SOVALDI 200MG Obalené granule v sáčku

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, přímo působící antivirotika; ATC kód: J05AP08

Mechanismus účinku

Sofosbuvir je inhibitor RNA-polymerázy NS5B HCV všech genotypů závislé na RNA, která je nezbytná pro replikaci viru. Sofosbuvir je nukleotidový prekurzor, který je intracelulárně metabolizován na farmakologicky aktivní trifosfátový analog uridinu (GS-461203), který může být inkorporován do HCV RNA polymerázou NS5B a účinkuje jako ukončovací sekvence (terminátor) řetězce. Při biochemických testech způsoboval metabolit GS-461203 inhibici polymerázové aktivity rekombinantní polymerázy NS5B genotypů HCV 1b, 2a, 3a a 4a, přičemž hodnota 50% inhibiční koncentrace (IC⁵⁰) byla v rozmezí od 0,7 do 2,6 μmol/l. GS-461203 (aktivní metabolit sofosbuviru) není inhibitorem lidské DNA ani RNA polymerázy ani inhibitor mitochondriální RNA polymerázy.

Antivirová aktivita

Hodnoty účinné koncentrace (EC⁵⁰) pro sofosbuvir proti replikonům o úplné délce genotypů 1a, 1b, 2a, 3a a 4a byly při testech replikonů HCV 0,04; 0,11; 0,05; 0,05; resp. 0,04 μmol/l, a hodnoty EC⁵⁰ pro sofosbuvir proti chimérickým replikonům 1b kódujícím polymerázu NS5B genotypu 2b, 5a a 6a byly 0,014 až 0,015 μmol/l. Průměrná hodnota ± SD EC⁵⁰ pro sofosbuvir proti chimérickým replikonům kódujícím sekvence NS5B z klinických izolátů byla 0,068±0,024 μmol/l pro genotyp 1a (n = 67), 0,11±0,029 μmol/l pro genotyp 1b (n = 29), 0,035±0,018 μmol/l pro genotyp 2 (n = 15) a 0,085±0,034 μmol/l pro genotyp 3a (n = 106). Při těchto testech byla antivirová aktivita sofosbuviru in vitro proti méně častým genotypům 4, 5 a 6 podobná aktivitě pozorováné u genotypů 1, 2 a 3.

Přítomnost 40 % lidského séra neměla vliv na aktivitu sofosbuviru proti HCV. Rezistence

V buněčné kultuře

V buněčné kultuře s více genotypy zahrnujícími 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a a 6a byly selektovány replikony HCV se sníženou citlivostí na sofosbuvir. Snížená citlivost na sofosbuvir byla spojená s primární substitucí S282T v polymeráze NS5B u všech genotypů testovaných replikonů. Cílená bodová substituční mutageneze S282T v replikonech 8 genotypů vedla ke 2 až 18násobnému snížení citlivosti na sofosbuvir a k snížení replikační kapacity viru o 89 až 99 % ve srovnání s odpovídajícím divokým typem. V biochemických testech vykazovala rekombinantní polymerázu NS5B genotypů 1b, 2a, 3a a 4a, které exprimovaly substituci S282T, sníženou citlivost na GS-461203 ve srovnání s odpovídajícími divokými typy.

V klinických studiích - dospělí

V souhrnné analýze 991 pacientů, kteří dostávali sofosbuvir ve studiích fáze 3, bylo 226 pacientů vhodných k provedení analýzy rezistence vzhledem k virologickému selhání nebo předčasnému ukončení užívání studovaného přípravku a hladin HCV RNA > 1 000 IU/ml. Sekvence NS5B po zahájení studie byly dostupné pro 225 z 226 pacientů s rozsáhlými sekvenčními údaji (cutoff testu

1 %) pro 221 z těchto pacientů. Substituce S282T spojená s rezistencí na sofosbuvir nebyla u žádného z těchto pacientů zjištěna ani při hlubokém sekvenování ani při sekvenování populací. Substituce S282T v NS5B byla zjištěna u jednoho pacienta užívajícího přípravek Sovaldi jako monoterapii ve studii fáze 2. U tohoto pacienta bylo ve výchozím stavu přítomno < 1 % HCV s S282T a za 4 týdny po léčbě se vyvinul stav s S282T (> 99 %), který vedl ke 13,5násobné změně EC⁵⁰ sofosbuviru a snížené replikační kapacitě viru. K reverzi substituce S282T k divokému typu došlo v průběhu následujících

8 týdnů a za 12 týdnů po léčbě ji již nebylo možné zjistit pomocí hlubokého sekvenování.

