TEGSEDI 284MG Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - TEGSEDI 284MG
Přípravek Tegsedi je indikován k léčbě stadia 1 nebo stadia 2 polyneuropatie u dospělých pacientů
s hereditární transthyretinovou amyloidózou (hATTR).
Léčbu je třeba zahájit a udržovat pod vedením lékaře se zkušenostmi s léčbou pacientů s hereditární transthyretinovou amyloidózou.
Dávkování
Doporučená dávka podávaná subkutánní injekcí je 284 mg inotersenu. Dávky se mají podávat jednou týdně. Kvůli konzistenci v dávkování mají být pacienti poučeni, aby injekce byly podávány ve stejný den každý týden.
Úprava dávky v případě poklesu počtu trombocytů
Inotersen je spojen s poklesem počtu trombocytů, což může způsobit trombocytopenii. Dávkování se má upravit podle laboratorních hodnot následujícím způsobem:
Tabulka 1 Monitorování podle počtu trombocytů a dávkovací doporučení pro inotersen| Počet trombocytů (x109/ l) | Frekvence monitorování | Dávkování |
| > 100 | Jednou za 2 týdny | Týdenní dávkování má pokračovat |
| ≥ 75 až < 100* | Jednou týdně | Frekvence dávkování se má snížit na 284 mg jednou za 2týdny |
| < 75* | Dvakrát týdně do 3 následných hodnot nad 75 a pak monitorování jednou týdně. | Dávkování se má přerušit, dokud 3 následné hodnotynejsou > 100. Při opětovném zahájení léčebné dávky se má |
| Počet trombocytů (x109/ l) | Frekvence monitorování | Dávkování |
| frekvence snížit na 284 mgjednou za 2 týdny. | ||
| < 50‡† | Dvakrát týdně do 3 následných hodnot nad 75 a pak monitorování jednou týdně.Častější monitorování má být zváženo, pokud jsou přítomné další rizikové faktory pro krvácení. | Dávkování se má přerušit, dokud 3 následné hodnoty nejsou > 100. Při opětovném zahájení léčebné dávky se má frekvence snížit na 284 mg jednou za 2 týdny.Podávání kortikosteroidů má být zváženo, pokud jsou přítomné další rizikové faktorypro krvácení. |
| < 25† | Denně do 2 následných hodnot nad 25. Pak monitoring dvakrát týdně do 3 následných hodnot nad 75. Pak sledování jednoutýdně až do stabilizace. | Léčba se má ukončit. Doporučuje se podávání kortikosteroidů. |
* Pokud následující test potvrzuje úvodní výsledek testu, pak je třeba frekvenci monitorování a dávkování upravit dle doporučení v tabulce.
‡ Další rizikové faktory pro krvácení zahrnují věk > 60 let, podávání antikoagulačních nebo antiagregačních léčivých přípravků anebo předchozí anamnézu velkých krvácivých příhod.
† Důrazně se doporučuje, aby pacient dostával kortikosteroidy k odvrácení poklesu počtu trombocytů, pokud nejsou kortikosteroidy kontraindikovány. Pacienti, kteří ukončí léčbu inotersenem v důsledku počtu trombocytů menším než 25 x 109/l, nemají terapii zahajovat znovu.
Vynechané dávky
Pokud dojde k vynechání dávky inotersenu, pak se má další dávka podat co nejdříve je to možné, pokud není další plánovaná dávka během dvou dnů. V takovém případě se má vynechaná dávka přeskočit a další dávka se má podat dle plánu.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
U pacientů ve věku 65 let nebo starších není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2). Inotersen se nesmí používat u pacientů s poměrem protein/kreatinin v moči (UPCR)
≥ 113 mg/mmol (1 g/g) nebo s odhadovanou glomerulární filtrací (eGFR) < 45 ml/min/1,73m2 (viz bod 4.3).
Vzhledem k riziku glomerulonefritidy a možného poklesu renální funkce se má během léčby inotersenem sledovat UPCR a eGFR (viz bod 4.4). Pokud se potvrdí akutní glomerulonefritida, je třeba zvážit trvalé ukončení léčby.
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2). U pacientů s těžkou poruchou funkce jater se nesmí inotersen používat (viz bod 4.3).
