suchý, neproduktivní kašel, dušnost a horečka.

Vzácné: Plicní fibróza, pneumonie způsobená Pneumocystis jirovecii, dušnost a bronchiální astma, pleurální výpotek.

Není známo: Epistaxe, plicní alveolární hemoragie.

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté: Stomatitida, dyspepsie, nauzea, ztráta chuti k jídlu, bolest břicha. Časté: Ulcerózní stomatitida, průjem.

Méně časté: Gastrointestinální ulcerace a krvácení, enteritida, zvracení, pankreatitida. Vzácné: Gingivitida.

Velmi vzácné: Hematemeza, hematorea, toxické megakolon.

Poruchy jater a žlučových cest (viz bod 4.4)

Velmi časté: Abnormální hodnoty jaterních testů (zvýšené hodnoty ALT, AST, alkalické fosfatázy a

bilirubinu).

Méně časté: Cirhóza, fibróza a tuková degenerace jater, pokles hladiny sérového albuminu. Vzácné: Akutní hepatitida.

Velmi vzácné: Selhání jater.

Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: Exantém, erytém, pruritus.

Méně časté: Fotosenzitivní reakce, vypadávání vlasů, zvýšení počtu revmatických uzlíků, kožní vřed, herpes zoster, vaskulitida, herpetiformní erupce na kůži, kopřivka.

Vzácné: Zvýšená pigmentace, akné, petechie, ekchymóza, alergická vaskulitida.

Velmi vzácné: Stevensův-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom), zvýšená pigmentace nehtů, akutní paronychium, furunkulóza, teleangiektazie.

Není známo: Kožní exfoliace/exfoliativní dermatitida.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Méně časté: Artralgie, myalgie, osteoporóza.

Vzácné: Únavová zlomenina.

Není známo: Osteonekróza čelisti (sekundární při lymfoproliferativních onemocněních).

Poruchy ledvin a močových cest

Méně časté: Zánět a ulcerace močového měchýře, poruchy funkce ledvin a močení. Vzácné: Selhání ledvin, oligurie, anurie, poruchy elektrolytů.

Není známo: Proteinurie.

Poruchy reprodukčního systému a prsu Méně časté: Zánět a ulcerace vaginy.

Velmi vzácné: Ztráta libida, impotence, gynekomastie, oligospermie, poruchy menstruace, vaginální výtok.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vzácné: Horečka, zhoršené hojení ran.

Není známo: Astenie, nekróza v místě vpichu, edém.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Výskyt a stupeň závažnosti nežádoucích účinků závisí na hladině dávky a frekvenci podávání. Protože se však závažné nežádoucí účinky mohou vyskytovat i při nižších dávkách, je nezbytné, aby byli

pacienti pravidelně sledováni v krátkých intervalech lékařem.

Lymfomy/lymfoproliferativní onemocnění: byly hlášeny jednotlivé případy lymfomů a dalších lymfoproliferativních onemocnění, které v mnoha případech po přerušení léčby methotrexátem ustoupily.

Podkožní aplikace methotrexátu je lokálně dobře tolerována. Byly pozorovány pouze mírné místní

kožní reakce (jako je pocit pálení, zarudnutí, otok, změna barvy kůže, pruritus, silné svědění, bolest), které během léčby slábly.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

Příznaky předávkování

Toxicita methotrexátu postihuje hlavně hemopoetický systém.

Léčebná opatření v případě předávkování

Specifickým antidotem pro neutralizaci toxických nežádoucích účinků methotrexátu je

kalcium-folinát.

V případech náhodného předávkování má být podána intravenózně nebo intramuskulárně během jedné hodiny dávka kalcium-folinátu, která odpovídá dávce methotrexátu nebo je vyšší, a v dávkování se má pokračovat, dokud sérové hladiny methotrexátu neklesnou pod 10^-7 mol/l.

V případech masivního předávkování může být nutná hydratace a alkalizace moči, aby se zabránilo precipitaci methotrexátu a/nebo jeho metabolitů v renálních tubulech. Eliminaci methotrexátu

nezlepšuje ani hemodialýza ani peritoneální dialýza. Účinná clearance methotrexátu byla pozorována při akutní intermitentní hemodialýze dialyzačním přístrojem s vysokoprůtokovými membránami.