ISENTRESS 600MG Potahovaná tableta
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - ISENTRESS 600MG
Léčbu musí zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce HIV.
Dávkování
Přípravek ISENTRESS je nutno používat v kombinaci s dalšími účinnými antiretrovirovými terapiemi
(ART, anti–retroviral therapies) (viz body 4.4 a 5.1).
Dospělí a pediatrická populace
U dospělých a pediatrických pacientů (o tělesné hmotnosti nejméně 40 kg) je doporučené dávkování 1 200 mg (dvě 600mg tablety) jednou denně u pacientů dosud neléčených nebo u pacientů, kteří jsou virologicky suprimováni úvodním režimem přípravku ISENTRESS 400 mg dvakrát denně.
Další dostupné lékové formy a síly:
Přípravek ISENTRESS je dostupný také jako 400mg tableta pro použití dvakrát denně u dospělých infikovaných HIV nebo dětí a dospívajících o tělesné hmotnosti nejméně 25 kg. Čtyřistamiligramová tableta nemá být použita k podávání dávky 1 200 mg jednou denně (viz souhrn údajů o přípravku pro
sílu 400 mg).
Přípravek ISENTRESS je také k dispozici ve formě žvýkacích tablet a ve formě granulí pro perorální suspenzi. Podrobné informace o dávkování pro žvýkací tablety a granule pro perorální suspenzi naleznete v odpovídajícím souhrnu údajů o přípravku.
Bezpečnost a účinnost raltegraviru nebyly u předčasně narozených (< 37 týdnů gestace)
a u novorozenců s nízkou porodní hmnotností (< 2 000 g) stanoveny. Pro tuto skupinu nejsou dostupná
žádná data a nelze stanovit doporučené dávkování.
V případě žvýkacích tablet je maximální dávka 300 mg dvakrát denně. Jelikož lékové formy mají rozdílný farmakokinetický profil, ani žvýkací tablety, ani granule pro perorální suspenzi se nesmí nahrazovat 400mg nebo 600mg tabletou (viz bod 5.2). Žvýkací tablety a granule pro perorální suspenzi nebyly hodnoceny u dospívajících (12 až 18 let věku) a dospělých infikovaných HIV.
Starší osoby
O používání raltegraviru u starších osob jsou k dispozici omezené informace (viz bod 5.2). Proto se u této populace pacientů musí přípravek ISENTRESS používat opatrně.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není úprava dávky nutná. Bezpečnost
a účinnost raltegraviru nebyla u pacientů se závažnými základními poruchami jater stanovena. Přípravek ISENTRESS se tudíž u pacientů s těžkou poruchou funkce jater musí používat opatrně (viz body 4.4 a 5.2).
Přípravek ISENTRESS 600 mg potahované tablety nesmí být používán u dětí s tělesnou hmotností
menší než 40 kg.
Způsob podání
Perorální podání.
Přípravek ISENTRESS 600 mg tablety lze podávat s jídlem nebo bez jídla v dávce 1 200 mg jednou
denně.
Tablety nemají být žvýkány, rozdrceny nebo rozpůleny kvůli očekávaným změnám ve
farmakokinetickém profilu.
Obecné
Pacienty je třeba upozornit na to, že současná antiretrovirová terapie neléčí infekci HIV a nezabraňuje přenosu HIV na jiné osoby krví.
Raltegravir má relativně nízkou genetickou bariéru vůči rezistenci. Proto, pokud je to možné, musí se raltegravir podávat spolu se dvěma dalšími aktivními antiretrovirotiky, aby se minimalizoval potenciál virologického selhání a vzniku rezistence (viz bod 5.1).
Při léčbě dosud neléčených pacientů jsou údaje z klinických studií o použití raltegraviru omezeny na použití v kombinaci se dvěma nukleotidovými inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI)
(emtricitabinem a tenofovir–disoproxil–fumarátem). Deprese
Byly hlášeny deprese, včetně sebevražedných myšlenek a chování, zejména u pacientů
s preexistujícími depresemi nebo psychiatrickým onemocněním v anamnéze. U pacientů
s preexistujícími depresemi nebo psychiatrickým onemocněním v anamnéze je potřebná opatrnost.
Porucha funkce jater
Bezpečnost a účinnost raltegraviru u pacientů se závažnými základními poruchami jater nebyly
stanoveny. Raltegravir se musí tudíž u pacientů s těžkou poruchou funkce jater používat opatrně (viz body 4.2 a 5.2).
Pacienti s dysfunkcí jater v anamnéze, včetně chronické hepatitidy, mají během kombinované antiretrovirové terapie zvýšený výskyt abnormalit jaterních funkcí a musí být monitorováni podle standardního postupu. Pokud se u takových pacientů prokáže zhoršení jaterního onemocnění, musí se zvážit ukončení nebo přerušení léčby.
U pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií je
zvýšené riziko závažných a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků.
Osteonekróza
Přestože je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující užívání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi, vyšší body mass index), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým HIV onemocněním a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.
Syndrom imunitní reaktivace
U pacientů infikovaných HIV se závažnou imunodeficiencí v době zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) může vzniknout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny a způsobit závažné klinické stavy nebo zhoršení příznaků. Typicky byly takové reakce pozorovány během prvních týdnů nebo měsíců po zahájení CART. Relevantními příklady jsou
cytomegalovirová retinitida, celková a/nebo lokální mykobakteriální infekce a pneumonie, kterou
způsobuje Pneumocystis jiroveci (dříve známý jako Pneumocystis carinii). Jakékoli příznaky zánětu
musí být zhodnoceny a v případě nutnosti musí být zahájena léčba.
Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.
Atazanavir
Současné podávání raltegraviru 1 200 mg jednou denně s atazanavirem vedlo ke zvýšení
plazmatických hladin raltegraviru; proto se souběžné podávání nedoporučuje (viz bod 4.5). Tipranavir/ritonavir
Současné podávání raltegraviru 1 200 mg jednou denně s tipranavirem/ritonavirem může mít za následek snížení plazmatických hladin raltegraviru; proto se podávání nedoporučuje (viz bod 4.5).
Antacida
Současné podávání raltegraviru 1 200 mg jednou denně s uhličitanem vápenatým a s antacidy obsahujícími hliník/hořčík vedlo ke snížení hladin raltegraviru v plazmě; současné podávání se proto nedoporučuje (viz bod 4.5).
Silné induktory enzymů metabolizujících léky
Silné induktory enzymů metabolizujících léky (např. rifampicin) nebyly s raltegravirem 1 200 mg jednou denně studovány, ale mohly by vést ke snížení plazmatických hladin raltegraviru; proto se souběžné podávání raltegraviru 1 200 mg jednou denně nedoporučuje.
Myopatie a rhabdomyolýza
Byly hlášeny myopatie a rhabdomyolýza. Podávejte s opatrností pacientům, kteří již v minulosti prodělali myopatii nebo rhabdomyolýzu nebo mají jakékoli predispozice včetně užívání jiných léčivých přípravků spojovaných s těmito stavy (viz bod 4.8).
Těžké kožní a hypersenzitivní reakce
Těžké, potenciálně život ohrožující a fatální kožní reakce byly hlášeny u pacientů užívajících raltegravir, ve většině případů současně s jinými léčivými přípravky, s nimiž jsou takové reakce spojovány. Tyto reakce zahrnují případy Stevens–Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy. Rovněž byly hlášeny hypersenzitivní reakce, jež se vyznačovaly vyrážkou, konstitučními nálezy a někdy orgánovou dysfunkcí, včetně selhání jater. Pokud se rozvinou známky nebo příznaky těžkých kožních reakcí nebo hypersenzitivních reakcí (včetně, mimo jiné těžké vyrážky nebo vyrážky doprovázené horečkou, celkovou malátností, únavou, bolestmi svalů nebo kloubů, puchýři, orálními lézemi, konjunktivitidou, otokem obličeje, hepatitidou, eozinofilií, angioedémem), raltegravir a další podezřelé látky ihned vysaďte. Je nutno sledovat klinický stav, včetně jaterních aminotransferáz,
a zahájit příslušnou léčbu. Prodlení při vysazování raltegraviru nebo jiných podezřelých látek po
nástupu těžké vyrážky může vést k život ohrožující reakci. Vyrážka
U již dříve léčených pacientů, kterým byl podáván raltegravir spolu s darunavirem, se častěji vyskytla vyrážka ve srovnání s pacienty léčenými raltegravirem bez darunaviru nebo léčených darunavirem bez
raltegraviru (viz bod 4.8). Laktóza
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
Raltegravir je slabý inhibitor organických aniontových transportérů (OAT) OAT1 (IC50 na 109 µM) a OAT3 (IC50 na 18,8 µM) in vitro. Je doporučena opatrnost při souběžném podávání raltegaviru
v dávce 1 200 mg jednou denně se senzitivními substráty OAT1 a/nebo OAT3.
Studie in vitro ukazují, že raltegravir není substrátem enzymů cytochromu P450 (CYP), neinhibuje
CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A, neinhibuje UDP
glukoronosyltransferázy (UGT) 1A1 a 2B7, neindukuje CYP3A4 a není inhibitorem P‒glykoproteinu (P-gp), proteinu BCRP (Breast cancer resistance protein), polypeptidů přenášejících organické anionty (OATP) OATP1B1, OATP1B3, transportéru organických kationtů (OCT) OCT1 a OCT2 nebo
mnohočetných lékových a toxinových transportérů (MATE) MATE1 a MATE2-K. Na základě těchto údajů se neočekává, že by raltegravir měl vliv na farmakokinetiku léčivých přípravků, které jsou substráty těchto enzymů nebo transportérů.
Na základě studií in vitro a in vivo je raltegravir eliminován zejména metabolicky cestou
glukuronidace zprostředkovanou UGT1A1.
Ve farmakokinetice raltegraviru byla pozorována značná inter– a intraindividuální variabilita.
