ATRIANCE 5MG/ML Infuzní roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - ATRIANCE 5MG/ML
Nelarabin je indikován k léčbě pacientů s akutní lymfoblastickou leukemií z T-buněk (T-ALL) a lymfoblastickým lymfomem z T-buněk (T-LBL), jejichž onemocnění neodpovídalo na léčbu nebo u kterých došlo k relapsu po léčbě nejméně dvěma chemoterapeutickými režimy.
Vzhledem k malému počtu pacientů s tímto onemocněním jsou informace podporující tyto indikace založeny na omezeném množství údajů.
Nelarabin musí být podáván jen pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s používáním cytostatik. Dávkování
Kompletní krevní obraz včetně trombocytů musí být pravidelně monitorován (viz body 4.4 a 4.8).
Dospělí a dospívající (ve věku 16 let a starší)
Doporučená dávka nelarabinu u dospělých pacientů a dospívajících ve věku 16 let a starších je 1500 mg/m2 podávaných intravenózně po dobu dvou hodin 1., 3. a 5. den, s opakováním tohoto schématu v 21denních intervalech.
Děti a dospívající (ve věku 21 let a mladší)
Doporučená dávka nelarabinu u dětí a dospívajících (ve věku 21 let a mladších) je 650 mg/m2 podávaných intravenózně po dobu jedné hodiny 5 po sobě následujících dnů, s opakováním tohoto schématu vždy po 21 dnech.
V klinických studiích byl u pacientů ve věku 16 až 21 let nelarabin podáván jak v dávce 650 mg/m2, tak v dávce 1500 mg/m2. Účinnost a bezpečnost byly u obou dávkových schémat podobné. Při léčbě pacienta z této věkové skupiny by měl ošetřující lékař zvážit, které léčebné schéma je pro daného pacienta vhodnější.
K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se klinické farmakologie u pacientů mladších než 4 roky (viz bod 5.2).
Úprava dávkování
Podávání nelarabinu musí být přerušeno při prvních příznacích neurologických nežádoucích účinků 2. nebo vyššího stupně podle všeobecných terminologických kritérií "National Cancer Institute" definujících nežádoucí účinky (NCI CTCAE). V případě jiné toxicity, včetně toxicity hematologické, se doporučuje odložit podání následující dávky.
Zvláštní populace Starší pacienti
Počet pacientů ve věku 65 let a starších, kterým byl nelarabin podáván, nebyl dostačující k tomu, aby bylo možno posoudit, zda se odpověď na léčbu u této věkové skupiny liší od odpovědi u mladších pacientů (viz bod 4.4 a 5.2).
Porucha funkce ledvin
Nelarabin nebyl studován u pacientů s poruchou renálních funkcí. Nelarabin a 9-β-D-arabinofuranosylguanin (ara-G) jsou částečně vylučovány ledvinami (viz bod 5.2). Pro doporučení úpravy dávkování u pacientů s renální clearance kreatininu (ClCr) menší než 50 ml/min nejsou k dispozici dostatečné údaje. Pacienti s poruchou renálních funkcí, kteří jsou léčeni nelarabinem, musí být pečlivě sledováni s ohledem na možný rozvoj toxicity.
Porucha funkce jater
Nelarabin nebyl studován u pacientů s poruchou funkce jater. Tito pacienti musí být léčeni se zvýšenou opatrností.
Způsob podání
Nelarabin je určen pouze k intravenóznímu podání a před podáním se nesmí ředit. Příslušná dávka nelarabinu se musí přenést do infuzních vaků z polyvinylchloridu (PVC) nebo ethylvinylacetátu (EVA) nebo do skleněné nádobky a podat intravenózně infuzí trvající dvě hodiny u dospělých pacientů a infuzí trvající jednu hodinu u dětských pacientů.
NEUROLOGICKÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY
Při podávání nelarabinu byly hlášeny závažné neurologické nežádoucí účinky. Tyto nežádoucí účinky zahrnovaly změny psychického stavu včetně těžké somnolence, zmatenosti a kómatu, poruch centrálního nervového systému zahrnujících konvulze, ataxii, status epilepticus a periferní neuropatii včetně hypestezie s rozsahem příznaků od snížené citlivosti a parestézie až po svalovou slabost a paralýzu. Byly též hlášeny nežádoucí účinky spojené s demyelinizací a vzestupnou periferní neuropatií s příznaky podobnými syndromu Guillain-Barré (viz bod 4.8).
