TOOKAD 366MG Prášek pro injekční roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Interakce s
Omezení
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - TOOKAD 366MG
Přípravek TOOKAD je indikován v monoterapii u dospělých pacientů s dříve neléčeným unilaterálním adenokarcinomem prostaty s nízkým rizikem a s očekávanou délkou života ≥ 10 let a:
-
klinickým stadiem T1c nebo T2a,
-
Gleasonovým skóre ≤ 6 podle biopsie provedené pod kontrolou přesných zobrazovacích metod,
-
PSA ≤ 10 ng/ml,
-
3 pozitivními nádorovými jádry s maximální délkou jakéhokoliv nádorového jádra 5 mm nebo 1–2 pozitivními nádorovými jádry, z nichž jakékoli obsahuje ≥ 50 % nádoru nebo denzitou PSA ≥ 0,15 ng/ml/cm3.
Přípravek TOOKAD je určen výhradně pro použití v nemocnici. Smí jej podávat pouze zdravotničtí pracovníci, kteří jsou vyškoleni k provádění VTP (Vascular-Targeted Photodynamic therapy, fotodynamická terapie zaměřená na cévy).
Dávkování
Doporučené dávkování přípravku TOOKAD je jedna jediná dávka 3,66 mg/kg padeliporfinu.
Přípravek TOOKAD se podává jako součást fokální VTP. VTP se provádí v celkové anestezii po přípravě konečníku. Podle uvážení lékaře lze předepsat profylaktická antibiotika a alfa-blokátory. Opakovaná léčba stejného laloku ani sekvenční léčba kontralaterálního laloku prostaty se nedoporučuje (viz bod 4.4).
Zvláštní populace
Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater nejsou dostupné žádné údaje. Předpokládá se, že expozice padeliporfinu bude u pacientů s poruchou funkce jater větší a/nebo delší. Doporučit konkrétní dávku
není možné. Přípravek TOOKAD je třeba u pacientů s těžkou poruchou funkce jater používat s opatrností.
Přípravek TOOKAD je kontraindikován u pacientů, u nichž byla diagnostikována cholestáza (viz bod 4.3).
Porucha funkce ledvin
Přípravek TOOKAD se vylučuje močí jen minimálně, proto u pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky.
Tento léčivý přípravek obsahuje draslík. To je třeba zohlednit (viz bod 4.4).
Starší pacienti
U této populace není vyžadována žádná specifická úprava dávkování (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
U pediatrické populace neexistuje žádné relevantní použití přípravku TOOKAD v rámci léčby lokalizovaného karcinomu prostaty s nízkým rizikem.
Způsob podání
Přípravek TOOKAD je určen k intravenóznímu podání. Návod k rekonstituci přípravku TOOKAD před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Osvícení pro fotoaktivaci přípravku TOOKAD
Roztok se podává v intravenózní injekci po dobu 10 minut. Poté se prostata okamžitě osvítí na 22 minut a 15 sekund laserovým světlem o vlnové délce 753 nm, které je přiváděno pomocí
intersticiálních optických vláken laserového přístroje o výkonu 150 mW/cm vlákna a dodává energii
200 J/cm.
Umístění optického vlákna je třeba naplánovat na začátku zákroku pomocí softwaru pro řízení léčby. Během zákroku se počet a délka optických vláken volí podle tvaru a velikosti prostaty a optická vlákna se zavádějí transperineálně do prostaty pod kontrolou ultrazvuku, aby bylo dosaženo indexu denzity světla (LDI) v cílové tkáni ≥ 1. U pacientů, u kterých nelze dosáhnout LDI ≥ 1, se léčba nemá provádět (viz bod 5.1).
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Jakékoliv předchozí zákroky týkající se prostaty, při kterých mohl být poškozen vnitřní svěrač močového měchýře, včetně transuretrální resekce prostaty z důvodu benigní hypertrofie prostaty. Současná nebo předchozí léčba karcinomu prostaty.
Pacienti, u nichž byla diagnostikována cholestáza.
Současná exacerbace zánětlivého střevního onemocnění v oblasti konečníku (viz bod 4.4).
Jakýkoliv zdravotní stav, který brání podání celkové anestezie nebo provedení invazivního zákroku.
Lokalizace nádoru
Nádor je třeba před léčbou přesně lokalizovat a potvrdit jeho unilaterální polohu pomocí biopsie provedené pod kontrolou přesných zobrazovacích metod podle nejlepší současné praxe, jako jsou postupy založené na multiparametrické magnetické rezonanci nebo biopsie s použitím naváděcí mřížky.
Simultánní léčba obou laloků prostaty byla v klinických studiích spojena s horším výsledkem a nemá
se provádět.
Opakovanou léčbu ipsilaterálního laloku nebo sekvenční léčbu kontralaterálního laloku nepodstoupilo dostatečné množství pacientů, aby bylo možné stanovit účinnost a bezpečnost provedení druhého zákroku VTP s přípravkem TOOKAD.
Následné sledování po VTP s přípravkem TOOKAD
K dispozici je jen omezené množství dat z biopsií provedených více než 2 roky po léčbě přípravkem TOOKAD, proto nebyla dlouhodobá bezpečnost stanovena. Při následné biopsii léčeného laloku za 12 a 24 měsíců byl zjištěn reziduální tumor, obvykle mimo léčený objem tkáně, ale občas i v oblasti nekrózy.
O dlouhodobých výsledcích a potenciálních důsledcích lokálního jizvení po léčbě přípravkem TOOKAD v případě progrese onemocnění je jen omezené množství dat.
V současné době bylo prokázáno, že VTP s přípravkem TOOKAD oddaluje nutnost radikální léčby
a s ní související toxicity. K určení, zda bude VTP s přípravkem TOOKAD u části pacientů kurativní, bude nutné delší sledování.
Po terapii VTP s přípravkem TOOKAD je třeba, aby pacienti podstoupili digitální rektální vyšetření a aby u nich byla monitorována hladina PSA v séru včetně její dynamiky (čas potřebný ke zdvojnásobení hladiny PSA a rychlost změny PSA v čase). PSA je třeba první 2 roky po VTP vyšetřovat každé 3 měsíce a poté každých 6 měsíců, aby bylo možné posoudit jeho dynamiku (čas potřebný ke zdvojnásobení hladiny PSA a rychlost změny PSA v čase). Digitální rektální vyšetření se doporučuje provádět nejméně jednou ročně, a pokud je to klinicky opodstatněné, i častěji. Rutinní biopsie se doporučuje za 2–4 roky a za 7 let po VTP, provedení dalších biopsií by mělo vycházet
z posouzení klinického stavu/PSA. Multiparametrickou magnetickou rezonanci lze použít ke zpřesnění rozhodovacího procesu, ale v současné době ne jako náhradu biopsie. V případě pozitivní biopsie je třeba pacientům, kteří překročí hranici pro onemocnění s nízkým rizikem (tj. GS > 6, > 3 pozitivní jádra nebo jediné jádro o délce > 5 mm), doporučit radikální léčbu.