Účinek raltegraviru na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků
Ve studiích interakcí s použitím 400 mg raltegraviru dvakrát denně neměl raltegravir klinicky významný účinek na farmakokinetiku etravirinu, maraviroku, tenofovir-disoproxil-fumarátu, hormonálních kontraceptiv, methadonu, midazolamu nebo bocepreviru. Tato zjištění mohou být rozšířena na 1 200mg dávku raltegraviru jednou denně, a proto není nutná žádná úprava dávkování těchto látek.
V některých studiích vedlo současné podávání raltegraviru 400 mg dvakrát denně s darunavirem
k mírnému, ale klinicky nevýznamnému poklesu plazmatických koncentrací darunaviru. Na základě rozsahu účinků pozorovaných u podávání raltegraviru 400 mg dvakrát denně se očekává, že podávání
1 200 mg raltegraviru jednou denně nemá klinicky významný vliv na plazmatické koncentrace darunaviru.
Účinek jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku raltegraviru
Induktory enzymů metabolizujících léky
Vliv léčivých přípravků, které jsou silnými induktory UGT1A1, jako je rifampicin, na raltegravir
1 200 mg jednou denně není znám, ale souběžné podávání pravděpodobně snižuje nejnižší hladiny raltegraviru, a to na základě snížení minimálních koncentrací pozorovaných u raltegraviru v dávce 400 mg dvakrát denně; proto se současné podávání s raltegravirem v dávce 1 200 mg jednou denně nedoporučuje. Dopad dalších silných induktorů enzymů metabolizujících léky, jako jsou fenytoin
a fenobarbital, na UGT1A1 není znám; proto se souběžné podávání s raltegravirem v dávce 1 200 mg
jednou denně nedoporučuje. V interakčních studiích efavirenz neměl klinicky významný účinek na farmakokinetiku raltegraviru v dávce 1 200 mg jednou denně; proto mohou být s doporučenou dávkou raltegraviru použity jiné méně účinné induktory (např. efavirenz, nevirapin, rifabutin,
glukokortikoidy, třezalka tečkovaná, pioglitazon).
Inhibitory UGT1A1
Současné podávání atazanaviru s raltegravirem v dávce 1 200 mg jednou denně významně zvýšilo plazmatické hladiny raltegraviru; proto se současné podávání raltegraviru 1 200 mg jednou denně a atazanaviru nedoporučuje.
Antacida
Současné podávání raltegraviru v dávce 1 200 mg jednou denně s antacidy obsahujícími hliník/hořčík a uhličitan vápenatý bude pravděpodobně mít za následek klinicky významné snížení nejnižších plazmatických hladin raltegraviru. Na základě těchto zjištění se souběžné podávání antacid obsahujících hliník/hořčík a uhličitan vápenatý s raltegravirem v dávce 1 200 mg jednou denně nedoporučuje.
Přípravky, které zvyšují pHžaludku
Populační farmakokinetická analýza ONCEMRK (protokol 292) ukázala, že současné podávání raltegraviru 1 200 mg jednou denně s PPI nebo H2 blokátory nemělo za následek statisticky významné změny farmakokinetiky raltegraviru. Srovnatelné výsledky účinnosti a bezpečnosti byly získány
v nepřítomnosti nebo přítomnosti těchto činidel, které mění žaludeční pH. Na základě těchto údajů mohou být inhibitory protonové pumpy a H2 blokátory podávány společně s raltegravirem v dávce 1 200 mg jednou denně.
Dalšíupozornění
Nebyly provedeny žádné studie s cílem vyhodnotit lékové interakce ritonaviru, tipranaviru/ritonaviru, bocepreviru nebo etravirinu s raltegravirem v dávce 1 200 mg (2 x 600 mg) jednou denně. Zatímco velikost změn expozice raltegraviru 400 mg dvakrát denně způsobených ritonavirem, boceprevirem nebo etravirinem byla malá, dopad tipranaviru/ritonaviru byl vyšší (GMR Ctrough = 0,45; GMR AUC =
0,76). Současné podávání raltegraviru 1 200 mg jednou denně a tipranaviru/ritonaviru se nedoporučuje.
Předchozí studie raltegraviru v dávce 400 mg dvakrát denně ukázaly, že současné podávání tenofovir-disoproxil-fumarátu (složky kombinace emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát) zvyšuje expozici raltegraviru. Bylo zjištěno, že kombinace emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát zvyšuje
biologickou dostupnost 1 200 mg raltegraviru jednou denně o 12 %, avšak jeho dopad není klinicky
významný. Proto je společné podávání emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarátu a raltegraviru v dávce 1 200 mg jednou denně povoleno.
Všechny studie interakcí byly prováděny u dospělých.
Byly provedeny souhrnné studie lékových interakcí s raltegravirem v dávce 400 mg dvakrát denně
a pro raltegravir 1 200 mg jednou denně byl proveden omezený počet interakčních studií.
Tabulka 1 zobrazuje všechny dostupné údaje o interakčních studiích spolu s doporučeními pro společné podávání.
Tabulka 1 Údaje o farmakokinetických interakcích| Léčivé přípravky podleterapeutické oblasti | Interakce (mechanismus, pokud je znám) | Doporučení týkající se současného podávání |
| ANTIRETROVIROTIKA | ||
| Inhibitory proteázy (PI) | ||
| atazanavir/ritonavir(raltegravir 400 mg dvakrát denně) | raltegravir AUC ↑ 41 % raltegravir C12 hod ↑ 77 % raltegravir Cmax ↑ 24 % | Úprava dávky raltegraviru není nutná (400 mg dvakrátdenně). |
| (inhibice UGT1A1) | ||
| atazanavir(raltegravir 1 200 mg jednoudenně) | raltegravir AUC ↑ 67 % raltegravir C24 hod ↑ 26 % raltegravir Cmax ↑ 16 % | Současné podáváníraltegraviru (1 200 mg jednoudenně) se nedoporučuje. |
| (inhibice UGT1A1) | ||
| tipranavir/ritonavir (raltegravir 400 mg dvakrátdenně) | raltegravir AUC ↓ 24 % raltegravir C12 hod ↓ 55 % raltegravir Cmax ↓ 18 % | Úprava dávky raltegraviru není nutná (400 mg dvakrátdenně). |
| (indukce UGT1A1) | ||
| Extrapolace ze studies 400 mg dvakrát denně. | Současné podáváníraltegraviru (1 200 mg jednoudenně) se nedoporučuje. | |
| Léčivé přípravky podleterapeutické oblasti | Interakce (mechanismus, pokud je znám) | Doporučení týkající se současného podávání |
| Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI) | ||
| efavirenz(raltegravir 400 mg jednou denně) | raltegravir AUC ↓ 36 % raltegravir C12 hod ↓ 21 % raltegravir Cmax ↓ 36 %(indukce UGT1A1) | Úprava dávky raltegraviru není nutná (400 mg dvakrátdenně a 1 200 mg jednoudenně). |
| efavirenz(raltegravir 1 200 mg jednoudenně) | raltegravir AUC ↓ 14 % raltegravir C12 hod ↓ 6 % raltegravir Cmax ↓ 9 % | |
| (indukce UGT1A1) | ||
| etravirin(raltegravir 400 mg dvakrát denně) | raltegravir AUC ↓ 10 % raltegravir C12 hod ↓ 34 % raltegravir Cmax ↓ 11 % | Úprava dávky raltegraviru (400 mg dvakrát denněa 1 200 mg jednou denně)nebo etravirinu není nutná. |
| (indukce UGT1A1) | ||
| etravirin AUC ↑ 10 % etravirin C12 hod ↑ 17 % etravirin Cmax ↑ 4 % | ||
| Nukleosidové/nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy | ||
| tenofovir-disoproxil-fumarát (raltegravir 400 mg dvakrát denně) | raltegravir AUC ↑ 49 % raltegravir C12 hod ↑ 3 % raltegravir Cmax ↑64 % | |
| (mechanismus interakce není znám) | ||
| tenofovir AUC ↓ 10 %tenofovir C24 hod ↓13 % tenofovir Cmax ↓ 23 % | Úprava dávky raltegraviru (400 mg dvakrát denněa 1 200 mg jednou denně)nebotenofovir-disoproxil–fumarátu není nutná. | |
| emtricitabin a tenofovir-disoproxil-fumarát[raltegravir 1 200 mg (2 x600 mg) jednou denně] | Populační PK analýza ukázala, že účinekemtricitabinu/tenofovir-disoproxil-fumarátu na farmakokinetiku raltegraviru byl minimální(12% zvýšení relativníbiologické dostupnosti) a nebyl statisticky nebo klinicky významný. | |
| (mechanismus interakce není znám) | ||
| Inhibitory CCR5 | ||
| Léčivé přípravky podleterapeutické oblasti | Interakce (mechanismus, pokud je znám) | Doporučení týkající se současného podávání |
| maravirok(raltegravir 400 mg dvakrát denně) | raltegravir AUC ↓ 37 % raltegravir C12 hod ↓ 28 % raltegravir Cmax ↓ 33% | Úprava dávky raltegraviru (400 mg dvakrát denněa 1 200 mg jednou denně)nebo maraviroku není nutná. |
| (mechanismus interakce není znám) | ||
| maravirok AUC ↓ 14 %maravirok C12 hod ↓10 % maravirok Cmax ↓ 21 % | ||
| HCV ANTIVIROTIKA | ||
| Inhibitory proteázy NS3/4A (PI) | ||