Neurotoxicita je faktorem limitujícím dávku. Po ukončení léčby nelarabinem nedošlo vždy k úplnému vymizení těchto nežádoucích účinků. Z tohoto důvodu je nezbytné pacienta pečlivě sledovat s ohledem na možnost rozvoje neurologických nežádoucích účinků a při prvních známkách neurologických nežádoucích účinků 2. nebo vyššího stupně dle NCI CTCAE musí být léčba nelarabinem přerušena.
Riziko neurologických nežádoucích účinků je potenciálně vyšší u pacientů, kterým byla podávána nebo jsou současně podávána cytostatika intratekálně nebo kteří podstoupili kraniospinální ozařování (viz bod 4.2 - úprava dávky), a proto se současné podávání cytostatik intratekálně a/nebo kraniospinální ozařování nedoporučuje.
Očkování živými vakcínami může u pacientů se sníženou imunitou vyvolat infekci. Očkování živými vakcínami se proto nedoporučuje.
Léčba nelarabinem byla spojena s výskytem leukopenie, trombocytopenie, anémie a neutropenie (včetně febrilní neutropenie). Kompletní krevní obraz včetně trombocytů musí být pravidelně monitorován (viz bod 4.2 a 4.8).
Doporučuje se, aby byli pacienti užívající nelarabin dostatečně intravenózně hydratováni v souladu se standardními lékařskými postupy ke zvládnutí hyperurikemie u pacientů s rizikem syndromu nádorového rozpadu. U pacientů s rizikem hyperurikemie by mělo být zváženo podávání alopurinolu.
Starší pacienti
Vzhledem k malému počtu pacientů ve věku 65 let a starších, kteří se zúčastnili klinických studií s nelarabinem, není možno určit, zda se jejich odpověď na léčbu bude lišit od odpovědi mladších pacientů. Výsledky explorativní analýzy naznačují, že by vyšší věk, zejména nad 65 let, mohl být spojen se zvýšenou četností neurologických nežádoucích účinků.
Kancerogenita a mutagenita
Testy kancerogenity nelarabinu nebyly prováděny. Nicméně je známo, že nelarabin má genotoxický účinek na buňky savců (viz bod 5.3).
Upozornění na obsah sodíku
Tento léčivý přípravek obsahuje 88,51 mg (3,85 mmol) sodíku na injekční lahvičku (50 ml), což odpovídá 4,4 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
Nelarabin a ara-G neinhibují významně in vitro aktivitu izoenzymů CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 nebo CYP3A4 nejvýznamnějšího jaterního cytochromu P450(CYP).
Současné podávání nelarabinu v kombinaci s inhibitory deaminázy adenosinu, jako je např. pentostatin, se nedoporučuje. Současné podávání může snížit účinnost nelarabinu a/nebo může vést ke změně profilu nežádoucích účinků některé z těchto léčivých látek.
Antikoncepce u mužů a žen
Sexuálně aktivní partneři (jak muži, tak ženy) mají během léčby nelarabinem používat účinnou antikoncepci. Muži, jejichž partnerky jsou těhotné nebo mohou otěhotnět, mají během léčby nelarabinem a ještě nejméně po dobu tří měsíců po ukončení léčby používat kondom.
Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné nebo jen omezené údaje o podávání nelarabinu těhotným ženám.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé, podávání přípravku v těhotenství by však pravděpodobně mohlo vést ke vzniku anomálií a malformací plodu.
Nelarabin se během těhotenství nemá podávat, pokud to není nezbytně nutné. Pokud pacientka otěhotní v průběhu léčby nelarabinem, musí být informována o možném riziku pro plod.
Kojení
Není známo, zda jsou nelarabin nebo jeho metabolity vylučovány do lidského mateřského mléka. Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Kojení má být během léčby přípravkem Atriance přerušeno.