Dvě substituce v NS5B, a to L159F a V321A, byly zjištěny ve vzorcích získaných při relapsu po léčbě u více pacientů infikovaných HCV genotypu 3 v klinických studiích fáze 3. Nebyl zjištěn žádný posun ve fenotypové citlivosti na sofosbuvir nebo ribavirin u izolátů pacientů s těmito substitucemi. Kromě toho byly během léčby zjištěny hlubokým sekvenováním substituce S282R a L320F u jednoho pacienta před transplantací s částečnou odpovědí na léčbu. Klinický význam těchto zjištění není znám.

Účinky výchozího polymorfismu HCV na výsledek léčby

Dospělá populace

Výchozí sekvence NS5B byly populačním sekvenováním ve studiích fáze 3 zjištěny pro

1 292 pacientů, přičemž substituce S282T nebyla zjištěna u žádného pacienta s dostupnou výchozí sekvencí. Při analýze hodnotící vliv výchozího polymorfismu na výsledek léčby nebylo pozorováno žádné statisticky významné spojení mezi přítomností jakékoli varianty HCV NS5B ve výchozím stavu a výsledkem léčby.

Pediatrická populace

Přítomnost NS5B RAV neměla vliv na výsledek léčby; všichni pacienti s RAV na nukleosidový inhibitor NS5B ve výchozím stavu dosáhli SVR po léčbě sofosbuvirem.

Zkřížená rezistence

Replikony HCV exprimující substituci v S282T související s rezistencí na sofosbuvir byly plně citlivé na jiné třídy léků proti HCV. Sofosbuvir si zachoval aktivitu proti substitucím L159F a L320F

v polymeráze NS5B, které jsou spojeny s rezistencí na jiné nukleosidové inhibitory. Sofosbuvir byl plně aktivní proti substitucím spojeným s rezistencí na jiné antivirové přípravky s přímým účinkem, které mají jiný mechanismus účinku, jako jsou například nenukleosidové inhibitory NS5B, inhibitory proteázy NS3 a inhibitory NS5A.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost sofosbuviru byla hodnocena v pěti studiích fáze 3 s celkovým počtem 1 568 dospělých pacientů s chronickou hepatitidou C genotypů 1 až 6. Jedna studie byla prováděna u dosud neléčených pacientů s chronickou hepatitidou C genotypů 1, 4, 5 nebo 6 při použití v kombinaci s peginterferonem alfa 2a a ribavirinem a ostatní čtyři studie byly prováděny u pacientů s chronickou hepatitidou C genotypů 2 nebo 3 při použití v kombinaci s ribavirinem, včetně jedné studie u dosud neléčených pacientů, jedné studie u pacientů, kteří netolerují léčbu interferonem, pro které léčba interferonem není vhodná nebo kteří odmítají léčbu interferonem, jedné studie u pacientů dříve léčených režimem založeným na interferonu a jedné studie zahrnující všechny pacienty bez ohledu na historii předchozí léčby nebo schopnost užívat léčbu interferonem. Pacienti v těchto studiích měli kompenzované onemocnění jater včetně cirhózy. Sofosbuvir byl podáván v dávce 400 mg jednou denně. Dávka ribavirinu byla 1 000-1 200 mg denně podle tělesné hmotnosti, rozdělená do dvou dávek a případná dávka peginterferonu alfa 2a byla 180 μg týdně. Délka léčby byla v každé studii pevně stanovena

a neřídila se hladinou HCV RNA jednotlivých pacientů (algoritmus neřízený odpovědí na léčbu).

Hodnoty HCV RNA v plazmě byly během klinických studií měřeny pomocí testu COBAS TaqMan HCV (verze 2.0) určeného k použití se systémem High Pure System. Dolní limit kvantifikace testu (Lower Limit of Quantification, LLOQ) byl 25 IU/ml. Trvalá virologická odpověď (Sustained Virologic Response, SVR) byla ve všech studiích primárním cílovým parametrem pro stanovení míry vyléčení infekce HCV a byla definována jako hladina HCV RNA nižší než LLOQ 12 týdnů po ukončení léčby (SVR12).