| boceprevir(raltegravir 400 mg jednou denně) | raltegravir AUC ↑ 4 % raltegravir C12 hod ↓ 25 % raltegravir Cmax ↑ 11 % | Úprava dávky raltegraviru (400 mg dvakrát denněa 1 200 mg jednou denně)nebo bocepreviru není nutná. |
| (mechanismus interakce není znám) | ||
| ANTIMIKROBIÁLNÍ LÉČIVA | ||
| Antimykobakteriální léčiva | ||
| rifampicin(raltegravir 400 mg jednou denně) | raltegravir AUC ↓ 40 % raltegravir C12 hod ↓ 61 % raltegravir Cmax ↓ 38 %(indukce UGT1A1) | Rifampicin snižujeplazmatické hladiny raltegraviru. Pokud však bude současné podávánís rifampicinem nezbytné,může se zvážit zdvojnásobenídávky raltegraviru (400 mgdvakrát denně). |
| Extrapolace ze studies 400 mg dvakrát denně. | Současné podáváníraltegraviru (1 200 mg jednoudenně) se nedoporučuje. | |
| Léčivé přípravky podleterapeutické oblasti | Interakce (mechanismus, pokud je znám) | Doporučení týkající se současného podávání |
| SEDATIVA | ||
| midazolam(raltegravir 400 mg dvakrát denně) | midazolam AUC ↓ 8 % midazolam Cmax ↑3 % | Úprava dávky raltegraviru (400 mg dvakrát denněa 1 200 mg jednou denně) animidazolamu není nutná. |
| Tyto výsledky ukazují, žeraltegravir není ani induktorem, ani inhibitoremCYP3A4, přičemž se tedynepředpokládá, že by raltegravir ovlivňoval farmakokinetiku léčivýchpřípravků, které jsou substráty CYP3A4. | ||
| ANTACIDA NA BÁZI KATIONTŮ KOVŮ | ||
| antacidum s hydroxidemhlinitým/hořečnatým(raltegravir 400 mg dvakrát denně) | raltegravir AUC ↓ 49 % raltegravir C12 hod ↓ 63 % raltegravir Cmax. ↓ 44 % | |
| 2 hodiny před raltegraviremraltegravir AUC ↓ 51 % raltegravir C12 hod ↓ 56 % raltegravir Cmax ↓ 51 % | ||
| 2 hodiny po raltegraviru raltegravir AUC ↓ 30 % raltegravir C12 hod ↓ 57 % raltegravir Cmax ↓ 24 %6 hodin před raltegraviremraltegravir AUC ↓ 13 % raltegravir C12 hod ↓ 50 % raltegravir Cmax ↓ 10 %6 hodin po raltegraviru raltegravir AUC ↓ 11 % raltegravir C12 hod ↓ 49 % raltegravir Cmax ↓ 10 % | Antacida obsahující hliník a hořčík redukují hladiny raltegraviru v plazmě.Současné podáváníraltegraviru (400 mg dvakrát denně a 1 200 mg jednou denně) s aluminiovýmia magnesiovými antacidy senedoporučuje. | |
| (chelatace kovovýchkationtů) | ||
| antacidum s hydroxidemhlinitým/hořečnatým(raltegravir 1 200 mg jednoudenně) | 12 hodin po raltegraviru raltegravir AUC ↓ 14 % raltegravir C24 hod ↓ 58 % raltegravir Cmax ↓ 14 % | |
| (chelatace kovovýchkationtů) | ||
| Léčivé přípravky podleterapeutické oblasti | Interakce (mechanismus, pokud je znám) | Doporučení týkající se současného podávání | |
| antacidum s uhličitanemvápenatým(raltegravir 400 mg dvakrát denně) | raltegravir AUC ↓ 55 % raltegravir C12 hod ↓ 32 % raltegravir Cmax ↓ 52 %(chelatace kovovýchkationtů) | Úprava dávky raltegraviru (400 mg dvakrát denně) není nutná. | |
| antacidum s uhličitanemvápenatým(raltegravir 1 200 mg jednoudenně) | raltegravir AUC ↓ 72 % raltegravir C24 hod ↓ 48 % raltegravir Cmax ↓ 74 %12 hodin po raltegraviru raltegravir AUC ↓ 10 % raltegravir C24 hod ↓ 57 % raltegravir Cmax ↓ 2 %(chelatace kovovýchkationtů) | Současné podáváníraltegraviru (1 200 mg jednoudenně) se nedoporučuje. | |
| Další KATIONTY KOVŮ | |||
| Soli železa | Předpokládá se:raltegravir AUC ↓(chelatace kovovýchkationtů) | U současného podávání solí železa se předpokládá sníženíplazmatické hladinyraltegraviru; užívání solí železa nejméně 2 hodiny od podání raltegraviru může umožnit omezení tohotoúčinku. | |
| H2 BLOKÁTORY A INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY | |||
| omeprazol(raltegravir 400 mg dvakrát denně) | raltegravir AUC ↑ 37 % raltegravir C12 hod ↑ 24 % raltegravir Cmax ↑ 51 % | ||
| (zvýšená rozpustnost) | |||
| famotidin(raltegravir 400 mg dvakrát denně) | raltegravir AUC ↑ 44 % raltegravir C12 hod ↑ 6 % raltegravir Cmax ↑ 60 %(zvýšená rozpustnost) | Úprava dávky raltegraviru (400 mg dvakrát denněa 1 200 mg jednou denně) nenínutná. | |
| Látky upravující pH v žaludku: Inhibitory protonové pumpy (například omeprazol), H2blokátory (například famotidin,ranitidin, cimetidin) (raltegravir 1 200 mg) | Populační PK analýza ukázala, že účinek látek měnících žaludeční pH nafarmakokinetiku raltegravirubyl minimální (8,8% sníženírelativní biologické dostupnosti) a nebyl statisticky nebo klinicky významný. | ||
| (zvýšená rozpustnost léčiva) | |||
| Léčivé přípravky podleterapeutické oblasti | Interakce (mechanismus, pokud je znám) | Doporučení týkající se současného podávání |
| HORMONÁLNÍ KONTRACEPTIVA | ||
| ethinylestradiol | ethinylestradiol AUC ↓ 2 % | Úprava dávky raltegraviru |
| norelgestromin(raltegravir 400 mg dvakrát denně) | ethinylestradiol Cmax ↑ 6 % norelgestromin AUC↑ 14 %norelgestromin Cmax ↑ 29 % | (400 mg dvakrát denněa 1 200 mg jednou denně)nebo hormonálníchkontraceptiv (založených naestrogenu a/nebo |
| progesteronu) není nutná. | ||
| OPIOIDNÍ ANALGETIKA | ||
| methadon | methadon AUC ↔ | Úprava dávky raltegraviru |
| (raltegravir 400 mg dvakrát denně) | methadon Cmax ↔ | (400 mg dvakrát denně |
| a 1 200 mg jednou denně) ani | ||
| methadonu není nutná. | ||
Těhotenství
Nejsou k dispozici údaje o používání raltegraviru 1 200 mg jednou denně u těhotných žen. Údaje získané z rozsáhlého souboru těhotných žen (více než 1000 ukončených těhotenství) nenaznačují
žádnou malformační toxicitu u expozice raltegraviru v dávce 400 mg užívaného dvakrát denně
v prvním trimestru. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Údaje získané ze středně velkého souboru těhotných žen (mezi 300-1000 ukončených těhotenství) nenaznačují žádné zvýšené riziko feto/neonatální toxicity u expozice raltegraviru v dávce 400 mg užívaného dvakrát denně ve druhém a/nebo třetím trimestru.
Raltegravir v dávce 1 200 mg se během těhotenství nedoporučuje.
Antiretrovirový registr těhotných
K monitorování účinků na matku/plod u pacientek, u kterých došlo k neúmyslnému podání raltegraviru během těhotenství, byl vytvořen antiretrovirový registr těhotných. Lékaři jsou vyzýváni, aby pacientky do tohoto registru hlásili.
Zpravidla je při rozhodování o nasazení antiretrovirotik k léčbě infekce HIV u těhotných žen
a v důsledku toho ke snížení rizika vertikálního přenosu HIV na novorozence, nutno při posuzování bezpečnosti pro plod vzít v potaz údaje získané na zvířatech a klinické zkušenosti u těhotných žen.
Kojení
Raltegravir/metabolity se vylučují do lidského mateřského mléka v takovém množství, že účinky na kojené novorozence/děti jsou pravděpodobné. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje
u zvířat prokázaly exkreci raltegraviru/metabolitů do mléka (podrobnosti viz bod 5.3). Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit.
Aby se zamezilo přenosu viru HIV na kojené dítě, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby své děti nekojily.
Fertilita
U samců ani samic potkanů nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu při dávkách až
600 mg/kg/den, které vedly k trojnásobné expozici v porovnání s expozicí při doporučeném dávkování
u lidí.
U některých pacientů byla během léčby režimy zahrnujícími podávání raltegraviru hlášena závrať. Závrať může u některých pacientů mít vliv na schopnost řídit dopravní prostředky a obsluhovat stroje
(viz bod 4.8).
Souhrn bezpečnostního profilu
V randomizovaných klinických hodnoceních byl po dobu až 96 týdnů podáván raltegravir v dávce 400 mg dvakrát denně v kombinaci s fixním nebo optimalizovaným základním režimem dosud
neléčeným (n=547) a již léčeným (n=462) dospělým. Dalších 531 dosud neléčených dospělých dostávalo po dobu až 96 týdnů raltegravir v dávce 1 200 mg jednou denně s emtricitabinem
a tenofovir-disoproxil-fumarátem. Viz bod 5.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby byly bolesti hlavy, nauzea a bolesti břicha. Nejčastěji hlášenými závažnými nežádoucími účinky byly syndrom imunitní rekonstituce a vyrážka.
V klinických hodnoceních byl podíl ukončení léčby raltegravirem v důsledku nežádoucích účinků 5 %
nebo méně.