Fertilita
Vliv nelarabinu na fertilitu u člověka není znám. Vzhledem k farmakologickému účinku látky je nežádoucí ovlivnění fertility možné. Problematika plánovaného rodičovství má být s pacienty vhodným způsobem prodiskutována.
Přípravek Atriance má výrazný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Pacienti užívající nelarabin mohou v průběhu léčby a několik dní po léčbě být somnolentní. Pacienti musí být upozorněni, že somnolence může ovlivnit činnosti vyžadující zvýšenou koordinaci pohybů, jako je například řízení.
Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnostní profil nelarabinu v doporučených dávkách u dospělých (1500 mg/m2) a u dětí (650 mg/m2) vychází z údajů z pivotních klinických studií, kterých se účastnilo 103 dospělých pacientů a 84 pediatrických pacientů. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly únava,
gastrointestinální poruchy, hematologické poruchy, respirační poruchy, poruchy nervového systému (somnolence, periferní neurologické poruchy [senzorické a motorické], závrať, hypestezie, parestezie, bolest hlavy) a pyrexie. Neurotoxicita je dávku limitující toxicita spojená s léčbou nelarabinem (viz bod 4.4).
Tabelární seznam nežádoucích účinků
Klasifikace frekvence nežádoucích účinků je určena následujícím způsobem: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100, až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000) a neznámá četnost (nemůže být určena na základě dostupných údajů)
| Nežádoucí účinky | Dospělí (1500 mg/m2)n = 103 | Děti (650 mg/m2)n = 84 |
| Infekce a infestace | ||
| Infekce (zahrnující, ale neomezující se pouze na tyto infekce: sepse, bakteriemie, pneumonie, mykotická infekce) | Velmi časté: 40 (39 %) | Velmi časté: 13 (15 %) |
| Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) | ||
| Syndrom nádorového rozpadu (viz též údaje z programu "compassionate use" a nepivotních studií) | Časté: 1 (1 %) | neaplikovatelné |
| Poruchy krve a lymfatického systému | ||
| Febrilní neutropenie | Velmi časté: 12 (12 %) | Časté: 1 (1 %) |
| Neutropenie | Velmi časté: 83 (81 %) | Velmi časté: 79 (94 %) |
| Leukopenie | Časté: 3 (3 %) | Velmi časté: 32 (38 %) |
| Trombocytopenie | Velmi časté: 89 (86 %) | Velmi časté: 74 (88 %) |
| Anemie | Velmi časté: 102(99 %) | Velmi časté: 80 (95 %) |
| Poruchy metabolismu a výživy | ||
| Hypoglykemie | neaplikovatelné | Časté: 5 (6 %) |
| Hypokalcemie | Časté: 3 (3 %) | Časté: 7 (8 %) |
| Hypomagnezemie | Časté: 4 (4 %) | Časté: 5 (6 %) |
| Hypokalemie | Časté: 4 (4 %) | Velmi časté: 9 (11 %) |
| Anorexie | Časté: 9 (9 %) | neaplikovatelné |
| Psychiatrické poruchy | ||
| Stav zmatenosti | Časté: 8 (8 %) | Časté: 2 (2 %) |
| Poruchy nervového systému | ||
| Epileptické záchvaty (včetně křečí, záchvatů grand mal, status epilepticus) | Časté: 1 (1 %) | Časté: 5 (6 %) |
| Amnézie | Časté: 3 (3 %) | neaplikovatelné |
| Somnolence | Velmi časté: 24 (23 %) | Časté: 6 (7 %) |
| Poruchy periferního nervového systému (senzorického a motorického) | Velmi časté: 22 (21 %) | Velmi časté: 10 (12 %) |
| Hypestezie | Velmi časté: 18 (17 %) | Časté: 5 (6 %) |
| Parestezie | Velmi časté: 15 (15 %) | Časté: 3 (4 %) |
| Ataxie | Časté: 9 (9 %) | Časté: 2 (2 %) |
| Poruchy rovnováhy | Časté: 2 (2 %) | neaplikovatelné |
| Třes | Časté: 5 (5 %) | Časté: 3 (4 %) |
| Závratě | Velmi časté: 22 (21 %) | neaplikovatelné |
| Bolest hlavy | Velmi časté: 15 (15 %) | Velmi časté: 14 (17 %) |