Radikální léčba po zákroku VTP
Bezpečnost a účinnost následné radikální léčby (chirurgického zákroku nebo radioterapie) je nejistá. Dostupné informace o bezpečnosti a účinnosti radikální prostatektomie po VTP s přípravkem TOOKAD jsou omezené. U malých sérií chirurgických zákroků byly hlášeny T3 nádory, pozitivita okrajů a impotence. Ve 24měsíční pivotní evropské studii fáze III nepodstoupili radikální radioterapii po VTP s přípravkem TOOKAD žádní pacienti.
Fotosenzitivita
Při expozici světlu po VTP s přípravkem TOOKAD existuje riziko fotosenzitivity kůže a očí.
Je důležité, aby z důvodu minimalizace rizika poškození kůže a očí všichni pacienti po dobu 48 hodin po zákroku dodržovali níže uvedená opatření týkající se světla.
Je třeba, aby se pacienti vyhýbali přímému slunečnímu záření (včetně záření procházejícího okny) a všem zdrojům jasného světla v budovách i venku. To zahrnuje solária, jasné počítačové monitory a lékařské přístroje používané k vyšetření, jako jsou oftalmoskopy, otoskopy a endoskopy, a to
48 hodin po zákroku VTP.
Opalovací krémy nechrání před téměř infračerveným zářením, a proto neposkytují dostatečnou ochranu.
Jestliže si pacient během hospitalizace stěžuje na nepříjemný pocit na kůži nebo v očích, je nutné snížit míru osvětlení a věnovat zvláštní péči ochraně pacienta před umělým i přirozeným světlem.
Prvních 12 hodin po zákroku VTP
Pacient má mít nejméně 6 hodin nasazené ochranné brýle a být pod lékařským dohledem v místnosti s tlumeným osvětlením.
Pacient může být propuštěn večer tentýž den, podle uvážení lékaře.
Pacient musí zůstat v prostředí s tlumeným osvětlením a nesmí dojít k přímé expozici kůže a očí dennímu světlu. Pacient smí používat pouze klasické žárovky s maximálním světelným výkonem 60 wattů nebo odpovídající zdroje světla (tj. 6 wattů u osvětlení LED, 12 wattů u fluorescenčního nízkoenergetického osvětlení).
Pacient se může dívat na televizi ze vzdálenosti 2 metrů a po 6 hodinách smí používat elektronické přístroje, jako jsou chytré telefony, tablety a počítače. Pokud musí jít pacient ven v době, kdy je denní světlo, je třeba, aby si oblékl ochranný oděv a brýle s vysokou ochrannou, které mu zastíní kůži a oči.
12–48 hodin po zákroku VTP
Pacient může chodit ven v době, kdy je denní světlo, ale jen na zastíněná místa, nebo pokud je zataženo. Je třeba, aby měl na sobě tmavé oblečení a aby si počínal opatrně při expozici rukou a obličeje slunci.
48 hodin po zákroku pacient toleruje přímé sluneční záření a může se vrátit k normální činnosti.
V klinických studiích nebyl přípravek TOOKAD podán žádným pacientům s fotosenzitivní dermatitidou, kožními onemocněními, jako je porfyrie, nebo s přecitlivělostí na sluneční záření
v anamnéze. Vzhledem ke krátké době působení přípravku TOOKAD se ale předpokládá, že pokud budou tito pacienti přísně dodržovat preventivní opatření proti expozici světlu, bude riziko zvýšené fototoxicity nízké.
Další riziko fotosenzitivity očí by mohlo hrozit u pacientů, kterým byla podána nitrooční anti-VEGF léčba. Je třeba, aby pacienti, kteří dříve podstoupili VEGF léčbu, věnovali zvláštní péči ochraně očí před světlem po dobu 48 hodin po injekci přípravku TOOKAD. Nedoporučuje se současné užívání systémových inhibitorů VEGF a přípravku TOOKAD.
Interakce s léčivými přípravky vyvolávajícími fotosenzitivitu viz bod 4.5. Erektilní dysfunkce
K erektilní dysfunkci může dojít i tehdy, když není provedena radikální prostatektomie.
K určitému stupni erektilní dysfunkce může dojít brzy po zákroku a může trvat i více než 6 měsíců (viz bod 4.8).
Extraprostatická nekróza
V periprostatické tukové tkáni se může vyskytnout extraprostatická nekróza, která není provázena klinickými příznaky.
K rozsáhlé extraprostatické nekróze došlo v důsledku nesprávné kalibrace laseru nebo nesprávného umístění optických vláken (viz bod 4.8). V důsledku toho existuje potenciální riziko poškození přilehlých struktur, jako je močový měchýř a/nebo konečník, a vytvoření rekto-uretrální nebo vnější píštěle. V jednom případě došlo k vytvoření močové píštěle z důvodu nesprávného umístění vlákna.
Vybavení je třeba pečlivě kalibrovat a použít software pro řízení léčby, aby se snížilo riziko klinicky významné extraprostatické nekrózy.
Retence moči / striktura uretry
U pacientů se strikturou uretry nebo problémy s odtokem moči v anamnéze může existovat zvýšené riziko špatného odtoku moči a retence moči po VTP s přípravkem TOOKAD. Retence moči těsně po zákroku se přičítá přechodnému otoku prostaty a obecně byla nutná jen krátkodobá rekatetrizace.
Ke zhoršenému odtoku moči z důvodu striktury uretry došlo několik měsíců po zákroku. V některých případech bylo možné podle bulbární lokalizace usuzovat, že stenózu způsobila katetrizace moči.
V jiných případech mohla být stenóza uretry pozdním následkem nekrózy navozené VTP s přípravkem TOOKAD.
Riziko větší stenózy po VTP s přípravkem TOOKAD může nastat u pacientů s preexistující stenózou (viz bod 4.8). Tito pacienti ale byli z klinických studií vyřazeni.
Močová inkontinence
Riziko poškození svěrače lze minimalizovat pečlivým naplánováním umístění vláken pomocí softwaru pro řízení léčby. Závažná dlouhodobá močová inkontinence byla zaznamenána u pacienta, který dříve podstoupil transuretrální prostatektomii. Tato příhoda nebyla považována za událost související
s nesprávným postupem, ale spíše za preexistující poškození vnitřního močového svěrače z důvodu transuretrální prostatektomie. VTP s přípravkem TOOKAD je kontraindikována u pacientů po jakémkoliv předchozím zákroku na prostatě, při kterém mohl být poškozen vnitřní močový svěrač, včetně transuretrální resekce prostaty pro benigní hypertrofii prostaty (viz bod 4.3).