Po uvedení raltegraviru 400 mg podávaného dvakrát denně na trh byla jako závažná reakce hlášena
rhabdomyolýza s frekvencí méně časté. Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky, které investigátoři považovali za související s raltegravirem (samotným nebo
v kombinaci s jinými ART), stejně jako nežádoucí účinky zjištěné v postmarketingovém sledování,
jsou uvedeny dále podle třídy orgánových systémů. Četnosti jsou definovány jako časté (≥ 1/100 až
< 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).
| Třída orgánových systémů | Četnost | Nežádoucí účinkyraltegraviru (samotného nebo v kombinaci s jinými ART) |
| Infekce a infestace | Méně časté | genitální herpes, folikulitida, gastroenteritida, herpes simplex, infekce způsobená herpetickými viry, herpes zoster, chřipka, absces mízních uzlin,molluscum contagiosum, nazofaryngitida, infekcehorních dýchacích cest |
| Novotvary benigní, maligní ablíže neurčené (zahrnující cystya polypy) | Méně časté | kožní papilom |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Méně časté | anémie, anémie z nedostatku železa, bolestivélymfatické uzliny, lymfadenopatie, neutropenie, trombocytopenie |
| Poruchy imunitního systému | Méně časté | imunitní rekonstituční syndrom, hypersenzitivita na lék, hypersenzitivita |
| Poruchy metabolismu a výživy | Časté Méně časté | snížená chuť k jídlukachexie, diabetes mellitus, dyslipidemie, hypercholesterolemie, hyperglykemie,hyperlipidemie, hyperfagie, zvýšená chuť k jídlu,polydipsie, poruchy distribuce tělesného tuku |
| Třída orgánových systémů | Četnost | Nežádoucí účinkyraltegraviru (samotného nebo v kombinaci s jinými ART) |
| Psychiatrické poruchy | Časté Méně časté | abnormální sny, insomnie, noční můry,abnormální chování, depreseduševní porucha,sebevražedný pokus, úzkost, stav zmatenosti, depresivní nálada, závažnádeprese, středně závažná insomnie, změny nálady, panická ataka, porucha spánku, sebevražedné představy, sebevražedné chování (zejména u pacientůs psychiatrickým onemocněním v anamnéze) |
| Poruchy nervového systému | Časté Méně časté | závrať, bolest hlavy, psychomotorickáhyperaktivitaamnézie, syndrom karpálního tunelu, kognitivníporucha, poruchy pozornosti, posturální závrať,dysgeuzie, hypersomnie, hypestezie, letargie, poruchy paměti, migréna, periferní neuropatie, parestezie, somnolence, tenzní typ bolesti hlavy,tremor, nízká kvalita spánku |
| Poruchy oka | Méně časté | zhoršené vidění |
| Poruchy ucha a labyrintu | ČastéMéně časté | vertigotinitus |
| Srdeční poruchy | Méně časté | palpitace, sinusová bradykardie, ventrikulární extrasystoly |
| Cévní poruchy | Méně časté | návaly horka, hypertenze |
| Respirační, hrudnía mediastinální poruchy | Méně časté | dysfonie, epistaxe, nazální kongesce |
| Gastrointestinální poruchy | Časté Méně časté | břišní distenze, bolest břicha, průjem, flatulence,nauzea, zvracení, dyspepsiegastritida, břišní diskomfort, bolest horní poloviny břicha, napětí břicha, anorektální diskomfort,zácpa, sucho v ústech, diskomfort v epigastriu,erozivní duodenitida, říhání, refluxní chorobajícnu, gingivitida, glositida, odynofagie, akutnípankreatitida, peptický vřed, rektální krvácení |
| Poruchy jater a žlučových cest | Méně časté | hepatitida, steatóza jater, alkoholická hepatitida, selhání jater |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Časté Méně časté | vyrážkaakné, alopecie, akneiformní dermatitida, suchákůže, erytém, pohubnutí v obličeji, hyperhidróza,lipoatrofie, získaná lipodystrofie, lipohypertrofie,noční pocení, prurigo, pruritus, generalizovaný pruritus, makulární vyrážka, makulo-papulární vyrážka, svědící vyrážka, kožní léze, kopřivka, xerodermie, Stevens–Johnsonův syndrom, léková vyrážka s eozinofilií a systémovými symptomy(DRESS, Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) |
| Třída orgánových systémů | Četnost | Nežádoucí účinkyraltegraviru (samotného nebo v kombinaci s jinými ART) |
| Poruchy svalové a kosternísoustavy a pojivové tkáně | Méně časté | artralgie, artritida, bolest zad, bolesti v boku, muskuloskeletální bolest, myalgie, bolest krku,osteopenie, bolesti v končetinách, tendinitida,rhabdomyolýza |
| Poruchy ledvin a močovýchcest | Méně časté | renální selhání, nefritida, nefrolitiáza, nykturie, renální cysta, porucha funkce ledvin,tubulointersticiální nefritida |
| Poruchy reprodukčníhosystému a prsu | Méně časté | erektilní dysfunkce, gynekomastie, příznakymenopauzy |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Časté Méně časté | astenie, únava, pyrexiehrudní diskomfort, zimnice, edém obličeje, zvýšené ukládání tukové tkáně, pocit roztřesenosti, malátnost, rezistence vsubmandibulární oblasti, periferní edém, bolest |
| Vyšetření | ČastéMéně časté | zvýšení alaninaminotransferázy, atypické lymfocyty, zvýšení aspartátaminotransferázy, zvýšení krevních triacylglycerolů, zvýšení lipázy, zvýšení sérové pankreatické amylázysnížení absolutního počtu neutrofilů, zvýšeníalkalické fosfatázy, pokles albuminu v krvi,zvýšení sérové amylázy, zvýšení sérového bilirubinu, zvýšení cholesterolu v krvi, zvýšení kreatininu v krvi, zvýšení glykemie, zvýšení dusíku močoviny v krvi, zvýšení kreatinfosfokinázy, zvýšení glykemie nalačno, přítomnost glukózy v moči, zvýšení HDL, zvýšení INR, zvýšení LDL, pokles počtu trombocytů, pozitivní test na erytrocyty v moči,zvětšení obvodu pasu, přírůstek tělesné hmotnosti, pokles počtu leukocytů |
| Poranění, otravy a procedurálníkomplikace | Méně časté | náhodné předávkování |
Popis vybraných nežádoucích účinků
U pacientů již dříve léčených i u pacientů dosud neléčených raltegravirem, kterým byl ve studiích podáván raltegravir v dávce 400 mg dvakrát denně spolu s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky, byly hlášeny maligní tumory. Jednalo se o výskyt a typy specifických nádorů, které se očekávají v populaci s vysokou imunodeficiencí. Riziko vzniku maligních tumorů v těchto studiích bylo ve skupinách léčených raltegravirem a ve skupinách léčených komparátory podobné.
U pacinetů léčených raltegravirem byly pozorovány laboratorní abnormality kreatinkinázy
-
- 4. stupně. Byly hlášeny myopatie a rhabdomyolýza. U pacientů, kteří mají myopatii nebo rhabdomyolýzu v anamnéze nebo mají predispoziční faktory, včetně užívání jiných léčivých přípravků spojovaných s těmito stavy, je třeba při užívání opatrnosti (viz bod 4.4).
Případy osteonekrózy byly hlášeny především u pacientů s obecně uznávanými rizikovými faktory,
s pokročilým HIV onemocněním nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii
(CART). Četnost výskytu není známa (viz bod 4.4).
Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART, combination antiretroviral therapy) se
u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce
na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).
Každý z následujících klinických nežádoucích účinků se vyskytl nejméně jednou v závažné formě: genitální herpes, anémie, imunitní rekonstituční syndrom, deprese, duševní porucha, sebevražedný pokus gastritida, hepatitida, selhání ledvin, náhodné předávkování.
V klinických hodnoceních u již dříve léčených pacientů byla vyrážka, bez ohledu na příčinnou souvislost, pozorována častěji u režimů zahrnujících raltegravir a darunavir v porovnání s režimy zahrnujícími raltegravir bez darunaviru nebo darunavir bez raltegraviru. Vyrážka považovaná investigátory za související s léčivem se vyskytovala s podobnou četností. Četnosti výskytu vyrážky seřazené dle expozice (všechny příčiny) byly 10,9; 4,2, respektive 3,8 na 100 paciento–roků;
a u vyrážky související s léčivem byly 2,4; 1,1, respektive 2,3 na 100 paciento–roků. Vyrážky pozorované v klinických hodnoceních byly mírné až středně závažné a nevedly k vysazení léčby (viz bod 4.4).
Pacienti s koinfekcí virem hepatitidy B a/nebo virem hepatitidy C
V klinických hodnoceních bylo 79 pacientů koinfikovných hepatitidou B, 84 koinfikovaných virem hepatitidy C a 8 pacientů koinfikovaných virem hepatitidy B a C, kteří byli léčeni raltegravirem
v kombinaci s dalšími léčivy proti HIV-1. Celkově byl bezpečnostní profil raltegraviru u pacientů s koinfekcí virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C podobný bezpečnostnímu profilu u pacientů bez koinfekce virem hepatitidy B a/nebo virem hepatitidy C, i když míry abnormalit AST a ALT byly
u podskupiny s koinfekcí virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C.
U již dříve léčených pacientů se po 96 týdnech objevily laboratorní abnormality 2. stupně nebo vyššího, které znamenaly zhoršení stupně abnormality AST, ALT nebo celkového bilirubinu oproti výchozí hodnotě, u 29 %, 34 %, respektive 13 % koinfikovaných pacientů léčených raltegravirem, ve srovnání s 11 %, 10 % respektive 9 % všech ostatních pacientů léčených raltegravirem. U dosud
neléčených pacientů se po 240 týdnech objevily laboratorní abnormality stupně 2 nebo vyššího, které znamenaly zhoršení stupně abnormality AST, ALT nebo celkového bilirubinu oproti výchozí hodnotě,
u 22 %, 44 %, respektive 17 % koinfikovaných pacientů léčených raltegravirem ve srovnání s 13 %, 13 % a 5 % všech ostatních pacinetů léčených raltegravirem.
Pediatrická populace
Přípravek ISENTRESS 600 mg nebyl u pediatrických pacientů hodnocen (viz bod 4.2).
Děti a dospívající ve věku 2 až 18 let
Podávání raltegraviru dvakrát denně bylo v kombinaci s jinými antiretrovirotiky hodnoceno ve studii
IMPAACT P1066 u 126 dětí a dospívajících ve věku 2 až 18 let, již dříve léčených antiretrovirotiky
infikovaných HIV–1 (viz body 5.1 a 5.2). Ze 126 pacientů 96 dostávalo doporučenou dávku raltegraviru dvakrát denně.