| Porucha chuti | Časté: 3 (3 %) | neaplikovatelné |
| Poruchy oka | ||
| Rozmazané vidění | Časté: 4 (4 %) | neaplikovatelné |
| Cévní poruchy | ||
| Hypotenze | Časté: 8 (8 %) | neaplikovatelné |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | ||
| Pleurální výpotek | Časté: 10 (10 %) | neaplikovatelné |
| Sípot | Časté: 5 (5 %) | neaplikovatelné |
| Dušnost | Velmi časté: 21 (20 %) | neaplikovatelné |
| Kašel | Velmi časté: 26 (25 %) | neaplikovatelné |
| Gastrointestinální poruchy | ||
| Průjem | Velmi časté: 23 (22 %) | Časté: 2 (2 %) |
| Stomatitida | Časté: 8 (8 %) | Časté: 1 (1 %) |
| Zvracení | Velmi časté: 23 (22 %) | Časté: 8 (10 %) |
| Bolest břicha | Časté: 9 (9 %) | neaplikovatelné |
| Zácpa | Velmi časté: 22 (21 %) | Časté: 1 (1 %) |
| Nauzea | Velmi časté: 42 (41 %) | Časté: 2 (2 %) |
| Poruchy jater a žlučových cest | ||
| Hyperbilirubinemie | Časté: 3 (3 %) | Časté: 8 (10 %) |
| Zvýšení transamináz | neaplikovatelné | Velmi časté: 10 (12 %) |
| Zvýšení aspartátaminotransferázy | Časté: 6 (6 %) | neaplikovatelné |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | ||
| Svalová slabost | Časté: 8 (8 %) | neaplikovatelné |
| Myalgie | Velmi časté: 13 (13 %) | neaplikovatelné |
| Artralgie | Časté: 9 (9 %) | Časté: 1 (1 %) |
| Bolest zad | Časté: 8 (8 %) | neaplikovatelné |
| Bolesti končetin | Časté: 7 (7 %) | Časté: 2 (2 %) |
| Rhabdomyolýza, zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy v krvi (viz “Postmarketingové údaje“) | Vzácné: neaplikovatelné | Vzácné: neaplikovatelné |
| Poruchy ledvin a močových cest | ||
| Zvýšený kreatinin v krvi | Časté: 2 (2 %) | Časté: 5 (6 %) |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | ||
| Otok | Velmi časté: 11 (11 %) | neaplikovatelné |
| Porucha chůze | Časté: 6 (6 %) | neaplikovatelné |
| Periferní otok | Velmi časté: 15 (15 %) | neaplikovatelné |
| Pyrexie | Velmi časté: 24 (23 %) | Časté: 2 (2 %) |
| Bolest | Velmi časté: 11 (11 %) | neaplikovatelné |
| Únava | Velmi časté: 51 (50 %) | Časté: 1 (1 %) |
| Slabost | Velmi časté: 18 (17 %) | Časté: 5 (6 %) |
Popis vybraných nežádoucích účinků
Infekce a infestace
U dospělé populace bylo zaznamenáno jedno dodatečné hlášení progresivní multifokální leukoencefalopatie potvrzené biopsií.
Byla zaznamenána hlášení někdy fatálních oportunních infekcí u pacientů podstupujících léčbu nelarabinem.
Poruchy nervového systému
Byly hlášeny případy spojené s demyelinizací a vzestupnou periferní neuropatií s příznaky podobnými syndromu Guillain-Barré.
U dvou pacientů z pediatrické skupiny došlo k fatálním neurologickým příhodám. Údaje ze studií NCI/ programu "compassionate use" a studií fáze I
Kromě nežádoucích účinků zaznamenaných v pivotních klinických studiích jsou dále k dispozici údaje od 875 pacientů ze studií NCI/ programu "compassionate use" (podávání přípravku z humanitních důvodů) (694 pacientů) a z fáze I studií s nelarabinem (181 pacientů). Byly pozorovány následující nežádoucí účinky:
Benigní a maligní nádory (včetně cyst a polypů)
Syndrom nádorového rozpadu – 7 případů (viz bod 4.2 a 4.4) Postmarketingové údaje
Rhabdomyolýza a zvýšená hladina kreatinfosfokinázy v krvi byly zaznamenány po uvedení nelarabinu na trh. Zahrnují jak spontánně hlášené nežádoucí účinky, tak i závažné nežádoucí účinky hlášené
z pokračujících klinických studií. Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Nebyly hlášeny žádné případy předávkování.