Zánětlivé střevní onemocnění
Pacientům s aktivním zánětlivým střevním onemocněním konečníku nebo s jakýmkoliv onemocněním, které může zvyšovat riziko vytvoření rekto-uretrální píštěle, v anamnéze je třeba VTP s přípravkem TOOKAD provést pouze po pečlivém klinickém posouzení (viz bod 4.3).
Použití u pacientů s poruchou srážlivosti krve
U pacientů s poruchou srážlivosti krve může dojít k nadměrnému krvácení z důvodu zavedení jehel, které je nutné pro umístění světelných vláken. To může vést také k tvorbě modřin, hematurii a/nebo lokální bolestivosti. Nepředpokládá se, že by zpomalené srážení krve snížilo účinnost VTP s přípravkem TOOKAD. Doporučuje se však vysadit na dobu před provedením VTP a těsně poté léčivé přípravky, které ovlivňují srážení krve (viz bod 4.5).
Pacienti na dietě s nízkým obsahem draslíku
Tento přípravek obsahuje draslík, zpravidla je ho však v dávce (3,66 mg/kg) méně než 1 mmol
(39 mg), tj. v podstatě je „bez draslíku“. U pacientů s tělesnou hmotností nad 115 kg bude ale dávka vyšší. To je třeba vzít v úvahu u pacientů se sníženou funkcí ledvin a u pacientů na dietě s nízkým obsahem draslíku, u nichž je zvýšení hladiny draslíku v séru považováno za škodlivé (viz bod 4.2).
Přenašeče OATP1B1 a OATP1B3
Podle studií in vitro nebude přípravek TOOKAD v terapeutických koncentracích pravděpodobně inhibovat enzymy cytochromu P450, ale mohl by inhibovat přenašeče OATP1B1 a OATP1B3 (viz bod 5.2).
Rozsah interakce nebyl v klinických studiích zkoumán, nelze však vyloučit přechodné zvýšení plazmatické koncentrace souběžně podávaných substrátů OATP1B1 a OATP1B3. V den podání infuze přípravku TOOKAD a nejméně 24 hodin po jeho podání je třeba se vyhnout používání léčivých přípravků, které jsou substráty OATP1B1 či OATP1B3 (repaglinid, atorvastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin, bosentan, glibenklamid), u nichž byly pozorovány závažné nežádoucí účinky závislé na koncentraci. Souběžné podání je třeba provádět jen s opatrností
a doporučuje se pečlivé monitorování.
Fotosenzitizéry
Léčivé přípravky s potenciálními fotosenzitizujícími účinky (jako jsou tetracykliny, sulfonamidy, chinolony, fenothiaziny, deriváty sulfonylurey, thiazidová diuretika, griseofulvin nebo amiodaron) je třeba vysadit nejméně 10 dnů před zákrokem s přípravkem TOOKAD a po dobu nejméně 3 dnů po něm nebo je nahradit jinou léčbou bez fotosenzitizujících vlastností. Pokud nelze fotosenzitizující léčivý přípravek vysadit (např. amiodaron), pacienta je třeba informovat, že může dojít ke zvýšené citlivosti na sluneční záření a že se možná bude muset delší dobu chránit před přímým slunečním zářením (viz bod 4.2).
Antikoagulancia a antiagregancia
Antikoagulancia a přípravky snižující agregaci krevních destiček (např. kyselinu acetylsalicylovou) je třeba vysadit nejméně 10 dnů před zákrokem s přípravkem TOOKAD. Podávání léčivých přípravků, které brání agregaci krevních destiček nebo ji snižují, nemá být obnoveno dříve než 3 dny po zákroku.
Antikoncepce
Jestliže je pacient sexuálně aktivní s ženami, které mohou otěhotnět, je třeba, aby on a/nebo jeho partnerka používali účinnou formu antikoncepce z důvodu prevence početí během 90 dnů po zákroku VTP.
Těhotenství a kojení
Přípravek TOOKAD není určen k léčbě žen.
Fertilita
U padeliporfinu nebyla testována reprodukční toxicita ani vliv na fertilitu.
U zvířat však byla pozorována všechna stadia spermatogeneze. U jednoho samce, jemuž byla podána vysoká dávka, byla také zaznamenána minimální degenerace semenného epitelu s vakuolizací.
Všechny tyto změny byly považovány za náhodné a pravděpodobně souvisejí s postupem intravenózního podání.
Přípravek TOOKAD nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Vzhledem k tomu, že zákrok zahrnuje celkovou anestezii, však pacienti nemají vykonávat složité úkoly, jako je řízení nebo obsluhování strojů, po dobu 24 hodin po navození celkové anestezie.
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v klinických studiích fáze II a III byly poruchy močového a pohlavního ústrojí: dysurie (25,1 %), erektilní dysfunkce (21,1 %), hematurie (19,6 %), perineální bolest / hematom (15,3 %), retence moči (13,3 %), naléhavé nutkání na močení (9,0 %), polakisurie (7,3 %), infekce močových cest (5,5 %), inkontinence (5,3 %) a selhání ejakulace (5,0 %).
Rovněž byly pozorovány nespecifické nežádoucí účinky pravděpodobně spojené s celkovou anestezií: přechodná globální amnézie, bradykardie, sinusová arytmie, fibrilace síní, hypotenze, bronchospasmus, zánět hltanu, kongesce dýchacích cest, nauzea, zvracení, zácpa, pyrexie, hypotenze během zákroku. Bylo také hlášeno několik případů hepatotoxicity (1,5 %), např. zvýšená hladina transamináz. Všechny byly mírné intenzity.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Hlášené nežádoucí účinky jsou uvedeny níže v tabulce 1 podle třídy orgánových systémů a frekvence výskytu. V rámci každé kategorie frekvence výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Frekvence je definována takto: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) a méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100).