U těchto 96 dětí a dospívajících byly frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků souvisejících
s léčivem ve 48. týdnu srovnatelné s frekvencí, typem a závažností nežádoucích účinků pozorovaných
u dospělých.
U jednoho pacienta se vyskytly s léčivem související klinické nežádoucí účinky 3. stupně spočívající v psychomotorické hyperaktivitě, abnormálním chování a insomnie; u jednoho pacienta se vyskytla s léčivem související závažná alergická vyrážka 2. stupně.
U jednoho pacienta se vyskytly s léčivem související laboratorní abnormality, AST 4. stupně a ALT
-
stupně, jež byly považovány za závažné.
Kojenci a batolata ve věku 4 týdny až méně než 2 roky
Raltegravir byl v rámci studie IMPAACT P1066 rovněž hodnocen u 26 kojenců a batolat ve věku
4 týdny až méně než 2 roky infikovaných HIV-1, a to v kombinaci s dalšími antiretrovirovými látkami
U těchto 26 kojenců a batolat byly frekvence, typy a závažnost nežádoucích účinků souvisejících
s léčivem do 48. týdne studie srovnatelné s frekvencí, typy a závažnostmi pozorovanými u dospělých.
U jednoho pacienta se vyskytla s léčivem související závažná alergická vyrážka 3. stupně, která vedla
k vysazení léčby.
Novorozenci vystavení infekci HIV-1
Ve studii IMPAACT P1110 (viz bod 5.2) byli k zařazení do studie vhodní novorozenci a kojenci narození nejméně ve 37. týdnu gestačního věku a s tělesnou hmotnostínejméně 2 kg.
Šestnáct novorozenců dostalo v prvních 2 týdnech života 2 dávky přípravku Isentress
a 26 novorozenců bylo léčeno 6 týdnů každodenním podáváním; všichni byli následně pozorováni 24 týdnů. Nedošlo k žádným s léčivem souvisejícím klinickým nežádoucím účinkům a došlo ke třem s léčivem souvisejícím laboratorním nežádoucím účinkům (jedna přechodná neutropenie stupně 4
u subjektu léčeného preventivní terapií obsahující zidovudin bránící přenosu z matky na dítě (PMTCT) a dvě zvýšení bilirubinu (jedno stupně 1 a jedno stupně 2), jež byly považovány za nezávažné a nevyžadující specifickou léčbu).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Nejsou k dispozici žádné specifické informace o léčbě předávkování raltegravirem.
V případě předávkování je vhodné použít obvyklá podpůrná opatření, např. odstranit nevstřebaný materiál z gastrointestinálního traktu, využít klinický monitoring (včetně pořízení elektrokardiogramu), a v případě potřeby zavést podpůrnou léčbu. Je třeba vzít v úvahu, že raltegravir je pro klinické použití k dispozici ve formě draselné soli. Není známo, do jaké míry se raltegravir může dialyzovat.
Farmakologické vlastnosti - ISENTRESS 600MG
Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitory integrázy, ATC kód: J05AJ01.
Mechanismus účinku
Raltegravir je inhibitor přenosu řetězce integrázou, který je aktivní proti viru lidské imunodeficience (HIV–1). Raltegravir inhibuje katalytickou aktivitu integrázy, což je enzym zakódovaný v HIV, který
je potřebný k replikaci viru. Inhibice integrázy zabraňuje kovalentní inzerci nebo integraci genomu HIV do genomu hostitelské buňky. Genomy HIV, u kterých selže integrace, nemohou řídit produkci nových infekčních virových částic, a tak inhibice integrace zabraňuje propagaci virové infekce.
Antivirová aktivita in vitro
Raltegravir v koncentracích 31±20 nM způsobil 95% inhibici (IC95) replikace HIV–1 (ve srovnání
s neléčenou, virem infikovanou kulturou) v lidských T-lymfoidních buněčných kulturách infikovaných
H9IIIB variantou HIV-1 adaptovanou na buněčnou linii. Kromě toho raltegravir inhiboval replikaci
viru v kulturách mitogenem aktivovaných lidských mononukleocytů z periferní krve infikovaných
různorodými, primárně klinickými izoláty HIV-1, včetně izolátů z 5 non–B podtypů a izolátů rezistentních vůči inhibitorům reverzní transkriptázy a inhibitorům proteázy. V jednocyklovém infekčním stanovení inhiboval raltegravir při hodnotách IC50 v rozmezí od 5 do 12 nM infekci 23
izoláty HIV, které představovaly 5 non–B podtypů a 5 obíhajících rekombinantních forem.
Rezistence
Většina virů izolovaných od pacientů, u nichž raltegravir selhával, vykazovala rezistenci na
raltergravir vysokého stupně vyplývající z výskytu dvou nebo více mutací v integráze. Většina měla mutaci signatury na aminokyselině 155 (N155 změněna na H), na aminokyselině 148 (Q148 změněna na H, K nebo R) nebo na aminokyselině 143 (Y143 změněna na H, C nebo R) spolu s jednou nebo více dalšími mutacemi integrázy (např. L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R,
S230R). Tyto mutace signatury snižují citlivost viru na raltegravir a přidání dalších mutací vede
k dalšímu snížení citlivosti na raltegravir. Faktory, které snižovaly pravděpodobnost rozvoje rezistence, zahrnovaly nižší výchozí virovou nálož a používaní dalších antiretrovirových léčiv. Mutace vedoucí k rezistenci na raltegravir obecně rovněž vedou k rezistenci vůči inhibitoru přenosu řetězce integrázou elvitegraviru. Mutace na aminokyselině 143 vedou k výraznější rezistenci na raltegravir než na elvitegravir, přičemž mutace E92Q vede k výraznější rezistenci na elvitegravir, než na raltegravir. Viry nesoucí mutaci na aminokyselině 148, spolu s jednou nebo více dalšími mutacemi vedoucími k rezistenci na raltegravir, mohou rovněž mít klinicky významnou rezistenci na
dolutegravir.
Klinické zkušenosti
Důkaz účinnosti raltegraviru byl založen na analýzách údajů z období 96 týdnů ze dvou
randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických hodnocení
(BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2, protokoly 018 a 019) s dospělými pacienty infikovanými HIV–1,
kteří byli již dříve léčeni antiretrovirovými léčivy, a na analýze údajů z období 240 týdnů
z randomizovaného, dvojitě zaslepeného, aktivním komparátorem kontrolovaného klinického hodnocení (STARTMRK, protokol 021) s dospělými pacientyh infikovanými HIV–1, kteří dosud nebyli léčeni antiretrovirovými léčivy, a na analýze údajů z období 96 týdnů z randomizované, dvojitě
zaslepené, aktivním komparátorem kontrolovaného klinického hodnocení (ONCEMRK, protokol 292), kteří dosud nebyli léčeni antiretrovirovými léčivy.
Účinnost
Již dříve léčení dospělí pacienti (400 mg dvakrát denně)
Studie BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2 (multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie) hodnotily bezpečnost a antiretrovirovou aktivitu raltegraviru 400 mg dvakrát denně proti placebu v kombinaci s optimalizovanou základní léčbou (OBT) u pacientů infikovaných HIV, ve věku 16 let a starších, s dokumentovanou rezistencí na nejméně jeden lék
v každé ze 3 tříd (NRTI, NNRTI, PI) antivirové léčby. Před randomizací zvolil investigátor OBT na
základě dosavadní léčby pacienta, stejně jako na základě výchozího testování genotypové
a fenotypové virové rezistence.
Demografie pacientů (pohlaví, věk a rasa) a výchozí charakteristiky byly u skupin léčených raltegravirem 400 mg dvakrát denně a skupiny léčené placebem srovnatelné. Medián pacienty dříve užívaných antiretrovirotik byl 12 po medián 10 let. Při OBT byl medián použitých antiretrovirotik
(ART) 4.