Nelarabin byl v klinických studiích podáván v dávce do 75 mg/kg (přibližně 2250 mg/m2) denně po dobu 5 dnů jednomu pediatrickému pacientovi, v dávce do 60 mg/kg (přibližně 2400 mg/m2) denně po dobu 5 dnů pěti dospělým pacientům a v dávce do 2900 mg/m2 1., 3. a 5. den dalším dvěma dospělým pacientům.
Známky a příznaky
Je pravděpodobné, že by předávkování nelarabinem mohlo vést k závažným projevům neurotoxicity (která by mohla zahrnovat paralýzu a kóma), k myelosupresi a mohlo by dojít i k úmrtí pacienta. Po dávce 2200 mg/m2 podávané 1., 3. a 5. den každých 21 dní došlo u dvou pacientů k rozvoji výrazné vzestupné senzorické neuropatie 3. stupně. Vyšetření magnetickou rezonancí prokázalo u těchto dvou pacientů nález charakteristický pro demyelinizační proces v oblasti krční páteře.
Léčba
Není známo žádné antidotum pro případ předávkování nelarabinem. V případě předávkování má být poskytnuta podpůrná léčba v souladu se správnou klinickou praxí.
Farmakologické vlastnosti - ATRIANCE 5MG/ML
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, antimetabolity, analoga purinů, ATC kód: L01BB07
Nelarabin je proléčivo analogu deoxyguanosinu ara-G. Nelarabin je rychle demetylován adenosindeaminázou (ADA) na ara-G a poté dochází k intracelulární fosforylaci deoxyguanosinkinázou a deoxycitidinkinázou na metabolit 5’-monofosfát. Monofosfát je následně přeměněn na aktivní 5’-trifosfát, ara-GTP. Nahromadění ara-GTP v leukemických blastech umožňuje přednostní inkorporaci ara-GTP do deoxyribonukleové kyseliny (DNA) s následnou inhibicí DNA syntézy. Výsledkem je buněčná smrt. K cytotoxickému účinku nelarabinu mohou přispívat i jiné mechanismy. In vitro jsou T-buňky k cytotoxickému účinku nelarabinu citlivější než B-buňky.
Klinická účinnost a údaje
Klinická studie s dospělými pacienty s relabujícím anebo refrakterním T-ALL a T-LBL
V otevřené studii prováděné "Cancer and Leukaemia Group B" a "Soutwest Oncology Group" byly bezpečnost a účinnost hodnoceny u 39 dospělých pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií z T-buněk (T-ALL) nebo s lymfoblastickým lymfomem z T-buněk (T-LBL). U 28 z těchto 39 pacientů došlo k relapsu po předchozí léčbě nebo byli tito pacienti refrakterní na předchozí léčbu nejméně dvěma indukčními režimy. Pacienti byli ve věku 16 až 65 let (průměrný věk 34 let). Nelarabin v dávce 1500 mg/m2/den byl podáván intravenózně po dobu dvou hodin 1., 3. a 5. den 21denního cyklu. U pěti z 28 pacientů léčených nelarabinem (18 %) [95% IS: 6 %—37 %] bylo dosaženo úplné odpovědi
(≤5 % blastů v kostní dřeni, žádný další průkaz onemocnění a úplná normalizace periferního krevního obrazu). U 6 pacientů (21 %) [95% IS: 8 %–41 %] bylo dosaženo úplné odpovědi s hematologickou remisí nebo bez ní. Doba k dosažení úplné odpovědi u obou typů definované odpovědi se pohybovala od 2,9 do 11,7 týdnů. Délka trvání odpovědi (u obou typů definované odpovědi (n=5) se pohybovala mezi 15 a 195+ týdny. Střední doba celkového přežití byla 20,6 týdne [95% SI: 10,4–36,4]. Roční
přežití činilo 29 % [95% IS: 12 %–45 %].