Tabulka 1: Souhrn nežádoucích účinků, které v souhrnné analýze bezpečnosti byly považovány za související s přípravkem TOOKAD a/nebo zařízením a/nebo postupem použitým ve studii
(n = 398)
| Třída orgánových systémů | Frekvence | Nežádoucí účinek |
| Infekce a infestace | časté | infekce urogenitálního traktu1 |
| méně časté | absces prostaty | |
| Psychiatrické poruchy | méně časté | pokles libida |
| afektivní porucha | ||
| enkopréza | ||
| Poruchy nervového systému | méně časté | bolest hlavy |
| závratě | ||
| ischias | ||
| smyslová porucha | ||
| mravenčení | ||
| Poruchy oka | méně časté | podráždění očí |
| fotofobie | ||
| Cévní poruchy | časté | hematom |
| hypertenze | ||
| Respirační, hrudnía mediastinální poruchy | méně časté | námahová dušnost |
| Gastrointestinální poruchy | časté | hemoroidy |
| anorektální diskomfort2 | ||
| bolest břicha | ||
| krvácení z konečníku3 | ||
| méně časté | břišní diskomfort | |
| abnormální stolice | ||
| průjem | ||
| Poruchy jater a žlučových cest | časté | hepatotoxicita4 |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | časté | ekchymóza |
| méně časté | vyrážka | |
| erytém | ||
| suchá kůže | ||
| pruritus | ||
| depigmentace kůže | ||
| kožní reakce | ||
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | časté | bolest zad5 |
| méně časté | bolest v tříslech | |
| svalová hemoragie | ||
| hemartros | ||
| muskuloskeletální bolest | ||
| bolest končetin | ||
| Poruchy ledvin a močových cest | velmi časté | retence moči |
| hematurie | ||
| dysurie6 | ||
| poruchy močení7 | ||
| časté | uretrální stenóza | |
| močová inkontinence8 | ||
| méně časté | krvácení z močovodů | |
| krvácení z močové trubice | ||
| poruchy močových cest |
| Třída orgánových systémů | Frekvence | Nežádoucí účinek |
| Poruchy reprodukčního systému a prsu | velmi časté | bolest v oblasti perinea9 |
| mužská sexuální dysfunkce10 | ||
| časté | prostatitida | |
| bolest genitálií11 | ||
| bolest prostaty12 | ||
| hematospermie | ||
| méně časté | krvácení z genitálií | |
| otok penisu13 | ||
| krvácení z prostaty | ||
| otok varlat | ||
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | časté | únava |
| méně časté | astenie | |
| bolest v místě zavedení katétru | ||
| selhání laserového zařízení | ||
| modřina v místě podání infuze | ||
| zduření | ||
| bolest | ||
| erytém v místě podání | ||
| Vyšetření | časté | porucha srážlivosti krve14 |
| méně časté | zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi | |
| zvýšená hladina triglyceridů v krvi | ||
| zvýšená hladina gama- glutamyltransferázy | ||
| zvýšená hladina cholesterolu v krvi | ||
| zvýšená hladina kreatinin fosfokinázy v krvi | ||
| snížená hladina draslíku v krvi | ||
| zvýšená hladina lipoproteinů s nízkou denzitou | ||
| zvýšený počet neutrofilů | ||
| zvýšená hladina PSA | ||
| úbytek tělesné hmotnosti | ||
| zvýšený počet leukocytů | ||
| Poranění, otravy a procedurální komplikace | časté | poranění perinea15 |
| méně časté | opakování chirurgického zákroku | |
| kontuze | ||
| únik moči po zákroku | ||
| bolest při zákroku | ||
| výtok po zákroku | ||
| pád |
Následující pojmy představují skupinu nežádoucích účinků, které popisují spíše zdravotní stav než jedinou příhodu.
1 Infekce urogenitálního traktu (infekce močových cest, orchitida, epididymitida, cystitida).
2 Anorektální diskomfort (proktalgie, rektální tenesmus).
3 Krvácení z rekta (anální krvácení).
4 Hepatotoxicita (zvýšená hladina alanin aminotransferázy, zvýšená hladina aspartát aminotransferázy).
5 Bolest zad (výhřez meziobratlové ploténky).
6 Dysurie (bolest močového měchýře, spasmus močového měchýře, hypertonický močový měchýř, spasmus uretry, bolest močových cest).
7 Poruchy močení (nutkání na močení, polakisurie, nykturie, snížený průtok moči, namáhavé močení).
8 Močová inkontinence (urgentní inkontinence, inkontinence, stresová inkontinence).
9 Bolest v oblasti perinea (pánevní bolest).
10 Mužská sexuální dysfunkce (erektilní dysfunkce, selhání ejakulace, dyspareunie, porucha ejakulace, hypospermie, bolestivá ejakulace, retrográdní ejakulace, sexuální dysfunkce, zmenšený objem semene).
11 Bolest genitálií (bolest penisu, bolest varlat, bolest šourku, neinfekční orchitida, zánět chámovodu, kontuze genitálií).
12 Bolest prostaty (prostatismus, poruchy prostaty, fibróza prostaty).
13 Otok penisu (balanopostitida).
14 Porucha srážlivosti krve (zvýšená hladina fibrinového D dimeru, prodloužený aPTT, zvýšená hladina INR).
15 Poranění perinea (hematom po zákroku, nekróza, perineální hematom, pánevní hematom). Popis vybraných nežádoucích účinků
Erektilní dysfunkce
V evropské studii fáze III došlo v rameni s VTP s přípravkem TOOKAD k erektilní dysfunkci
u 60 (30,5 %) pacientů a k selhání ejakulace u 16 (8,1 %) pacientů. U 53 (26,9 %) pacientů přetrvávala erektilní dysfunkce déle než 6 měsíců, přičemž u 34 (17,3 %) pacientů erektilní dysfunkce neodezněla do konce studie. Při omezení analýzy na pacienty, kteří podstoupili unilaterální VTP, trpělo erektilní dysfunkcí déle než 6 měsíců 33 (16,8 %) pacientů, přičemž u 17 (8,6 %) pacientů erektilní dysfunkce neodezněla do konce studie.
Retence moči
V evropské studii fáze III došlo k retenci moči u 30 (15,2 %) pacientů. Medián času do vzniku retence moči byl 3 dny (1–417). Medián délky trvání byl 10 dnů (1–344).
Urogenitální infekce
Nejčastějšími infekcemi jsou orchitida, epididymitida a infekce močových cest včetně cystitidy.
V evropské studii fáze III došlo v rameni s VTP s přípravkem TOOKAD k infekci urogenitálního traktu u 20 (10,2 %) pacientů. U 5 (2,5 %) pacientů byla infekce považována za závažnou. Medián doby do vzniku urogenitální infekce byl 22,5 dne (4–360). Medián délky trvání byl 21 dnů (4–197).
Močová inkontinence
V evropské studii fáze III došlo k močové inkontinenci (včetně inkontinence, stresové inkontinence a urgentní inkontinence) u 25 (12,7 %) pacientů. Medián doby do vzniku močové inkontinence byl 4 dny (1–142). U 18 pacientů nežádoucí účinek odezněl s mediánem délky trvání 63,5 dne (1–360) a u 7 pacientů nežádoucí účinek na konci studie stále přetrvával. Závažnou (stupně 3) močovou inkontinencí trpěl pouze 1 (0,5 %) pacient. U žádného z těchto pacientů nebyl nutný chirurgický zákrok z důvodu inkontinence.