Pacienti podstupující transplantaci jater
Inotersen nebyl hodnocen u pacientů, kteří podstupují transplantaci jater. Proto se doporučuje, aby bylo podávání inotersenu ukončeno u pacientů, kteří podstupují transplantaci jater.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost inotersenu u dětí a dospívajících do 18 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Pouze subkutánní podání. Jedna předplněná injekční stříkačka je určena pouze k jednorázovému použití.
První injekce podaná pacientem nebo ošetřovatelem se má provést pod dohledem odpovídajícím způsobem vyškoleného zdravotníka. Pacienti a/nebo ošetřovatelé musí být vyškoleni v subkutánním podávání přípravku Tegsedi.
Místa pro podání injekce zahrnují břicho, horní část stehna nebo zevní horní část paží. Je důležité měnit místa pro podání injekce. Pokud se injekce aplikuje do horní části paže, má ji podat jiná osoba. Injekce se nemá podávat do oblasti pasu a dalších míst, kde dochází k tlaku nebo tření oblečení.
Přípravek Tegsedi se nemá injikovat do oblastí s postižením kůže nebo poraněním. Také je třeba se vyhýbat oblastem s tetováním a jizvami.
Předplněná injekční stříkačka má před podáním dosáhnout pokojovou teplotu. Musí se vyjmout z chladničky alespoň 30 minut před použitím. Jiné způsoby zahřívání se používat nemají.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Počet trombocytů < 100 x 109/l před léčbou.
Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) ≥ 113 mg/mmol (1 g/g) před léčbou. Odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) < 45 ml/min/1,73 m2 .
Těžká porucha funkce jater.
Trombocytopenie
Inotersen je spojen s poklesem počtu trombocytů, což může kdykoli během léčby vést
k trombocytopenii (viz bod 4.8). Počet trombocytů je třeba během celého průběhu léčby inotersenem sledovat každé 2 týdny a po dobu 8 týdnů po ukončení léčby. Doporučení pro úpravu frekvence monitorování a dávkování inotersenu jsou uvedeny v tabulce 1 (viz bod 4.2).
Pacienty je třeba poučit, aby hlásili okamžitě svému lékaři, pokud se u nich objeví jakékoliv známky neobvyklého nebo prodlouženého krvácení (např. Petechie, spontánní vznik modřin, subkonjunktivální krvácení, krvácení z nosu, krvácení z dásní, krev v moči nebo ve stolici, krvácení do očního bělma), ztuhlost krku nebo atypické těžké bolesti hlavy, protože tyto příznaky mohou být způsobeny krvácením do mozku.
Je třeba zvláštní pozornost u starších pacientů, u pacientů, kteří užívají antitrombotické léčivé přípravky, antiagregační léčivé přípravky nebo léčivé přípravky, které mohou snižovat počet trombocytů (viz bod 4.5), a u pacientů s předchozí anamnézou velké krvácivé příhody.
Glomerulonefritida/pokles renální funkce
U pacientů léčených inotersenem se objevila glomerulonefritida (viz bod 4.8). Pokles renální funkce je možné pozorovat u mnoha subjektů bez příznaků glomerulonefritidy (viz bod 4.8).
UPCR a eGFR je třeba monitorovat každé 3 měsíce nebo častěji, dle klinické indikace, na základě anamnézy chronického onemocnění ledvin anebo renální amyloidózy. UPCR a eGFR je třeba sledovat po dobu 8 týdnů po ukončení léčby. Pacienty s UPCR více nebo rovné dvojnásobku horní hranice normy nebo s eGFR < 60 ml/min., které jsou potvrzené při opakovaném testování a při absenci alternativního vysvětlení, je třeba sledovat každé 4 týdny.
V případě poklesu eGFR > 30 %, a při absenci alternativního vysvětlení, je třeba zvážit přerušení podávání inotersenu při očekávání dalšího vyšetření příčiny.
V případě hodnoty UPCR ≥ 2 g/g (226 mg/mmol), která je potvrzena opakovaným vyšetřením, se má podávání inotersenu zastavit do provedení dalšího vyšetření na akutní glomerulonefritidu. Podávání inotersenu se má trvale ukončit, pokud se potvrdí akutní glomerulonefritida. Pokud se glomerulonefritida vyloučí, podávání se může obnovit, pokud je to klinicky indikováno a po zlepšení renální funkce (viz bod 4.3).
Časné zahájení imunosupresivní terapie se má zvážit v případě potvrzené glomerulonefritidy.