Klinická studie s pediatrickými pacienty s relabujícím anebo refrakterním T-ALL a T-LBL
V otevřené multicentrické studii prováděné "Children Oncology Group" byl nelarabin podáván intravenózně 1 hodinu po dobu 5 dnů 151 pacientům ve věku ≤21 let, z nichž 149 mělo relabující nebo refrakterní akutní lymfoblastickou leukémii z T-buněk (T-ALL) nebo lymfoblastický lymfom z T-buněk (T-LBL). 84 pacientům, z nichž 39 bylo léčeno nejméně dvěma předchozími indukčními režimy a 31 bylo léčeno jedním předchozím indukčním režimem, byl podán nelarabin v dávce
650 mg/m2/den intravenózně 1 hodinu po dobu 5 po sobě následujících dnů opakovaně každých 21 dnů.
Z 39 pacientů, kteří byli léčeni nejméně dvěma předchozími indukčními režimy, došlo u 5 (13 %) [95% IS: 4 %–27 %] k dosažení úplné odpovědi (≤5 % blastů v kostní dřeni, žádný další průkaz onemocnění a úplná normalizace periferního krevního obrazu) a u 9 (23 %) [95% IS: 11 %–39 %] došlo k dosažení úplné odpovědi s úplnou hematologickou remisí nebo bez ní. Délka trvání odpovědi u obou typů definované odpovědi se pohybovala mezi 4,7 a 36,4 týdny a střední délka celkového přežití byla 13,1 týdne [95% IS: 8,7–17,4] a roční přežití činilo 14 % [95% IS: 3 %–26 %].
U třinácti (42 %) z 31 pacientů léčených jedním předchozím indukčním režimem bylo dosaženo úplné odpovědi. U devíti z 31 pacientů došlo k selhání předchozí indukční léčby (refrakterní pacienti). U čtyř (44 %) z těchto devíti refrakterních pacientů bylo dosaženo úplné odpovědi na nelarabin.
Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem k vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné informace o přínosech a rizicích tohoto léčivého přípravku.
Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.
Nelarabin je proléčivo analogu deoxyguanosinu ara-G. Nelarabin je rychle demetylován adenosindeaminázou (ADA) na ara-G a poté dochází k intracelulární fosforylaci deoxyguanosinkinázou a deoxycitidinkinázou na metabolit 5’-monofosfát. Monofosfát je následně přeměněn na aktivní 5’-trifosfát, ara-GTP. Nahromadění ara-GTP v leukemických blastech umožňuje přednostní inkorporaci ara-GTP do deoxyribonukleové kyseliny (DNA) s následnou inhibicí DNA syntézy. Výsledkem je buněčná smrt. K cytotoxickému účinku nelarabinu mohou přispívat i jiné mechanismy. In vitro jsou T-buňky k cytotoxickému účinku nelarabinu citlivější než B-buňky.
V analýze zkřížených studií za použití údajů z fáze I čtyř studií byla hodnocena farmakokinetika nelarabinu a ara-G u pacientů mladších 18 let a u dospělých pacientů s refrakterní leukémií nebo lymfomem.
Absorpce
Dospělí
Maximální plazmatické hodnoty Cmax ara-G se obvykle objevily na konci infuze nelarabinu a obvykle byly vyšší než hodnoty Cmax nelarabinu, což naznačuje rychlou a extenzivní přeměnu nelarabinu na ara-G. Po infuzi nelarabinu v dávce 1500 mg/m2 podané dospělým pacientům v průběhu 2 hodin byly průměrné (%CV) plazmatické hodnoty Cmax a AUCinf nelarabinu 13,9 µM (81 %), respektive
13,5 µM.h (56 %). Průměrné plazmatické hodnoty Cmax a AUCinf pro ara-G byly 115 µM (16 %), respektive 571 µM.h (30 %).