Poranění perinea, bolest perinea a prostatitida
K poranění perinea a bolesti perinea došlo v kontrolované evropské studii fáze III u 46 (23,4 %)
pacientů. V některých případech bylo nutné tišení bolesti z důvodu perineální bolesti
nebo anorektálního diskomfortu. Jeden pacient měl perineální bolest 3. stupně, která začala 35 týdnů po zákroku VTP, trvala asi 35 týdnů a poté odezněla bez následků.
K prostatitidě došlo v kontrolované evropské studii fáze III u 7 (3,6 %) pacientů. U jednoho pacienta byla prostatitida 3. stupně považována za závažnou. Začala 4 dny po zákroku VTP, trvala 31 dnů
a poté odezněla bez následků.
Uretrální stenóza
V pivotní evropské studii fáze III došlo ke středně závažné nebo závažné uretrální stenóze u 2 (1,0 %)
pacientů za 5 až 6 měsíců po zákroku. Vyžadovala dilataci uretry (viz bod 4.4).
Další nežádoucí účinky ve studiích fáze II zkoumající karcinom prostaty a zvláštní povolení
Extraprostatická nekróza
Z důvodu nesprávné kalibrace laseru došlo ke dvěma případům rozsáhlé extraprostatické nekrózy bez klinických následků. Z důvodu špatného umístění vlákna došlo k jednomu případu zevní uretrální píštěle (viz bod 4.4).
Fototoxicita
U jednoho pacienta léčeného přípravkem TOOKAD v dávce 2 mg/kg byl hlášen jeden případ ischemické neuropatie optiku 3. stupně 33 dnů po zákroku VTP. Neuropatie odezněla s malým defektem zorného pole.
Absces prostaty
Ve studii provedené v Latinské Americe byl hlášen jeden závažný nežádoucí účinek v podobě abscesu prostaty, který byl považován za závažný, a to u pacienta po unilaterálním zákroku VTP. Tento účinek odezněl do tří dnů.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Existuje jen omezené množství klinických informací o předávkování přípravkem TOOKAD. Zdraví jedinci byli vystaveni dávkám až 15 mg/kg dikalium-padeliporfinu (což odpovídá 13,73 mg/kg padeliporfinu) bez aktivace světlem a 23 pacientů bylo léčeno dikalium-padeliporfinem v dávce
6 mg/kg (což odpovídá 5,49 mg/kg padeliporfinu) bez významných bezpečnostních problémů.
Je ovšem možné, že se prodlouží fotosenzitizace a bude nutné dodržovat preventivní opatření proti expozici světlu ještě dalších 24 hodin (viz bod 4.4).
Předávkování laserovým světlem může zvýšit riziko nežádoucí extraprostatické nekrózy (viz bod 4.4).
Farmakologické vlastnosti - TOOKAD 366MG
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, senzitizéry používané při fotodynamické terapii/radioterapii, ATC kód: L01XD07
Mechanismus účinku
Padeliporfin zůstává v cévním řečišti. Při aktivaci laserovým světlem o vlnové délce 753 nm spustí padeliporfin sérii patofyziologických dějů, které vedou během několika dnů k fokální nekróze.
Aktivace v oblasti osvícené vaskulatury nádoru vytváří kyslíkové radikály (•OH, O•≥ ) , což vede
2
k lokální hypoxii, která vyvolá vyplavení radikálů oxidu dusnatého (•NO). To vede k přechodné
arteriální vazodilataci, která spustí vyplavení vazokonstrikční látky, endothelinu-1. Rychlá spotřeba radikálů •NO kyslíkovými radikály vede k vytvoření reaktivních forem dusíku (např. peroxynitritu) spolu s arteriální vazokonstrikcí. Kromě toho se zhoršená deformabilita erytrocytů zřejmě podílí na jejich zvýšené agregabilitě a vytvoření krevních sraženin na rozhraní arterií zásobujících nádor
a mikrocirkulace nádoru, což vede k okluzi nádorových cév. To dále podporuje apoptóza endoteliálních buněk navozená reaktivními formami dusíku a samostatně se šířící nekróza nádorových buněk navozená peroxidací jejich membrány.
Farmakodynamické účinky
U pacientů s lokalizovaným karcinomem prostaty, kteří podstoupili VTP s přípravkem TOOKAD, byla při vyšetření magnetickou rezonancí zjištěna nekróza 7. den. Celková použitá energie korelovala s objemem nekrózy zjištěné 7. den. LDI odpovídá poměru kumulativní délky ozářených špiček vláken (cm) a objemu (cm3) cílové zóny, která má být ošetřena. Cílová zóna odpovídá laloku, odkud byly odebrány pozitivní biopsie. Její objem se měří po vymezení prostaty pomocí softwaru pro řízení léčby. Ve studiích fáze II byly podmínky léčby odpovídající LDI ≥ 1 spojeny s průměrným výskytem nekrózy v cílové oblasti 7. den při unilaterální léčbě 89 % ± 20,75. LDI ≥ 1 zřejmě souviselo s větším objemem nekrózy při vyšetření magnetickou rezonancí 7. den a s větším podílem pacientů s negativní biopsií po 6 měsících v porovnání s LDI < 1 (viz bod 4.2).
Mezi procentem nekrózy prostaty na snímku z magnetické rezonance 7. den a pravděpodobností negativní biopsie prostaty při následném sledování nebyla významná korelace.
Klinická účinnost a bezpečnost
Studie fáze III (PCM301)
V pivotní otevřené studii fáze III (PCM301) provedené v 10 evropských zemích bylo randomizováno 413 pacientů do ramene s VTP s přípravkem TOOKAD nebo do ramene s AS (active surveillance, aktivní sledování).
Hlavními kritérii pro zařazení do studie byly adenokarcinom prostaty s nízkým rizikem
a Gleasonovým skóre maximálně 3 + 3, dvě až tři jádra s pozitivním nálezem karcinomu a maximální délka jakéhokoliv nádorového jádra 5 mm (nejméně 3 mm u pacientů s jediným pozitivním jádrem), klinické stadium nejvýše T2a, PSA ≤ 10 ng/ml, objem prostaty roven nebo větší než 25 cm2 a menší než 70 cm3.
Hlavními kritérii pro vyřazení ze studie byly jakákoliv předchozí nebo současná léčba karcinomu prostaty, jakýkoliv chirurgický zákrok z důvodu benigní hypertrofie prostaty, očekávaná délka života kratší než 10 let a onemocnění, která vylučuje použití celkové anestezie.
Zákrok VTP zahrnuje 10minutové intravenózní injekční podání přípravku TOOKAD v dávce 4 mg/kg a následné osvícení laserovým světlem o vlnové délce 753 nm při dodání energie 200 J/cm vlákna
z intersticiálních optických vláken zavedených transperineálně do prostaty po dobu 22 minut
a 15 sekund. V případě unilaterálního postižení byla provedena fokální léčba jednoho laloku.