Při použití nefrotoxického léčivého přípravku a jiných léčivých přípravků, které mohou narušovat funkci ledvin, je třeba opatrnosti (viz bod 4.5).
Deficit vitaminu A
Na základě mechanismu účinku inotersenu se očekává, že bude inotersen snižovat plazmatickou hladinu vitaminu A (retinol) pod normální hladiny (viz bod 5.1).
Hladiny vitaminu A (retinol) v plazmě pod dolní hranicí normy se mají upravit a jakékoliv oční příznaky nebo známky deficitu vitaminu A je třeba před zahájením podávání inotersenu vyřešit.
Pacienti, kteří dostávají inotersen, mají být perorálně suplementováni asi 3 000 IU vitaminu A denně, aby se snížilo potenciální riziko oční toxicity v důsledku deficitu vitaminu A. Odeslání k očnímu vyšetření se doporučuje v případě, že u pacienta dojde ke vzniku očních příznaků, které odpovídají deficitu vitaminu A, a zahrnují: snížení nočního vidění nebo noční slepotu, přetrvávání syndromu suchého oka, zánět oka, zánět nebo ulcerace rohovky, ztluštění rohovky a perforace rohovky.
Během prvních 60 dnů těhotenství může být příliš vysoká nebo příliš nízká hladina vitaminu A spojena se zvýšeným rizikem malformace plodu. Proto se má před zahájením léčby vyloučit těhotenství a ženy ve fertilním věku mají používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6). Pokud ženy plánují těhotenství, má se podávání inotersenu a vitaminu A ukončit a mají se změřit plazmatické hladiny vitaminu A, které se musí navrátit do normy předtím, než bude zopakován pokus o početí.
V případě neplánovaného těhotenství se doporučuje ukončit podávání inotersenu. V důsledku dlouhého poločasu inotersenu (viz bod 5.2) se může deficit vitaminu A vyvinout dokonce i po ukončení léčby. Není možné poskytnout žádné doporučení z hlediska ukončení nebo pokračování
v suplementaci vitaminem A během prvního trimestru neplánovaného těhotenství. Pokud pokračuje suplementace vitaminem A, denní dávka nemá překročit 3 000 IU denně v důsledku nedostatku údajů, které by podpořily podávání vyšší dávky. Poté se má pokračovat v suplementaci vitaminem A v dávce 3 000 IU denně v druhém a třetím trimestru, pokud se hladiny retinolu v plazmě dosud nevrátily
k normě z důvodu zvýšeného rizika deficitu vitaminu A v třetím trimestru.
Není známo, zda je suplementace vitaminem A v těhotenství dostatečná k prevenci deficitu
vitaminu A, pokud těhotná žena pokračuje v používání inotersenu. Nicméně zvyšování suplementace vitaminem A nad 3 000 IU denně během těhotenství pravděpodobně nezkoriguje hladiny retinolu
v plazmě v důsledku mechanismu účinku inotersenu a může být škodlivé pro matku a plod.
Monitorování jater a polékové poškození jater
U pacientů léčených inotersenem se běžně vyskytují zvýšené hladiny aminotransferáz. Byly také hlášeny závažné případy polékového poškození jater (drug induced liver injury, DILI), včetně případů s dlouhou dobou nástupu (až 1 rok). Před zahájením léčby inotersenem je třeba vyšetřit jaterní funkce. Jaterní enzymy je třeba měřit 4 měsíce po zahájení léčby inotersenem a každý rok poté nebo častěji dle klinické indikace. Pacienty, kteří hlásí příznaky, které mohou indikovat poškození jater, zahrnující únavu, anorexii, diskomfort v pravé horní části břicha, tmavou moč nebo žloutenku, je nutné okamžitě, pokud možno do 72 hodin, klinicky vyšetřit a provést u nich testy funkce jater. Je třeba zvážit přerušení léčby, dokud nebude provedeno klinické vyšetření a vyhodnocení funkce jater. Pokud existuje podezření, že u pacienta došlo k poškození jater vyvolanému inotersenem, je třeba podávání inotersenu trvale ukončit.
Inotersen se nesmí používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 4.3). Rejekce transplantovaných jater
Inotersen nebyl hodnocen v klinických studiích u pacientů podstupujících transplantaci jater (bod 4.2).