Výsledky analýz po 48 a 96 týdnech
Trvalé výsledky (48. a 96. týden) u pacientů léčených doporučenou dávkou raltegraviru 400 mg
dvakrát denně ze sloučených studií BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2 jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2Výsledky účinnosti ve 48. a 96. týdnu
Sloučené studie BENCHMRK 1 a 2 48 týdnů 96 týdnů| Parametr | 400 mg dvakrátdenně + | OBT (N = 237) | 400 mgdvakrát denně+ OBT | (N = 237) |
| OBT(N = 462) | (N = 462) | |||
| Procento HIV-RNA < 400 kopií/ml (95% CI)Všichni pacienti† | 72 (68, 76) | 37 (31, 44) | 62 (57, 66) | 28 (23, 34) |
| Výchozí charakteristiky‡ | ||||
| HIV-RNA > 100 000 kopií/ml | 62 (53, 69) | 17 (9, 27) | 53 (45, 61) | 15 (8, 25) |
| ≤ 100 000 kopií/ml | 82 (77, 86) | 49 (41, 58) | 74 (69, 79) | 39 (31, 47) |
| Počet CD4 ≤ 50 buněk/mm3 | 61 (53, 69) | 21 (13, 32) | 51 (42, 60) | 14 (7, 24) |
| > 50a≤ 200 buněk/mm3 | 80 (73, 85) | 44 (33, 55) | 70 (62, 77) | 36 (25, 48) |
| > 200 buněk/mm3 | 83 (76, 89) | 51 (39, 63) | 78 (70, 85) | 42 (30, 55) |
| Skóre citlivosti (GSS) § | ||||
| 0 | 52 (42, 61) | 8 (3, 17) | 46 (36, 56) | 5 (1, 13) |
| 1 | 81 (75, 87) | 40 (30, 51) | 76 (69, 83) | 31 (22, 42) |
| 2 a více | 84 (77, 89) | 65 (52, 76) | 71 (63, 78) | 56 (43, 69) |
| Procento HIV-RNA < 50 kopií/ml (95% CI)Všichni pacienti† | 62 (57, 67) | 33 (27, 39) | 57 (52, 62) | 26 (21, 32) |
| Výchozí charakteristiky‡ | ||||
| HIV-RNA > 100 000 kopií/ml | 48 (40, 56) | 16 (8, 26) | 47 (39, 55) | 13 (7, 23) |
| ≤ 100 000 kopií/ml | 73 (68, 78) | 43 (35, 52) | 70 (64, 75) | 36 (28, 45) |
| Počet CD4 ≤ 50 buněk/mm3 | 50 (41, 58) | 20 (12, 31) | 50 (41, 58) | 13 (6, 22) |
| > 50 a ≤ 200 buněk/mm3 | 67 (59, 74) | 39 (28, 50) | 65 (57, 72) | 32 (22, 44) |
| > 200 buněk/mm3 | 76 (68, 83) | 44 (32, 56) | 71 (62, 78) | 41 (29, 53) |
| Skóre citlivosti (GSS) § | ||||
| 0 | 45 (35, 54) | 3 (0, 11) | 41 (32, 51) | 5 (1, 13) |
| 1 | 67 (59, 74) | 37 (27, 48) | 72 (64, 79) | 28 (19, 39) |
| 2 a více | 75 (68, 82) | 59 (46, 71) | 65 (56, 72) | 53 (40, 66) |
| Průměrná hodnota změny počtu CD4 (95% CI), buněk/mm3Všichni pacienti‡ | 109 (98, 121) | 45 (32, 57) | 123 (110, 137) | 49 (35, 63) |
| Výchozí charakteristiky‡ | ||||
| HIV-RNA > 100 000 kopií/ml | 126 (107, 144) | 36 (17, 55) | 140 (115, 165) | 40 (16, 65) |
| ≤ 100 000 kopií/ml | 100 (86, 115) | 49 (33, 65) | 114 (98, 131) | 53 (36, 70) |
| Počet CD4 ≤ 50 buněk/mm3 | 121 (100, 142) | 33 (18, 48) | 130 (104, 156) | 42 (17, 67) |
| > 50 a ≤ 200 buněk/mm3 | 104 (88, 119) | 47 (28, 66) | 123 (103, 144) | 56 (34, 79) |
| > 200 buněk/mm3104 (80, 129) | 54 (24, 84) | 117 (90, 143) | 48 (23, 73) | |
| Skóre citlivosti (GSS) § | ||||
| 0 | 81 (55, 106) | 11 (4, 26) | 97 (70, 124) | 15 (-0, 31) |
| 1 | 113 (96, 130) | 44 (24, 63) | 132 (111, 154) | 45 (24, 66) |
| 2 a více | 125 (105, | 76 | 134 (108, 159) | 90 (57, 123) |
| 144) | (48,103) | |||
† Pacienti, kteří léčbu nedokončili se počítají jako neúspěch: pacienti, kteří předčasně léčbu ukončí, se dále počítají jako neúspěch. Hlásí se procento pacientů s odpovědí a odpovídajícím 95% intervalem spolehlivosti (CI).
‡ Pro analýzu pomocí prognostických faktorů byla virologická selhání převedena na procenta < 400 a 50 kopií/ml. Pro průměrnou hodnotu změny počtu CD4 bylo u virologických selhání použito převedení výchozích hodnot.
§ Skóre genotypové citlivosti (GSS, Genotypic Sensitivity Score) bylo definováno jako celkový počet perorálních antivirotik
v optimalizované základní léčbě (OBT), vůči nimž izolát viru z pacienta na základě testu genotypové rezistence vykázal genotypovou citlivost. Použití enfuvirtidu v OBT u pacientů enfuvirtidem dosud neléčených bylo počítáno jako jedno aktivní léčivo v OBT. Podobně
bylo použití darunaviru v OBT u pacientů darunavirem dosud neléčených počítáno jako jedno aktivní léčivo v OBT.
Raltegravir dosáhl virologických odpovědí (za použití přístupu „nedokončil = selhání“) HIV RNA
< 50 kopií/ml u 61,7 % pacientů v 16. týdnu, u 62,1 % ve 48. týdnu a u 57,0 % v 96. týdnu.
U některých pacientů se mezi 16. a 96. týdnem vyskytlo opakované zvýšení počtu virů. Faktory související se selháním zahrnují vysokou výchozí virovou nálož a OBT, která nezahrnovala alespoň jednu silně účinnou léčivou látku.
Převedení na raltegravir (400 mg dvakrát denně)
Studie SWITCHMRK 1 a 2 (Protokoly 032 a 033) hodnotily pacienty infikované HIV, kterým byla podávána supresivní (screening HIV RNA < 50 kopií/ml; stabilní režim > 3 měsíce) léčba lopinavirem 200 mg (+) ritonavirem 50 mg 2 tablety dvakrát denně plus alespoň 2 nukleosidové inhibitory reverzní
transkriptázy, a kteří byli randomizováni v poměru 1:1 do pokračovací léčby
lopinavirem (+) ritonavirem, 2 tablety dvakrát denně (n = 174 u studie SWITCHMRK 1 a n = 178
u studie SWITCHMRK 2) nebo léčby, kde byl lopinavir (+) ritonavir nahrazen raltegravirem 400 mg
dvakrát denně (n = 174 u studie SWITCHMRK 1 a n = 176 u studie SWITCHMRK 2). Pacienti s předchozím virologickým selháním v anamnéze nebyli vyloučeni a počet předchozích antiretrovirových terapií nebyl omezen.
Tyto studie byly ukončeny po primární analýze účinnosti ve 24. týdnu, protože nebyla prokázána
non–inferiorita raltegraviru v porovnání s kombinací lopinavir (+) ritonavir. V obou studiích byla ve
24. týdnu suprese HIV RNA na méně než 50 kopií/ml udržena u 84,4 % pacientů ve skupině léčené
raltegravirem v porovnání s 90,6 % pacientů ve skupině léčené kombinací lopinavir (+) ritonavir,
(pacienti, kteří léčbu nedokončili byli považováni za pacienty, u nichž léčba selhala). Ohledně potřeby podávat raltegravir s dalšími dvěma aktivními léčivy viz bod 4.4.
Dosud neléčení dospělí pacienti (400 mg dvakrát denně)
Studie STARTMRK (multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivním komparátorem kontrolovaná studie) hodnotila bezpečnost a antiretrovirovou aktivitu raltegraviru 400 mg dvakrát denně v porovnání s efavirenzem 600 mg před spaním, v kombinaci s emtricitabinem (+) tenofovir-disprox-il-fumarátem, při léčbě dosud neléčených pacientů infikovaných HIV s HIV
RNA > 5 000 kopií/ml. Randomizace byla stratifikována screeningem hladiny HIV RNA
(≤ 50 000 kopií/ml; a > 50 000 kopií/ml) a infekcí virem hepatitidy B nebo C (pozitivní nebo negativní).
Demografie pacientů (pohlaví, věk a rasa) a výchozí charakteristiky byly u skupiny léčené
raltegravirem 400 mg dvakrát denně a u skupiny léčené efavirenzem 600 mg před spaním srovnatelné.
Výsledky analýz po 48 a 240 týdnech
S ohledem na primární kritérium hodnocení účinnosti, byl podíl pacientů, kteří ve 48. týdnu dosáhli HIV RNA < 50 kopií/ml, 241/280 (86,1 %) ve skupině léčené raltegravirem a 230/281 (81,9 %) ve skupině léčené efavirenzem. Rozdíl mezi léčbami (raltegravir – efavirenz) byl 4,2 % s 95% intervalem spolehlivosti (–1,9; 10,3), což vede k závěru, že raltegravir není horší než efavirenz (p-hodnota pro non–inferioritu < 0,001). Ve 240. týdnu byl rozdíl mezi léčbami (raltegravir – efavirenz) 9,5 % s 95% intervalem spolehlivosti (1,7; 17,3). Výsledky léčby po 48 a 240 týdnech
u pacientů léčených doporučenou dávkou raltegraviru 400 mg dvakrát denně ze studie STARTMRK
jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3Výsledky účinnosti ve 48. a 240. Týdnu
Studie STARTMRK 48 týdnů 240 týdnů| Parametr | Raltegravir 400 mgdvakrát denně | Efavirenz 600 mg před spaním | Raltegravir 400 mg dvakrátdenně | Efavirenzpřed spaním | |
| (N = 281) | (N = 282) | (N = 281) | (N = 282) | ||
| Procento HIV-RNA < 50 kopií/ml (95% CI)Všichni pacienti† | 86 (81, 90) | 82 (77, 86) | 71 (65, 76) | 61 (55, 67) | |
| Výchozí charakteristika‡ | |||||
| HIV-RNA > 100 000 kopií/ml | 91 (85, 95) | 89 (83, 94) | 70 (62, 77) | 65 (56, 72) | |
| ≤ 100 000 kopií/ml | 93 (86, 97) | 89 (82, 94) | 72 (64, 80) | 58 (49, 66) | |
| Počet CD4 ≤ 50 buněk/mm3 | 84 (64, 95) | 86 (67, 96) | 58 (37, 77) | 77 (58, 90) | |
| > 50 a | 89 (81, 95) | 86 (77, 92) | 67 (57, 76) | 60 (50, 69) | |
| ≤ 200 buněk/mm3 | |||||
| > 200 buněk/mm3 | 94 (89, 98) | 92 (87, 96) | 76 (68, 82) | 60 (51, 68) | |
| Podtyp viru Clade B | 90 (85, 94) | 89 (83, 93) | 71 (65, 77) | 59 (52, 65) | |
| Podtyp viru non-Clade B | 96 (87, 100) | 91 (78, 97) | 68 (54, 79) | 70 (54, 82) | |
| Průměrná hodnota změny počtu buněk CD4 (95% CI), buněk/mm3Všichni pacienti‡ | 189 (174, 204) | 163 (148, 178) | 374 (345, 403) | 312 (284, 339) | |
| Výchozí charakteristika ‡ | |||||
| HIV-RNA > 100 000 kopií/ml | 196 (174, 219) | 192 (169, 214) | 392 (350, 435) | 329 (293, 364) | |
| ≤ 100 000 kopií/ml | 180 (160, 200) | 134 (115, 153) | 350 (312, 388) | 294 (251, 337) | |
| Počet CD4 ≤ 50 buněk/mm3 | 170 (122, 218) | 152 (123, 180) | 304 (209, 399) | 314 (242, 386) | |
| > 50 a ≤ 200 buněk/mm3 | 193 (169, 217) | 175 (151, 198) | 413 (360, 465) | 306 (264, 348) | |
| > 200 buněk/mm3 | 190 (168, 212) | 157 (134, 181) | 358 (321, 395) | 316 (272, 359) | |
| Podtyp viru Clade B | 187 (170, 204) | 164 (147, 181) | 380 (346, 414) | 303 (272, 333) | |
| Podtyp viru non-Clade B | 189 (153, 225) | 156 (121, 190) | 332 (275, 388) | 329 (260, 398) | |
† Pacient, který studii nedokončil je počítán jako neúspěch: pacienti, kteří účast předčasně ukončili, jsou dále započteni jako neúspěch. Je hlášeno
procento pacientů s odpovědí a souvisejícím 95% intervalem spolehlivosti (CI).