V případě bilaterálního onemocnění (zjištěného při vstupu do studie nebo během sledování) byla použita bilaterální léčba, a to buď simultánně, nebo postupně. Byla povolena opakovaná léčba laloků s pozitivním nálezem karcinomu po 12 měsících sledování.
AS zahrnovala sérii měření PSA a biopsii prostaty pod kontrolou ultrazvuku po 12 a 24 měsících. Studie měla dva primární cílové parametry u VTP s přípravkem TOOKAD v porovnání s AS:
-
A: podíl pacientů bez jednoznačného karcinomu na základě histologického vyšetření po 24 měsících.
-
B: rozdíl ve výskytu selhání léčby spojeného s pozorovanou progresí onemocnění z karcinomu prostaty s nízkým rizikem na střední nebo vyšší riziko. Karcinom prostaty se středním/vyšším rizikem byl definován jako jakákoliv z těchto situací: > 3 jádra s jednoznačně pozitivním nálezem karcinomu, Gleasonovo primární nebo sekundární skóre ≥ 4, nejméně 1 nádorové jádro o délce > 5 mm, PSA > 10 ng/ml při 3 po sobě následujících měřeních, karcinom prostaty T3, metastáza, úmrtí z důvodu karcinomu prostaty.
Všichni pacienti měli při vstupu do studie Gleasonovo skóre ≤ 3 + 3.
V každé tabulce jsou rovněž uvedeny výsledky pacientů splňujících indikační kritéria (pacienti
s unilaterálním lokalizovaným karcinomem prostaty s nízkým rizikem s vyloučením nádorů s velmi nízkým rizikem)
Tabulka 2 uvádí vstupní charakteristiky v jednotlivých ramenech.
Tabulka 2: PCM301 – vstupní charakteristiky v jednotlivých ramenech u populace s léčebným záměrem (ITT, Intention-To-Treat) a pacientů splňujících indikační kritéria
| Charakteristika | Populace ITT | Pacienti splňující indikační kritéria | ||
| Rameno s VTP spřípravkem TOOKAD N = 206 | Rameno s AS N = 207 | Rameno s VTPs přípravkem TOOKADN = 80 | Rameno s AS N = 78 | |
| Věk (roky) | ||||
| Průměr (SD) | 64,2 (6,70) | 62,9 (6,68) | 63,9 (6,27) | 62,3 (6,32) |
| Rozmezí: min., max. | 45, 85 | 44, 79 | 48, 74 | 46, 73 |
| Pacienti ve věku > 75 let, n (%) | 6 (2,9) | 6 (2,9) | 0 | 0 |
| Unilaterální onemocnění, n (%) | 157 (76,2) | 163 (78,7) | 80 (100) | 78 (100) |
| Bilaterální onemocnění, n (%) | 49 (23,8) | 44 (21,3) | Nelze aplikovat | Nelze aplikovat |
| Klinická stadia | ||||
| T1, n (%) | 178 (86,4) | 180 (87,0) | 66 (82,5) | 71 (91,0) |
| T2a, n (%) | 28 (13,6) | 27 (13,0) | 14 (17,5) | 7 (9,0) |
| Celkový počet pozitivních jader | ||||
| Průměr (SD) | 2,1 (0,68) | 2,0 (0,72) | 2,2 (0,74) | 2,1 (0,76) |
| Rozmezí: min., max. | 1, 3 | 1, 3 | 1, 3 | 1, 3 |
| Odhadovaný objem prostaty (cm3) | ||||
| Průměr (SD) | 42,5 (12,49) | 42,5 (11,76) | 37,2 (9,67) | 37,6 (9,63) |
| Rozmezí: min., max. | 25, 70 | 25, 70 | 25, 68 | 25, 66 |
| PSA (ng/ml) | ||||
| Průměr (SD) | 6,19 (2,114) | 5,91 (2,049) | 6,98 (1,796) | 7,12 (1,704) |
| Rozmezí: min., max. | 0,1, 10,0 | 0,5, 10,0 | 1,0, 10,0 | 3,1, 10,0 |
Z 206 pacientů randomizovaných k VTP s přípravkem TOOKAD léčbu nepodstoupilo 10 pacientů, a to z různých důvodů, jako je odstoupení od studie, splnění kritérií pro vyřazení ze studie, nedodržování léčby a další zdravotní příhody.
Tabulka 3 popisuje primární cílové parametry účinnosti v celé prostatě a v léčeném laloku (populace ITT a pacienti splňující indikační kritéria).
Tabulka 3: PCM301 – primární cílové parametry účinnosti – celá prostata a léčený lalok (léčené laloky)* – populace ITT a pacienti splňující indikační kritéria
| Počet pacientů s | Populace ITT | Pacienti splňující indikační kritéria | ||
| Rameno s VTP spřípravkem TOOKAD N = 206 | Rameno s ASN = 207 | Rameno s VTP spřípravkem TOOKAD N = 80 | Rameno s AS N = 78 | |
| A: Podíl pacientů bez jednoznačného karcinomu na základě histologického vyšetření po24 měsících | ||||
| Negativní biopsie, n (%) | 101 (49,0)a | 28 (13,5)a | 36 (45,0)e | 8 (10,3)e |
| Negativní biopsiev léčeném laloku*, n (%) | 129 (62,6)b | 40 (19,3)b | 52 (65,0)f | 11 (14,1)f |
| Bez výsledku biopsie, n (%) | 38 (18,4) | 86 (41,5) | 11 (13,8) | 34 (43,6) |
| Pacienti, kteří podstoupili radikální léčbu, a nebyla u nich tudíž provedena biopsie,n (%) | 12 (5,8) | 55 (26,6)c | 6 (7,5) | 27 (34,6) |
| Jiné důvodyd, n (%) | 26 (12,6) | 31 (15,0) | 5 (6,3) | 7 (9,0) |
| Pozitivní biopsie, n (%) | 67 (32,5) | 93 (44,9) | 33 (41,3) | 36 (46,2) |
| Pozitivní biopsiev léčeném laloku*, n (%) | 39 (18,9) | 81 (39,1) | 17 (21,3) | 33 (42,3) |
| a Poměr rizik (95% CI) = 3,62 (2,50–5,26); p < 0,001.b Poměr rizik (95% CI) = 3,24 (2,41–4,36); p < 0,001.c Z 60 pacientů, kteří podstoupili radikální léčbu, byla u 5 provedena biopsie po 24 měsících.d Např.: odstoupení od studie, zdravotní důvod, odmítnutí pacienta.e Poměr rizik (95% CI) = 4,39 (2,18–8,83); p < 0,001.f Poměr rizik (95% CI) = 4,61 (2,60–8,16); p < 0,001. | ||||
| B: Rozdíl ve výskytu selhání léčby spojeného se zjištěnou progresí onemocnění | ||||
| Počet pacientů s progresí po 24 měsících, n (%) | 58 (28,2)g | 121 (58,5)g | 27 (33,8)h | 53 (67,9)h |
| Progrese na Gleasonovo skóre ≥ 4 | 49 (23,8) | 91 (44,0) | 19 (23,8) | 40 (51,3) |
| Počet pacientů s progresí v léčeném laloku* po 24měsících, n (%) | 24 (11,7)i | 90 (43,5)i | 7 (8,8)j | 39 (50,0)j |
| g Upravený poměr rizik (95% CI) = 0,34 (0,24–0,46); p ≤ 0,001.h Upravený poměr rizik (95% CI) = 0,31 (0,20–0,50); p ≤ 0,001.i Upravený poměr rizik (95% CI) = 0,17 (0,12–0,27); p ≤ 0,001.j Upravený poměr rizik (95% CI) = 0,11 (0,05–0,25); p ≤ 0,001. | ||||
* Léčený lalok (léčené laloky) v rameni s AS byl definován jako lalok(y) s onemocněním při vstupu do studie.