Případy rejekce transplantovaných jater byly hlášeny u pacientů léčených inotersenem. Pacienti
s předchozí transplantací jater mají být během léčby inotersenem monitorováni s ohledem na známky a příznaky rejekce transplantátu. U těchto pacientů mají být testy jaterních funkcí prováděny měsíčně. U pacientů, u nichž se během léčby vyvine rejekce transplantovaných jater, se má zvážit ukončení podávání inotersenu.
Opatření před zahájením podávání inotersenu
Počet trombocytů, odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR), poměr protein/kreatinin v moči (UPCR), jaterní enzymy, těhotenství a hladiny vitaminu A je třeba sledovat před léčbou přípravkem Tegsedi.
Přechodné zvýšení C-reaktivního proteinu (CRP) a počtu trombocytů se mohou objevit u některých pacientů po zahájení podávání inotersenu. Tato reakce typicky ustoupí spontánně po několika dnech léčby.
Obsah sodíku
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v 1,5 ml roztoku, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Je třeba opatrnosti při použití antitrombotických léčivých přípravků, antiagregačních přípravků a léčivých přípravků, které mohou snižovat počet trombocytů, například kyseliny acetylsalicylové, klopidogrelu, warfarinu, heparinu, nízkomolekulárních heparinů, inhibitorů faktoru Xa, jako je rivaroxaban a apixaban, a inhibitorů trombinu, jako je dabigatran (viz body 4.2 a 4.4).
Je třeba opatrnosti při souběžném užívání nefrotoxických léčivých přípravků a dalších léčivých přípravků, které mohou narušit funkci ledvin, jako jsou sulfonamidy, antagonisté aldosteronu, anilidy, přirozené opiové alkaloidy a jiné opioidy (viz bod 4.4). Systematické hodnocení souběžného podávání inotersenu a potenciálně nefrotoxických léčivých přípravků nebylo provedeno.
Ženy ve fertilním věku
Inotersen snižuje plazmatické hladiny vitaminu A, který je zásadní pro normální vývoj plodu. Není známo, zda suplementace vitaminem A bude dostačující pro snížení rizika pro plod (viz bod 4.4).
Z tohoto důvodu se má těhotenství vyloučit před zahájením léčby inotersenem a ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci.
Těhotenství
Údaje o podávání inotersenu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech jsou nedostatečné (viz bod 5.3). V důsledku potenciálního teratogenního rizika nevyvážených hladin vitaminu A se nemá inotersen používat během těhotenství, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu inotersenem. Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci během léčby inotersenem.
Kojení
Není známo, zda se inotersen/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování inotersenu/metabolitů do mléka (viz bod 5.3). Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit.
Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Tegsedi.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje ohledně účinku inotersenu na fertilitu u člověka. Studie na zvířatech neukázaly žádný vliv inotersenu na fertilitu u mužů a žen.
Přípravek Tegsedi nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky během léčby inotersenem byly nežádoucí účinky spojené s reakcemi v místě aplikace injekce (50,9 %). Další nejčastěji hlášené nežádoucí účinky při použití inotersenu byly nauzea (31,3 %), bolest hlavy (23,2 %), pyrexie (19,6 %), periferní otok (18,8 %), zimnice (17,9 %), zvracení (15,2 %), anemie (13,4 %), trombocytopenie (13,4 %) a snížený počet trombocytů (10,7 %).
Tabulkové shrnutí nežádoucích účinků
Tabulka 2 uvádí nežádoucí účinky léku uvedené dle tříd orgánových systémů MedDRA. V rámci každé třídy orgánových systémů jsou nežádoucí účinky seřazeny dle frekvence, s nejčastějšími nežádoucími účinky uvedenými jako první. V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti. Odpovídající frekvence pro každý nežádoucí účinek je dále založena na následující konvenci: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až
< 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Tabulka 2. Seznam nežádoucích účinků v klinických studiích a ze zdrojů po uvedení přípravku na trh| Třída orgánových systémů | Velmi časté | Časté | Méně časté | Není známo |
| Poruchy krve alymfatického | trombocytopenieanemie | eozinofilie |
| Třída orgánových systémů | Velmi časté | Časté | Méně časté | Není známo |
| systému | snížený počet trombocytů | |||
| Poruchy imunitního systému | hypersenzitivita | |||
| Poruchy metabolismu a výživy | snížená chuťk jídlu | |||
| Poruchy nervového systému | bolest hlavy | |||
| Cévní poruchy | ortostatická hypotenze hypotenzehematom | |||
| Gastrointestinální poruchy | zvracení nauzea | |||
| Poruchy jater a žlučových cest | zvýšení aminotransferáz | Polékové poškození jater | ||
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | svěděníkožní vyrážka | |||
| Poruchy ledvin a močových cest | glomerulonefritida proteinurieselhání ledvin akutní poškození ledvinporucha funkce ledvin | |||
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | pyrexie zimnice reakce v místěaplikace injekce periferní edém | onemocnění podobné chřipce periferní otok změna barvyv místě aplikace injekce | ||
| Poranění, otravy a procedurální komplikace | kontuze |
Popis vybraných nežádoucích účinků
Reakce v místě aplikace injekce
Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky zahrnovaly ty spojené s reakcí v místě aplikace injekce (bolest v místě aplikace injekce, zarudnutí, svědění, otok, vyrážku, induraci, modřiny a krvácení). Tyto nežádoucí účinky obvykle ustoupí samy nebo se mohou léčit symptomaticky.