‡ Pro analýzu podle prognostických faktorů byla virologická selhání převedena na procenta < 50 a 400 kopií/ml. Pro průměrnou hodnotu změny počtu CD4 bylo u virologických selhání použito převedení výchozích hodnot.
Poznámky: analýza je založena na všech dostupných údajích.
Raltegravir a efavirenz byly podávány s emtricitabinem (+) tenofovir-disoproxil-fumarátem.
Dosud neléčení dospělí pacienti (1 200 mg [2 x 600 mg] jednou denně)
Studie ONCEMRK (multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie, protokol 292) hodnotila bezpečnost a antiretrovirovou aktivitu raltegraviru 1 200 mg jednou denně + emtricitabinu (+) tenofovir-disproxil-fumarátu vs. raltegraviru 400 mg dvakrát denně v kombinaci
s emtricitabinem (+) tenofovir-disproxil-fumarátem, u dosud neléčených pacientů infikovaných HIV s HIV RNA > 1 000 kopií/ml. Randomizace byla stratifikována screeningovou hladinou HIV RNA (≤ 100 000 kopií/ml a > 100 000 kopií/ml) a stavem hepatitidy B nebo C (pozitivní nebo negativní).
Demografie pacientů (pohlaví, věk a rasa) a základní charakteristiky byly srovnatelné mezi skupinou,
která dostávala raltegravir 1 200 mg jednou denně a skupinou, která dostávala raltegravir 400 mg
dvakrát denně.
Výsledky analýz po 48 a 96 týdnech
S ohledem na primární cílový ukazatel účinnosti byl podíl pacientů dosáhnuvších HIV RNA
< 40 kopií/ml ve 48. týdnu 472/531 (88,9 %) ve skupině užívající raltegravir 1 200 mg jednou denně a 235/266 (88,3 % ) ve skupině užívající raltegravir 400 mg dvakrát denně. Rozdíl v léčbě (raltegravir 1 200 mg jednou denně - raltegravir 400 mg dvakrát denně) byl 0,5 % s přidruženým 95% CI (-4,2; 5,2) a prokázalo se, že raltegravir 1 200 mg jednou denně není méně účinná než raltegravir 400 mg
dvakrát denně.
V 96. týdnu byl podíl pacientů, kteří dosáhli HIV RNA < 40 kopií/ml, 433/531(81,5 %) ve skupině léčené raltegravirem v dávce 1 200 mg jednou denně a 213/266 (80,1 %) ve skupině léčené
raltegravirem v dávce 400 mg dvakrát denně. Rozdíl mezi léčebnými skupinami (raltegravir 1 200 mg
jednou denně - raltegravir 400 mg dvakrát denně) byl 1,5 % při souvisejícím 95% intervalu
spolehlivosti (-4,4; 7,3). V tabulce 4 jsou uvedeny výsledky studie ONCEMRK ve 48. a 96. týdnu.
Tabulka 4Výsledky účinnosti ve 48. a 96. týdnu Studie ONCEMRK
48 týdnů 96 týdnů
| Raltegravir | Raltegravir | Raltegravir | Raltegravir | |
| Parametr 600 mg | 400 mg | 600 mg | 400 mg | |
| (1 200 mg | dvakrát | (1 200 mg | dvakrát | |
| jednou | denně | jednou | denně | |
| denně)(N = 531) | (N = 266) | denně)(N = 531) | (N = 266) | |
| Procento HIV-RNA < 40 kopií/ml (95% CI)Všichni pacienti† 88,9 (85,9; | 88,3 (83,9; | 81,5 (78,0; | 80,1 (74,8; | |
| 91,4) | 91,9) | 84,8) | 84,7) | |
| Výchozí charakteristiky‡ | ||||
| HIV-RNA > 100 000 kopií/ml 86,7 (80,0; | 83,8 (73,4; | 84,7 (77,5; | 82,9 (72,0; | |
| 91,8) | 91,3) | 90,3) | 90,8) | |
| ≤ 100 000 kopií/ml 97,2 (94,9; | 97,7 (94,3; | 91,9 (88,5; | 93,0 (89,1; | |
| 98,7) | 99,4) | 94,5) | 97,1) | |
| Počty CD4 ≤ 200 buněk/mm3 85,1 (74,3; | 87,9 (71,8; | 79,0 (66,8; | 80 (61,4; | |
| 92,6) | 96,6) | 88,3) | 92,3) | |
| > 200 buněk/mm3 | 95,6 (93,2; | 94,5 (90,6; | 91,4 (88,3; | 92,2 (87,6; |
| 97,3) | 97,1) | 93,9) | 95,5) | |
| Podtyp viru - klad B | 94,6 (91,4; | 93,7 (89,0; | 90,0 (86,0; | 88,9 (83,0; |
| 96,8) | 96,8) | 93,2) | 93,3) | |
| Jiný než klad B | 93,6 (89,1; | 93,2 (84,9; | 89,5 (84,1; | 94,4 (86,2; |
| 96,6) | 97,8) | 93,6) | 98,4) | |
| Průměrná změna buněk CD4 (95 %CI), buněk/mm3Všichni pacienti‡ | 232 (215; | 234 (213; | 262 (243; | 262 (236; |
| 249) | 255) | 280) | 288) | |
| Výchozí charakteristiky ‡ | ||||
| HIV-RNA > 100 000 kopií/ml | 276 (245; | 256 (218; | 297 (263; | 281 (232; |
| 308) | 294) | 332) | 329) | |
| ≤ 100 000 kopií/ml | 214 (194; | 225 (199; | 248 (225; | 254 (224; |
| Počty CD4 ≤ 200 buněk/mm3 | 235)209 (176; | 251)209 (172; | 270)239 (196; | 285)242 (188; |
| 243) | 245) | 281) | 296) | |
| > 200 buněk/mm3 | 235 (216; | 238 (214; | 265 (245; | 265 (237; |
| 255) | 262) | 286) | 294) | |
| Podtyp viru - klad B | 232 (209; | 240 (213; | 270 (245; | 267 (236; |
| 254) | 266) | 296) | 297) | |
| Jiný než klad B | 233 (205; | 226 (191; | 246 (219; | 259 (211; |
| 261) | 261) | 274) | 307) |
† Pacient, který studii nedokončil je počítán jako selhání imputace: pacienti, kteří účast ukončili předčasně, jsou dále započteni
jako selhání. Je hlášeno procento pacientů s odpovědí a související 95% interval spolehlivosti (CI).
‡ Pro analýzu podle prognostických faktorů byla virologická selhání převedena na procenta < 40 kopií/ml. Pro průměrnou hodnotu změny počtu CD4 bylo u virologických selhání použito převedení výchozích hodnot.
Raltegravir 1 200 mg QD a raltegravir 400 mg dvakrát denně byl podáván s emtricitabinem (+) tenofovir-disoproxil-fumarátem.
Absorpce
Jak se ukázalo u zdravých dobrovolníků užívajících jednorázové perorální dávky raltegraviru nalačno,
raltegravir se rychle absorbuje s tmax přibližně 3 hodiny po podání dávky. AUC a Cmax raltegraviru se
zvyšuje úměrně dávce v rozmezí dávek 100 mg až 1 600 mg. C12 hod raltegraviru se zvyšuje úměrně
dávce v rozmezí dávek 100 mg až 800 mg a zvyšuje nepatrně méně než je úměrné dávce v rozmezí dávek 100 mg až 1 600 mg.
Při podávání dvakrát denně se farmakokinetického ustáleného stavu dosáhne rychle, během přibližně
prvních 2 dnů podávání. Dochází jen k malé až nulové kumulaci v AUC a Cmax a je prokázána mírná kumulace v C12 hod. Absolutní biologická dostupnost raltegraviru nebyla stanovena.
Raltegravir 1 200 mg jednou denně se také rychle absorbuje nalačno s mediánem Tmax ~ 1,5 až
2 hodiny a vytváří ostřejší absorpční vrchol s tendencí k vyšší Cmax ve srovnání s raltegravirem dvakrát
denně (1 x 400mg tableta dvakrát denně). Kromě toho má forma raltegraviru 600 mg v režimu dávkování 1 200 mg (2 x 600 mg) jednou denně v porovnání s přípravkem raltegravir 400 mg vyšší relativní biologickou dostupnost (o 21 až 66 %). Po absorpci vykazují obě formy raltegraviru podobnou systémovou farmakokinetiku. U pacientů po podání dávky 1 200 mg raltegraviru jednou denně byl ustálený stav AUC0-24 53,7 h.μM, C24 75,6 nM a medián Tmax 1,50 h.
Raltegravir 400 mg dvakrát denně může být podáván s jídlem nebo bez jídla. Raltegravir byl podáván bez ohledu na jídlo v pivotních studiích bezpečnosti a účinnosti u HIV-infikovaných pacientů.