Sekundárním cílem bylo určit rozdíl mezi oběma rameny z hlediska četnosti následné radikální léčby karcinomu prostaty. Z 58 pacientů, u nichž došlo k progresi v rameni s VTP s přípravkem TOOKAD, podstoupilo radikální léčbu pouze 11, 18 pacientů podstoupilo druhý zákrok VTP a 29 do konce studie nedostalo žádnou další léčbu. Ze 121 pacientů, u nichž došlo k progresi v rameni s AS, podstoupilo radikální léčbu 54 a 67 do konce studie nedostalo žádnou další léčbu. Pacientům z ramene s AS nebyla nabídnuta následná VTP. Při hodnocení celkové snášenlivosti do 24. měsíce po zařazení byli do výpočtu skóre prostatických příznaků a erektilní dysfunkce zahrnuti také pacienti, kteří podstoupili radikální léčbu.
Tabulka 4: PCM301 – počet pacientů s radikální léčbou po 24 měsících – populace ITT a pacienti splňující indikační kritéria
| Charakteristika | Populace ITT | Pacienti splňující indikační kritéria | ||
| Rameno s VTP s přípravkem TOOKADN = 206 | Rameno s AS N = 207 | Rameno s VTP s přípravkem TOOKADN = 80 | Rameno s AS N = 78 | |
| Počet pacientů, u nichž byla zahájena radikální léčba, n (%) | 12 (5,8) | 62 (29,9) | 6 (7,5) | 28 (35,9) |
| Počet pacientů, u nichž byla zahájena radikální léčba poprogresi onemocnění, n (%) | 11 (5,3) | 54 (26,1) | 5 (6,3) | 25 (32,1) |
Účinek na urologickou morbiditu (IPSS) a erektilní funkci (IIEF) po VTP s přípravkem TOOKAD Jak ukazuje tabulka 5, ve studii PCM301 došlo 7 dnů po zákroku VTP k mírnému zvýšení IPSS (International Prostate Symptoms Score, mezinárodní skóre prostatických symptomů) jak u populace ITT, tak u pacientů splňujících indikační kritéria. Tyto výsledky se zlepšily po 3 měsících a po
6 měsících se vrátily na hodnoty při vstupu do studie, přičemž do 24. měsíce došlo k dalšímu zlepšení. V rameni s aktivním sledováním se skóre IPSS v průběhu času až do 24. měsíce mírně zhoršovalo.
Tabulka 5: PCM301 – vliv na urologickou morbiditu (IPSS) – populace ITT a pacienti splňující indikační kritéria
| Populace ITT | Pacienti splňující indikační kritéria | |||||||
| Rameno s VTP s přípravkem TOOKAD | Rameno s AS | Rameno s VTP s přípravkem TOOKAD | Rameno s AS | |||||
| n | Průměrné skóre (SD) | n | Průměrné skóre (SD) | n | Průměrné skóre (SD) | n | Průměrné skóre (SD) | |
| Při vstupu do studie | 179 | 7,6 (6,09) | 185 | 6,6 (5,30) | 71 | 6,7 (5,69) | 73 | 6,0 (4,34) |
| Po 7 dnech | 180 | 14,8 (8,64) | Nelze aplikovat | 72 | 14,2 (8,89) | Nelze aplikovat | ||
| Po3 měsících | 179 | 9,6 (6,86) | 190 | 7,2 (5,75) | 71 | 8,7 (5,72) | 72 | 6,6 (5,11) |
| Po6 měsících | 182 | 7,5 (6,06) | 189 | 6,8 (5,84) | 74 | 6,4 (5,33) | 73 | 6,3 (5,36) |
| Po12 měsících | 177 | 7,2 (5,85) | 173 | 7,3 (5,95) | 71 | 5,7 (5,01) | 68 | 7,1 (5,75) |
| Po24 měsících | 165 | 6,6 (5,47) | 154 | 8,2 (6,47) | 66 | 5,5 (5,34) | 55 | 8,6 (6,56) |
*Skóre po 24 měsících zahrnují pacienty, kteří podstoupili radikální léčbu.
Jak ukazuje tabulka 6, v rameni s VTP studie PCM301 vykázalo skóre týkající se erektilní dysfunkce stanovené pomocí dotazníku hodnotícího IIEF (International Index of Erectile Function, mezinárodní index erektilní dysfunkce) s 15 otázkami (IIEF-15) značný pokles 7 dnů po zákroku VTP a poté další zlepšení v následujících měsících až do 24. měsíce, a to u populace ITT i u pacientů splňujících indikační kritéria.
Tabulka 6: PCM301 – vliv na erektilní dysfunkci (IIEF) – populace ITT a pacienti splňující indikační kritéria
| Populace ITT | Pacienti splňující indikační kritéria | |||||||
| Rameno s VTP spřípravkem TOOKAD | Rameno s AS | Rameno s VTP spřípravkem TOOKAD | Rameno s AS | |||||
| n | Průměrné skóre (SD) | n | Průměrné skóre (SD) | n | Průměrné skóre (SD) | n | Průměrné skóre (SD) | |
| Při vstupu do studie | 184 | 18,6 (10,22) | 188 | 20,6 (9,92) | 74 | 18,4 (10,31) | 74 | 20,8 (10,02) |
| Po 7 dnech | 165 | 11,5 (10,96) | Nelze aplikovat | 68 | 10,1 (10,82) | Nelze aplikovat | ||
| Po 3 měsících | 171 | 14,7 (10,48) | 182 | 21,0 (9,84) | 69 | 14,3 (10,81) | 70 | 21,7 (9,95) |
| Po 6 měsících | 176 | 16,1 (9,98) | 185 | 20,4 (9,83) | 68 | 16,9 (9,78) | 72 | 20,6 (9,85) |
| Po12 měsících | 170 | 15,1 (10,28) | 167 | 19,9 (10,29) | 70 | 16,7 (10,18) | 65 | 20,4 (10,44) |
| Po24 měsících | 159 | 15,0 (10,70) | 152 | 16,8 (11,17) | 62 | 15,4 (11,11) | 54 | 16,4 (11,10) |
*Skóre po 24 měsících zahrnují pacienty, kteří podstoupili radikální léčbu.