Trombocytopenie
Inotersen je spojen s poklesem počtu trombocytů, což může vést k trombocytopenii. Ve fázi 3 studie NEURO-TTR byl pozorován pokles počtu trombocytů pod normální hodnotu (140 x 109/l) u 54 % pacientů léčených inotersenem a 13 % pacientů s placebem. Poklesy pod 100 x 109 /l byly pozorovány u 23 % pacientů léčených inotersenem a 2 % pacientů, kteří dostávají placebo. Potvrzené počty trombocytů < 75 x 109/l byly pozorovány u 10,7 % pacientů léčených inotersenem. Tři pacienti (3 %) měli počet trombocytů < 25 x 109/l. Jeden z těchto pacientů měl fatální nitrolební krvácení. Pacienty je třeba během léčby inotersenem monitorovat z hlediska trombocytopenie (viz bod 4.4).
Imunogenita
V pivotní studii fáze 2/3 bylo po 15 měsících léčby 30,4 % pacientů léčených inotersenem pozitivních na protilátky proti léku. Vývoj protilátek proti inotersenu byl charakterizován pozdním nástupem (medián nástupu > 200 dnů) a nízkým titrem (medián vrcholového titru 284 v pivotní studii). V přítomnosti protilátek proti léku nebyl pozorován žádný vliv na farmakokinetické vlastnosti (maximální plazmatická koncentrace (Cmax), plocha pod křivkou (AUC) nebo biologický poločas) a účinnost inotersenu, ale pacienti s protilátkami proti léku měli více reakcí v místě aplikace injekce.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Farmakologické vlastnosti - TEGSEDI 284MG
Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva nervového systému, ATC kód: N07XX15 Mechanizmus účinku
Inotersen je 2′-O-2-methoxyethyl (2′-MOE) fosforothiát antisense oligonukleotidový (ASO) inhibitor produkce lidského transthyretinu (TTR). Selektivní vazba inotersenu na TTR mesengerovou RNA (mRNA) způsobuje degradaci mutantního a divokého typu (normálního) TTR mRNA. To brání syntéze TTR proteinu v játrech, což vede k signifikantnímu poklesu v hladinách mutovaného TTR proteinu i divokého typu TTR proteinu vylučovaného játry do cirkulace.
TTR je nosný protein pro retinol vázající protein 4 (RBP4), který je hlavním nosičem vitaminu A (retinolu). Proto se očekává, že pokles plazmatického TTR způsobí pokles plazmatického retinolu pod dolní mez normy.
Farmakodynamické účinky
V pivotní studii, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 2/3 k posouzení účinnosti a bezpečnosti ISIS 420915 u pacientů s familiární amyloidní polyneuropatií (studie NEURO-TTR) byl v léčebné skupině inotersenu pozorován robustní pokles cirkulujících hladin TTR během 15měsíčního léčebného období, s průměrnými procentuálními změnami od výchozí hodnoty TTR
v séru od 68,41 % do 74,03 % (medián rozsahu: 74,64 % až 78,98 %) od 13. týdne do 65. týdne (obrázek 1). Ve skupině s placebem se průměrná sérová koncentrace TTR snížila o 8,50 % ve 3. týdnu a pak zůstala celkem konstantní během léčebného období.