Opakované podávání raltegraviru následně po středně tučném jídle nevedlo ke klinicky významné změně AUC raltegraviru, se zvýšením o 13 % oproti podávání nalačno. Hodnota C12 hod raltegraviru byla o 66 % vyšší a hodnota Cmax byla o 5 % vyšší následně po středně tučném jídle ve srovnání
s podáním nalačno. Podávání raltegraviru následně po vysoce tučném jídle zvýšilo hodnotu AUC
a Cmax přibližně 2násobně a hodnotu C12 hod 4,1násobně. Podávání raltegraviru následně po nízkotučném jídle snížilo AUC o 46 % a Cmax o 52 %; hodnota C12 hod byla v podstatě nezměněna. Zdá se, že jídlo zvyšuje farmakokinetickou variabilitu oproti podávání nalačno.
Raltegravir 600 mg tablety (2 x 600 mg jednou denně) lze podávat s jídlem nebo bez jídla. Studie
vlivu potravin na jednorázovou dávku ukázala, že na dávku 1 200 mg jednou denně měly potraviny
podobné nebo menší účinky, když byla studována jídla s vysokým obsahem tuku a nízkotučná jídla,
v porovnání s 400 mg dvakrát denně. Podávání nízkotučného jídla s raltegravirem 1 200 mg jednou
denně vedlo ke 42% snížení AUC0-poslední, 52% snížení Cmax a 16% snížení C24 hod. Podávání jídla
s vysokým obsahem tuku vedlo k 1,9% zvýšení AUC0-poslední, 28% snížení Cmax a 12% snížení C24 hod.
Ve farmakokinetice raltegraviru byla celkově pozorována značná variabilita. Pro zjištěnou C12 hod ve studiích BENCHMRK 1 a 2 byl variační koeficient (CV, coefficient ofvariation) pro interindividuální variabilitu = 212 % a CV pro intraindividuální variabilitu = 122 %. Příčiny variability mohou zahrnovat rozdíly v současném podávání s jídlem a současně užívané léky.
Distribuce
Raltegravir se v rozsahu koncentrací od 2 do 10 µM váže na bílkoviny lidské plazmy přibližně z 83 %.
Raltegravir snadno přecházel placentou u potkanů, ale nepenetroval ve znatelné míře do mozku.
Ve dvou studiích u pacientů infikovaných HIV–1, kterým se podával raltegravir v dávce 400 mg dvakrát denně, byl raltegravir okamžitě detekován v cerebrospinální tekutině. V první studii (n = 18) byl medián koncentrace v cerebrospinální tekutině 5,8 % (rozmezí 1 až 53,5 %) odpovídající plazmatické koncentrace. Ve druhé studii (n = 16) byl medián koncentrací v cerebrospinální tekutině 3 % (rozmezí 1 až 61 %) odpovídající plazmatické koncentrace. Tyto mediánové podíly jsou přibližně 3krát až 6krát nižší než volná frakce raltegraviru v plazmě.
Biotransformace a vylučování
Zdánlivý terminální poločas raltegraviru je přibližně 9 hodin, s kratší α-fází poločasu (~1 hodina), která je odpovědná za větší část AUC. Po perorálním podání radioaktivně značeného raltegraviru se přibližně 51 % dávky vyloučilo stolicí a 32 % močí. Ve stolici byl přítomen pouze raltegravir, který je většinou zřejmě derivován z hydrolýzy glukuronidu raltegraviru vylučovaného žlučí, jak bylo pozorováno u druhů použitých v preklinických studiích. V moči byly zjištěny dvě složky, jmenovitě raltegravir a glukuronid raltegraviru, odpovídající přibližně 9 %, resp. 23 % dávky. Většina cirkulujícího množství byl raltegravir, který představoval přibližně 70 % celkové radioaktivity; zbývající radioaktivita v plazmě představovala glukuronid raltegraviru. Studie s chemickými inhibitory selektivními vůči izoformám a s UDP-glukuronosyltransferázami (UGT) exprimovanými
z cDNA ukazují, že UGT1A1 je hlavním enzymem odpovědným za tvorbu glukuronidu raltegraviru. Údaje tedy ukazují, že hlavním mechanismem vylučování raltegraviru u člověka je glukuronidace zprostředkovaná UGT1A1.
Polymorfismus UGT1A1
Při srovnání 30 jedinců s genotypem *28/*28 s 27 jedinci s genotypem divokého typu byl poměr geometrického průměru (90% CI) AUC 1,41 (0,96;2,09) a poměr geometrického průměru C12 hod 1,91 (1,43; 2,55). U jedinců se sníženou aktivitou UGT1A1, která je důsledkem genetického polymorfismu, se nepovažuje za nutné upravit dávku.
Zvláštní populace
Pediatrická populace
Na základě studie porovnávající lékové formy u zdravých dospělých dobrovolníků mají v porovnání se 400mg tabletami žvýkací tablety a granule pro perorální suspenzi po perorálním podání vyšší biologickou dostupnost. V této studii vedlo podání žvýkací tablety s vysoce tučným jídlem k průměrně 6% poklesu AUC, 62% poklesu Cmax a 188% vzestupu C12 hod v porovnání spodáním nalačno. Podání žvýkací tablety s vysoce tučným jídlem nemá na farmakokinetiku raltegraviru vliv v klinicky významné míře a žvýkací tabletu lze podávat bez ohledu na jídlo. Vliv potravy na lékovou formu
granule pro perorální suspenzi nebyl hodnocen.
Tabulka 5 uvádí farmakokinetické parametry 400mg tablety, žvýkací tablety a granule pro perorální suspenzi podle tělesné hmotnosti.
Tabulka 5 Farmakokinetické parametry raltegraviru ve studii IMPAACT P1066 po podání dávek uvedených v bodě 4.2 (kromě novorozenců)| Geometrická | Geometrická | ||||
| průměrná hodnota | průměrná hodnota | ||||
| Tělesná | (%CV†) | (%CV†) | |||
| hmotnost | Léková forma | Dávka | N* | AUC0-12hod (μM●hr) | C12hod (nM) |
| ≥ 25 kg | Potahovaná tableta | 400 mg dvakrát denně | 18 | 14,1 (121 %) | 233 (157 %) |
| ≥ 25 kg | Žvýkací tableta | Dávkování založené na tělesné hmotnosti,viz dávkovací tabulkypro žvýkací tabletu | 9 | 22,1 (36 %) | 113 (80 %) |
| 11 až méněnež 25 kg | Žvýkací tableta | Dávkování založené na tělesné hmotnosti,viz dávkovací tabulkypro žvýkací tabletu | 13 | 18,6 (68 %) | 82 (123 %) |
| 3 až méně než20 kg | Perorální suspenze | Dávkování založené na tělesné hmotnosti,viz dávkovací tabulky pro granule properorální suspenzi | 19 | 24,5 (43 %) | 113 (69 %) |
| * Počet pacientů s výsledky intenzivního farmakokinetického hodnocení na konečné doporučenédávce.†Geometrický variační koeficient. | |||||
Starší osoby
Nebyl zjištěn žádný klinicky významný vliv věku na farmakokinetiku raltegraviru ve věkovém rozmezí stanoveném u raltegraviru 400 mg dvakrát denně. Neexistoval žádný klinicky významný vliv věku na farmakokinetiku raltegraviru ve věkovém rozmezí uvedeném ve studii ONCEMRK
s raltegravirem 1 200 mg (2 x 600 mg) jednou denně.
Pohlaví, rasa a tělesná hmotnost
U raltegraviru 400 mg dvakrát denně nebyly u dospělých pacientů zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice v závislosti na pohlaví, rase nebo tělesné hmotnosti a nebyl zjištěn žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku raltegraviru. Populační PK analýza také ukázala, že u raltegraviru 1 200 mg (2 x 600 mg) jedenkrát denně, nejsou dopady pohlaví, rasy, etnika a tělesné
hmotnosti klinicky významné.
Porucha funkce ledvin
Renální vylučování nezměněného léčivého přípravku je méně důležitou cestou eliminace. U dospělých nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice mezi pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin a zdravými jedinci (viz bod 4.2 souhrnu údajů o přípravku u 400 mg dvakrát denně).
Protože není znám rozsah, v jakém může být raltegravir dialyzován, je třeba se vyhnout jeho podávání před dialýzou. U raltegraviru 1 200 mg jednou denně nebyla provedena žádná studie s poruchou funkce ledvin, nicméně na základě výsledků se 400mg tabletami dvakrát denně se nepředpokládá žádný klinicky významný účinek.
Porucha funkce jater
Raltegravir je eliminován především glukuronidací v játrech. U dospělých nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice mezi pacienty se středně těžkou poruchou funkce jater a zdravými jedinci. Vliv těžké poruchy funkce jater na farmakokinetiku raltegraviru nebyl hodnocen (viz body 4.2 a 4.4 souhrnu údajů o přípravku u 400 mg dvakrát denně). Studie s poruchou funkce jater nebyla provedena s raltegravirem 1 200 mg jednou denně, nicméně na základě výsledků se 400mg tabletami dvakrát denně se u lehké a středně těžké poruchy funkce jater neočekává žádný klinicky významný účinek
Farmaceutické údaje - ISENTRESS 600MG
Jádro tablety
-
Mikrokrystalická celulóza
-
Hypromelóza 2910
-
Magnesium–stearát
-
Sodná sůl kroskarmelózy
Potahovaná vrstva
-
Monohydrát laktózy
-
Hypromelóza 2910
-
Oxid titaničitý
-
Triacetin
-
Žlutý oxid železitý
-
Černý oxid železitý
Tableta může také obsahovat stopové množství karnaubského vosku.
Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce s vysoušedlem, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Lahvička z vysokodenzního polyethylenu (HDPE) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem, zapečetěná, se silikagelovým vysoušedlem.
K dispozici jsou dvě velikosti balení: 1 lahvička s 60 tabletami a vícečetné balení (multipack) obsahující 180 tablet (3 lahvičky po 60 tabletách).
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.