Intracelulární Cmax ara-GTP se objevily v průběhu 3 až 25 hodin v den 1. Průměrné (%CV) intracelulární hodnoty Cmax a AUC ara-GTP činily po podání této dávky 95,6 µM (139 %) a 2214 µM.h (263 %).
Pediatričtí pacienti
Po infuzi nelarabinu v dávce 400 nebo 650 mg/m2 během jedné hodiny 6 pediatrickým pacientům činily průměrné (%CV) plazmatické hodnoty nelarabinu Cmax a AUCinf, upravené vzhledem k dávce 650 mg/m2, 45,0 µM (40 %) a 38,0 µM.h (39 %). Průměrné plazmatické hodnoty Cmax a AUCinf pro ara-G byly 60,1 µM (17 %), respektive 212 µM.h (18 %).
Distribuce
Nelarabin a ara-G jsou extenzivně distribuovány v těle, což bylo prokázáno na podkladě kombinovaných farmakokinetických údajů z fáze I při podávání nelarabinu v dávkách 104 až 2900 mg/m2. Průměrné (%CV) hodnoty VSS pro nelarabin činily u dospělých pacientů 115 l/m2 (159 %) a u pediatrických pacientů 89,4 l/m2 (278 %). Průměrné hodnoty VSS/F pro ara-G činily u dospělých pacientů 44,8 l/m2 (32 %) a u pediatrických pacientů 32,1 l/m2 (25 %).
Nelarabin ani ara-G nejsou in vitro výrazně vázány na bílkoviny lidské plazmy (méně než 25 %) a tato vazba je nezávislá na koncentraci nelarabinu nebo ara-G až do koncentrace 600 µM.
Po podávání nelarabinu každý den nebo v den 1, 3 a 5 nebylo zaznamenáno žádné nahromadění nelarabinu nebo ara-G v plazmě.
Intracelulární koncentrace ara-GTP v leukemických blastech byly hodnotitelné dlouhou dobu po podání nelarabinu. Po opakovaném podávání nelarabinu docházelo k hromadění ara-GTP. Při dávkovém režimu podávání v den 1, 3 a 5 byly hodnoty Cmax a AUC(0-t) v den 3 přibližně 50 %, respektive 30 %. Tyto hodnoty byly vyšší než hodnoty Cmax a AUC(0-t) v den 1.
Biotransformace
Hlavní metabolickou cestou nelarabinu je O-demetylace adenosindeaminázou na ara-G, který je hydrolyzován na guanin. Kromě toho je určitá část nelarabinu hydrolyzována na methylguanin, který je cestou O-demetylace přeměňován na guanin. Guanin je N-deaminací metabolizován na xantin, který je oxidací přeměňován na kyselinu močovou.
Eliminace
Nelarabin a ara-G jsou rychle vylučovány z plazmy s eliminačním poločasem přibližně 30 minut, respektive 3 hodiny. Tyto farmakokinetické údaje byly prokázány u pacientů s refrakterní leukémií nebo lymfomem po podání nelarabinu v dávce 1500 mg/ m2 dospělým pacientům nebo po podání nelarabinu v dávce 650 mg/m2 pediatrickým pacientům.
Kombinované farmakokinetické údaje vycházející z fáze I, kdy byl nelarabin podáván v dávkách od 104 do 2900 mg/m2 naznačují, že průměrná (%CV) clearance (Cl) nelarabinu v den 1 činí 138 l/h/m2 (104 %) u dospělých a 125 l/h/m2 (214 %) u dětí (n = 65 dospělých, n = 21 pediatrických pacientů). Zdánlivá clearance ara-G (Cl/F) je v den 1 u obou skupin srovnatelná [9,5 l/h/m2 (35 %) u dospělých pacientů a 10,8 l/h/m2 (36 %) u pediatrických pacientů].
Nelarabin a ara-G jsou částečně vylučovány ledvinami. 24 hodin po podání nelarabinu v den 1 u 28 dospělých pacientů činilo průměrné vylučování nelarabinu a ara-G močí 5,3 %, respektive 23,2 % podané dávky. U 21 dospělých pacientů byla naměřena průměrná renální clearance nelarabinu
9,0 l/h/m2 (151 %) a průměrná renální clearance ara-G činila 2,6 l/h/m2 (83 %).