Týden studie
% změna od výchozího stavu
LSM (směrodatná odchylka)
Transthyretin (TTR)
Metoda nejmenších čtverců (LSM)
Standardní chyba (SE)
Obrázek 1 Procentuální změna od výchozí úrovně TTR v séru v průběhu časuKlinická účinnost a bezpečnost
V multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii NEURO-TTR bylo zahrnuto 172
léčených pacientů s hereditární transthyretinovou amyloidózou s polyneuropatií (hATTR-PN). Onemocnění hATTR-PN se klasifikuje do 3 stadií: i) pacienti ve stadiu 1 nevyžadují pomoc při pohybu, ii) pacienti ve stadiu 2 vyžadují pomoc při pohybu a iii) pacienti ve stadiu 3 jsou upoutáni na vozík. Subjekty se stadiem 1 a 2 hATTR-PN a Neuropathy Impairment Score (NIS) ≥ 10 a ≤ 130 byly zařazeny do pivotní studie NEURO-TTR. Studie hodnotila inotersen v dávce 284 mg podávaný jako jedna subkutánní injekce jednou týdně po dobu 65 týdnů léčby. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 pro inotersen nebo placebo. Primárními cílovými parametry byly změna od výchozího stavu do 66. týdne v kompozitním skóre modifikovaného testu Neuropathy Impairment Score + 7 testů (mNIS+7) a celkové skóre dotazníku Norfolk Quality of Life – Diabetic Neuropathy (QoL-DN). Pacienti byli stratifikováni pro stadium onemocnění (stadium 1 versus stadium 2), TTR mutace (V30M versus non-V30M) a předchozí léčbu s tafamidisem nebo diflunisalem (ano versus ne). Výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3. Výchozí demografické údaje| Placebo(n=60) | Inotersen(n=112) | |
| Věk (roky), průměr (SD) | 59,5 (14,05) | 59,0 (12,53) |
| Věk 65 let a starší, n (%) | 26 (43,3) | 48 (42,9) |
| Muži, n (%) | 41 (68,3) | 77 (68,8) |
| mNIS+7, průměr (SD) | 74,75 (39,003) | 79,16 (36,958) |
| Norfolk QoL-DN, průměr (SD) | 48,68 (26,746) | 48,22 (27,503) |
| Stadium onemocnění, n (%) | ||
| Stadium 1 | 42 (70,0) | 74 (66,1) |
| Stadium 2 | 18 (30,0) | 38 (33,9) |
| V30M TTR mutace1, n (%) | ||
| Ano | 33 (55,0) | 56 (50,0) |
| Ne | 27 (45,0) | 56 (50,0) |
| Předchozí léčba tafamidisem nebo diflusinalem1, n (%) | ||
| Ano | 36 (60,0) | 63 (56,3) |
| Ne | 24 (40,0) | 49 (43,8) |
| hATTR-CM2, n (%) | 33 (55,0) | 75 (66,4) |
| Trvání onemocnění hATTR-PN3 (měsíce) | 64,0 (52,34) | 63,9 (53,16) |
| průměr (SD) | ||
| Trvání onemocnění hATTR-CM3 (měsíce) | 34,1 (29,33) | 44,7 (58,00) |
| průměr (SD) |
2 Definováno jako všichni pacienti s diagnózou hereditární transthyretinové amyloidózy
s kardiomyopatií (hATTR-CM) při vstupu do studie nebo tloušťka stěny levé komory > 1,3 cm na echokardiogramu bez známé anamnézy persistující hypertenze
3 Doba od vzniku příznaků do data informovaného souhlasu. Modifikovaný test Neuropathy Impairment Score (mNIS) Quality of Life – Diabetic Neuropathy (QoL-DN)
dědičná transtyretinová amyloidóza-polyneuropatie (hATTR-PN) Standardní odchylka (SD)
Změny od výchozí hodnoty v obou primárních cílových parametrech (mNIS+7 a Norfolk QoL-DN) prokázaly statisticky signifikantní přínos ve prospěch léčby inotersenem v 66. týdnu (tabulka 4).
Výsledky napříč vícenásobnými charakteristikami onemocnění [TTR mutace (V30M, non-V30M)], stadium onemocnění (stadium 1, stadium 2), předchozí léčba s tafamidisem nebo diflunisalem (ano, ne), přítomnost hATTR-CM (ano, ne) v 66. týdnu ukázaly statisticky významný přínos ve všech podskupinách založených na kompozitním skóre mNIS+7 a ve všech mimo jedné z těchto podskupin (skupina CM Echo; p=0,067) na základě celkového skóre Norfolk QoL-DN (tabulka 5). Dále výsledky kompozitních skóre napříč komponentami mNIS+7 a doménami kompozitních skóre Norfolk QoL-DN byly konzistentní s analýzou primárních cílových parametrů a ukázaly přínos v motorických, senzorických a autonomních neuropatiích (obrázek 2).