Farmakokinetické vlastnosti přípravku TOOKAD byly hodnoceny u 42 zdravých mužů (bez fotoaktivace) a u 70 pacientů s lokalizovaným karcinomem prostaty (po fotoaktivaci).
Distribuce
U zdravých mužů se průměrný distribuční objem pohyboval od 0,064 do 0,279 l/kg při dávkování od 1,25 do 15 mg/kg dikalium-padeliporfinu, což ukazuje na distribuci v extracelulární tekutině. Podobný průměrný distribuční objem byl zjištěn u pacientů s lokalizovaným karcinomem prostaty léčených dikalium-padeliporfinem v dávce 2 a 4 mg/kg (resp. 0,09–0,10 l/kg).
Dikalium-padeliporfin se ve velké míře váže na bílkoviny lidské plazmy (99 %).
Studie in vitro ukazují, že přípravek TOOKAD pravděpodobně není substrátem přenašečů jaterního vychytávání OATP1B OATP1B3, OCT1, OATP2B1, P-gp, BCRP, MRP2 ani BSEP.
Biotransformace
V metabolických studiích in vitro s lidskými jaterními mikrozomy a frakcemi S9 byl zjištěn minimální metabolismus padeliporfinu. V těchto studiích nebyly pozorovány žádné metabolity padeliporfinu.
Nebyly provedeny žádné studie in vitro ani in vivo s radioaktivně značeným padeliporfinem. Proto nelze zcela vyloučit možnost určitého metabolismu padeliporfinu in vivo.
Studie in vitro ukazují, že přípravek TOOKAD pravděpodobně není inhibitorem enzymů CYP450.
Studie in vitro ukazují, že přípravek TOOKAD neinhibuje P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OCT1, BCRP ani BSEP, ale mohl by inhibovat přenašeče OATP1B1 a OATP1B3 (viz bod 4.5).
Eliminace
Clearance dikalium-padeliporfinu u zdravých osob mužského pohlaví léčených dikalium- padeliporfinem v dávkách 1,25 mg/kg až
15 mg/kg se pohybovala od 0,0245 do 0,088 l/h/kg. Podle populační analýzy farmakokinetiky (pop PK) je při dávce 4 mg/kg dikalium-padeliporfinu poločas odhadován na 1,19 h ± 0,08. Podobné rozmezí průměrné clearance bylo zjištěno u pacientů s lokalizovaným karcinomem prostaty léčených dikalium-padeliporfinem v dávkách 4 mg/kg a 2 mg/kg (resp. 0,04–0,06 l/h/kg). Vylučování padeliporfinu močí je u zdravých osob velmi nízké (< 0,2 % dávky). Vzhledem k molekulové
hmotnosti a velmi malému vylučování močí, je nejpravděpodobnější cestou eliminace u lidí vylučování stolicí.
Starší pacienti
Do studií, ve kterých byla hodnocena farmakokinetika, bylo zařazeno jen velmi málo pacientů starších 75 let. Není tudíž známo, zda je u těchto starších pacientů nějaký rozdíl v porovnání s pacienty do
75 let věku (viz body 4.2 a 5.1).
Linearita/nelinearita
U zdravých mužů byla Cmax lineární při dávkách dikalium-padeliporfinu od 1,25 mg/kg do 15 mg/kg, což pokrývá terapeutické rozmezí.
Účinky kovariátů na farmakokinetické vlastnosti
Vliv věku, tělesné hmotnosti a rasy byl hodnocen u zdravých dobrovolníků i u pacientů.
Výsledky populační farmakokinetické studie ukázaly, že věk, rasa, zdravotní stav a markery jaterních funkcí pravděpodobně nemají podstatný a biologicky významný vliv na farmakokinetiku přípravku TOOKAD.
Tělesná hmotnost pacientů (rozmezí 60–120 kg) měla jen malý vliv na farmakokinetické parametry přípravku TOOKAD v dávkách až do 5 mg/kg dikalium-padeliporfinu.
Farmaceutické údaje - TOOKAD 366MG
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
Neotevřená injekční lahvička 5 let
Po rekonstituci
Chemická a fyzikální stabilita přípravku TOOKAD po rekonstituci 5% roztokem glukózy v injekční lahvičce s přípravkem byla prokázána na dobu 8 hodin při 15 °C – 25 °C a při 5 °C ± 3 °C.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.
TOOKAD 183 mg prášek pro injekční roztok
Jantarově hnědá injekční lahvička ze skla třídy I, uzavřená gumovou tvarovanou zátkou a hliníkovým krytem, s modrým plastovým odtrhovacím víčkem, obsahující 183 mg padeliporfinu.
Velikost balení: 1 injekční lahvička
TOOKAD 366 mg prášek pro injekční roztok
Jantarově hnědá injekční lahvička ze skla třídy I, uzavřená gumovou tvarovanou zátkou a hliníkovým krytem, s bílým plastovým odtrhovacím víčkem, obsahující 366 mg padeliporfinu.
Velikost balení: 1 injekční lahvička
Příprava roztoku má probíhat v prostředí s tlumeným osvětlením.
Přípravek TOOKAD se připravuje rekonstitucí prášku pro injekční roztok s:
-
20 ml 5% roztoku glukózy u přípravku TOOKAD 183 mg,
-
40 ml 5% roztoku glukózy u přípravku TOOKAD 366 mg.
Injekční lahvičkou je poté třeba po dobu 2 minut jemně kroužit. Jeden ml rekonstituovaného roztoku bude obsahovat 9,15 mg padeliporfinu. Injekční lahvičku je třeba ponechat ve svislé poloze po dobu 3 minut bez dalšího protřepávání nebo pohybu. Vzhledem k fotosenzitizujícím vlastnostem přípravku TOOKAD je třeba obsah injekční lahvičky přenést do neprůhledné stříkačky, kterou je třeba držet ve svislé poloze po dobu 3 minut, aby se zajistilo, že zmizí veškerá pěna. K podání léčivého přípravku pacientovi se má použít injekční filtr 0,22 µm a neprůhledné hadičky. Poté se má se stříkačkami zacházet standardním způsobem.
Rekonstituovaný roztok je tmavý. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.