Vzhledem k dlouhodobé přítomnosti ara-GTP intracelulárně, nemohl být jeho eliminační poločas přesně určen.
Pediatrická populace
K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se klinické farmakologie u pacientů mladších než 4 roky.
Kombinované farmakokinetické údaje vycházející z fáze I, kdy byl nelarabin podáván v dávkách od 104 do 2900 mg/m2 naznačují, že hodnoty clearance (Cl) a Vss nelarabinu a ara-G jsou u obou skupin srovnatelné. Ostatní údaje týkající se farmakokinetiky nelarabinu a ara-G v pediatrické populaci jsou uváděny v dalších oddílech.
Pohlaví
Pohlaví nemá žádný vliv na farmakokinetiku nelarabinu nebo ara-G. Hodnoty Cmax a AUC(0-t) intracelulárního ara-GTP byly při stejných dávkových hladinách v průměru 2 až 3krát vyšší u dospělých pacientek než u dospělých pacientů.
Rasa
Vliv rasy na farmakokinetiku nelarabinu nebo ara-G nebyl specificky studován. V analýze farmakokinetických/farmakodynamických údajů napříč studiemi neměla rasa zjevný vliv na farmakokinetiku nelarabinu, ara-G nebo intracelulárního ara-GTP.
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika nelarabinu a ara-G nebyla specificky studována u pacientů s poruchou renálních funkcí nebo u hemodialyzovaných pacientů. Nelarabin je vylučován ledvinami v malém množství (5 až 10 % podané dávky). Ara-G je vylučován ledvinami ve větší míře (20 až 30 % podané dávky nelarabinu). Podle stupně renálního poškození byli dospělí a děti v klinických studiích rozděleni do tří skupin: s normální funkcí ledvin s ClCr více než 80 l/min (n = 56), s lehkou poruchou funkce ledvin s ClCr v rozmezí od 50 do 80 ml/min (n = 12) a se středně těžkou poruchou funkce ledvin s ClCr méně než 50 ml/min (n = 2). Střední zdánlivá clearance (Cl/F) ara-G byla u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin o 7 % nižší než u pacientů s normální renální funkcí (viz bod 4.2). K dispozici nejsou žádné údaje dostatečné k doporučení vhodné dávky u pacientů s ClCr menší než 50 ml/min.
Starší pacienti
Věk nemá žádný vliv na farmakokinetiku nelarabinu nebo ara-G. Snížená renální funkce, která je u starších pacientů častější, může vést ke snížení clearance ara-G (viz bod 4.2).
Farmaceutické údaje - ATRIANCE 5MG/ML
Chlorid sodný Voda na injekci
Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) Hydroxid sodný (k úpravě pH)
3 roky.
Po otevření lahvičky je přípravek Atriance stabilní při teplotě do 30 °C až po dobu 8 hodin.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.
Injekční lahvička z čirého skla třídy I s bromobutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým uzávěrem s červeným odtrhovacím krytem.
Jedna injekční lahvička obsahuje 50 ml roztoku. Přípravek Atriance je dodáván v baleních obsahujících 1 injekční lahvičku nebo 6 injekčních lahviček.
Musí být dodržovány běžné postupy týkající se zacházení a likvidace cytotoxických protinádorových přípravků, jako jsou zejména:
-
Zdravotnický personál musí být poučen o tom, jak nakládat s tímto léčivým přípravkem.
-
Těhotné ženy nesmí s tímto léčivým přípravkem pracovat.
-
Při manipulaci s tímto léčivým přípravkem musí personál používat ochranný oděv, včetně masky, brýlí a rukavic.
-
Všechny pomůcky použité při aplikaci nebo čištění, včetně rukavic, musí být uloženy do odpadních vaků určených pro vysoce rizikový odpad likvidovaný spálením při vysoké teplotě. Jakýkoli tekutý odpad vzniklý při přípravě infuzního roztoku nelarabinu je možno vylít po naředění velkým množství vody.
-
Při náhodném kontaktu s kůží nebo okem je nutné okamžitě a důkladně postižené místo opláchnout/vypláchnout velkým množstvím vody.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.