Tabulka 4. Analýza primárního cílového parametru mNIS+7 a Norfolk QoL-DN| mNIS+7 | Norfolk-QOL-DN | |||
| Placebo(n=60) | Inotersen(n=112) | Placebo(n=60) | Inotersen(n=112) | |
| Výchozí stav | ||||
| n | 60 | 112 | 59 | 111 |
| průměr (SD) | 74,75 (39,003) | 79,165 (36,958) | 48,68 (26,746) | 48,22 (27,503) |
| Změna v 66. týdnunLSM (SE) 95 % ISRozdíl v LSM (Tegsedi – Placebo)95 % IShodnota p | 60 | 112 | 59 | 111 |
| 25,43 (3,225) | 10,54 (2,397) | 12,94 (2,840) | 4,38 (2,175) | |
| 19,11, 31,75 | 15,85, 15,24 | 7,38, 18,51 | 0,11, 8,64 | |
| -14,89 | -8,56 | |||
| -22,55, -7,22 | -15,42, -1,71 | |||
| < 0,001 | 0,015 | |||
Quality of Life – Diabetic Neuropathy (QoL-DN) Standardní odchylka (SD)
Metoda nejmenších čtverců (LSM)
Tabulka 5. Analýza podskupiny mNIS+7 a Norfolk QoL-DN| mNIS+7 | Norfolk-QOL-DN | |||||
| Změna od výchozí hodnoty (rozdíl inotersen – placebo) | Změna od výchozí hodnoty (rozdíl inotersen – placebo) | |||||
| Podskupina | n(Placebo, Inotersen) | Rozdíl LSM(SE) | P-hodnota | n(Placebo, Inotersen) | Rozdíl LSM(SE) | P-hodnota |
| 66. týden | ||||||
| V30M | 32, 58 | -13,52 | p<0,001 | 32, 58 | -8,14 | p=0,042 |
| (3,795) | (3,998) | |||||
| Non-V30 | 28, 54 | -19,06 | p<0,001 | 27, 53 | -9,87 | p=0,034 |
| (5,334) | (4,666) | |||||
| Stadium I | 39, 74 | -12,13 | P=0,002 | 38, 73 | -8,44 | p=0,023 |
| onemocnění | (3,838) | (3,706) | ||||
| Stadium II | 21, 38 | -24,79 | p<0,001 | 21, 38 | -11,23 | p=0,033 |
| onemocnění | (5,601) | (5,271) | ||||
| Předchozí | 33, 61 | -18,04 | p<0,001 | 32, 60 | -9,26 | p=0,022 |
| použití | (4,591) | (4,060) | ||||
| stabilizátorů | ||||||
| Bez | 27, 51 | -14,87 | p<0,001 | 27, 51 | -10,21 | p=0,028 |
| předchozí | (4,377) | (4.659) | ||||
| léčby | ||||||
| CM-Echo | 33, 75 | -14.94 | p<0,001 | 33, 75 | -7,47 | p=0,067 |
| skupina | (4,083) | (4,075) | ||||
| Non-CM- | 27, 37 | -18,79 | p<0,001 | 26, 36 | -11,67 | p=0,006 |
| Echo | (5,197) | (4,213) | ||||
| skupina | ||||||
(Odpověď srdeční frekvence na hluboké dýchání)
Nervové vedení (p=0.051) Dotek – tlak (p=0.101) Horko – bolest (p=0.007) Ve prospěch inotersenu Ve prospěch placebaRozdíl LSM ve změně od výchozího stavu do týdne 66 (Velikost účinku inotersen – placebo, 95 % IS)
Metoda nejmenších čtverců (LSM)
Quality of Life – Diabetic Neuropathy (QoL-DN) modifikovaný test Neuropathy Impairment Score (mNIS) NIS-W – dílčí skóre pro slabost
NIS-R – dílčí skóre pro svalové napínací reflexy
NIS-S – dílčí skóre pro klinický pocit
Odpověď srdeční frekvence na hluboké dýchání (HRDB)
Obrázek 2 Rozdíl v průměru změny nejmenších čtverců (LSM) od výchozího stavu mezi léčebnými skupinami v mNIS+7 a komponentáchAnalýza respondérů v mNIS+7 pomocí prahových hodnot od 0bodového do 30bodového zvýšení od výchozího stavu (s použitím bezpečnostní sady) ukázala, že skupina inotersenu měla asi 2násobně vyšší odpověď než skupina s placebem v každé hodnocené prahové hodnotě, což vykazuje konsistenci odpovědi. Respondér byl definován jako subjekt, který měl změnu od výchozího stavu, která byla menší nebo rovná prahové hodnotě. Subjekty, které ukončí léčbu předčasně bez ohledu na důvod nebo u nich chybí údaje z 66. týdne, jsou považovány za non-respondéry. Statistická významnost ve prospěch inotersenu byla prokázána ve všech prahových hodnotách nad 0bodovou změnou.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Tegsedi u všech podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Absorpce
Po subkutánním podání se inotersen rychle vstřebává do systémové cirkulace v závislosti na dávce, přičemž střední doby do maximální plazmatické koncentrace (Cmax) inotersenu se obvykle dosahuje za 2 až 4 hodiny.
Distribuce
Inotersen se silně váže na lidské plazmatické proteiny (> 94 %) a vázaná frakce je nezávislá na koncentraci. Zdánlivý distribuční objem inotersenu v rovnovážném stavu je 293 litrů u pacientů s hATTR. Velký distribuční objem naznačuje, že se inotersen po subkutánním podání extenzivně distribuuje do tkání.
Biotransformace
Inotersen není substrát metabolismu CYP450 a je metabolizován v tkáních působením endonukleáz za vzniku kratších inaktivních oligonukleotidů, které jsou substráty pro další metabolismus působením exonukleáz. Nezměněný inotersen je převládající cirkulující složkou.
Eliminace
Eliminace inotersenu zahrnuje jak metabolismus v tkáních, tak vylučování močí. Jak inotersen, tak i jeho kratší oligonukleotidové metabolity se vylučují močí. Přítomnost parentní léčivé látky v moči je omezena na méně než 1 % během 24 hodin po podání dávky. Po subkutánním podání je poločas eliminace inotersenu asi 1 měsíc.
Zvláštní skupiny pacientů
Na základě populační farmakokinetické analýzy nemá věk, tělesná hmotnost, pohlaví nebo rasa klinicky relevantní účinek na expozici inotersenu. Konečné hodnocení bylo v některých případech omezeno, protože kovariáty byly omezeny celkově nízkým počtem.
Starší pacienti
Nebyly pozorovány žádné celkový rozdíly ve farmakokinetice mezi dospělými a staršími pacienty.
Porucha funkce ledvin
Populační farmakokinetická analýza naznačuje, že lehká a středně těžká porucha funkce ledvin nemá klinicky relevantní vliv na systémovou expozici inotersenu. Nejsou k dispozici žádné údaje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.
Porucha funkce jater
Farmakokinetika inotersenu u pacientů s poruchou funkce jater nebyla hodnocena. Inotersen není primárně metabolizován v játrech, není substrátem pro oxidaci CYP450 a je rozsáhle metabolizován nukleázami ve všech tkáních, kde je distribuován. Proto by se farmakokinetika neměla měnit u lehké až středně těžké poruchy funkce jater.
Farmaceutické údaje - TEGSEDI 284MG
Voda pro injekci
Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) Hydroxid sodný (k úpravě pH)
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.
5 let.
Přípravek Tegsedi může být uchováván mimo chladničku až po dobu 6 týdnů při teplotě do 30 °C.
Pokud se přípravek nepoužije během 6 týdnů, má se zlikvidovat.
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
1,5 ml roztoku v čiré skleněné předplněné injekční stříkačce ze skla třídy 1.
Přířez s odtrhovacím víčkem.
Velikost balení 1 nebo 4 předplněné injekční stříkačky. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Přípravek Tegsedi je třeba před podáním vizuálně zkontrolovat. Roztok má být čirý a bezbarvý až světle žlutý. Pokud je roztok zakalený nebo obsahuje viditelné částice, nesmí se obsah injikovat.
Předplněná injekční stříkačka se má použít jednou a pak se má odložit do nádoby na ostré předměty
k likvidaci.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.