Klinické studie u pacientů s chronickou hepatitidou C genotypů 1, 4, 5 a 6

Dosud neléčení dospělí pacienti - NEUTRINO (studie 110)

NEUTRINO byla otevřená studie s jednou léčebnou skupinou, která hodnotila 12 týdnů léčby sofosbuvirem v kombinaci s peginterferonem alfa 2a a ribavirinem u dosud neléčených pacientů s infekcí HCV genotypů 1, 4, 5 nebo 6.

Medián věku léčených pacientů (n = 327) byl 54 let (rozmezí: 19 až 70); 64 % pacientů byli muži, 79 % byli běloši, 17 % byli černoši, 14 % byli Hispánci nebo Latinoameričané, průměrný index tělesné hmotnosti byl 29 kg/m² (rozmezí: 18 až 56 kg/m²), 78 % mělo výchozí hladinu HCV RNA vyšší než 6 log¹⁰ IU/ml, 17 % mělo cirhózu a 89 % mělo HCV genotypu 1 a 11 % mělo HCV

genotyp 4, 5 nebo 6. Tabulka 7 uvádí míry odpovědí ve skupině léčené sofosbuvirem, peginterferonem

alfa a ribavirinem.

Tabulka 7: Míry odpovědí ve studii NEUTRINO

1. Jmenovatelem hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení

   v průběhu léčby.

2. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání (např. nebylo možné je sledovat).

Míry odpovědí pro vybrané podskupiny jsou uvedené v tabulce 8.

Tabulka 8: Míry SVR12 pro vybrané podskupiny ve studii NEUTRINO

Míry SVR12 byly podobně vysoké u pacientů s výchozí alelou IL28B C/C [94/95 (99 %)] a alelou jinou než C/C (C/T nebo T/T) [202/232 (87 %)].

27/28 pacientů s HCV genotypu 4 dosáhlo SVR12. Jeden pacient s infekcí HCV genotypu 5 a všech

6 pacientů s infekcí HCV genotypu 6 v této studii dosáhlo SVR12.

Klinické studie u pacientů s chronickou hepatitidou C genotypů 2 a 3

Dosud neléčení dospělí - FISSION (studie 1231)

FISSION byla randomizovaná, otevřená studie s aktivní kontrolou, která hodnotila 12 týdnů léčby sofosbuvirem a ribavirinem v porovnání s 24 týdny léčby peginterferonem alfa 2a a ribavirinem

u dosud neléčených pacientů s infekcí HCV genotypů 2 nebo 3. Dávky ribavirinu používané ve skupině se sofosbuvirem a ribavirinem byly 1 000-1 200 mg/den podle tělesné hmotnosti a ve skupině s peginterferonem alfa 2a a ribavirinem 800 mg/den bez ohledu na tělesnou hmotnost. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 a stratifikováni podle cirhózy (přítomnost oproti nepřítomnosti), genotypu HCV (2 oproti 3) a výchozí hladiny HCV RNA (< 6 log¹⁰ IU/ml oproti ≥ 6 log¹⁰ IU/ml).

Pacienti s genotypem HCV 2 nebo 3 byly zařazeni v přibližném poměru 1:3.

Medián věku léčených pacientů (n = 499) byl 50 let (rozmezí: 19 až 77), 66 % pacientů byli muži,

87 % byli běloši, 3 % byli černoši, 14 % byli Hispánci nebo Latinoameričané, průměrný index tělesné

hmotnosti byl 28 kg/m² (rozmezí: 17 až 52 kg/m²) 57 % mělo výchozí hladinu HCV RNA vyšší než 6 log¹⁰ IU/ml, 20 % mělo cirhózu a 72 % mělo HCV genotypu 3. Tabulka 9 uvádí míry odpovědí ve skupině léčené sofosbuvirem a ribavirinem a ve skupině léčené peginterferonem alfa a ribavirinem.

Tabulka 9: Míry odpovědí ve studii FISSION

1. Analýza účinnosti zahrnuje 3 pacienty s rekombinantní HCV infekcí genotypu 2/1.

2. Jmenovatelem hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení

   v průběhu léčby.

3. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání (např. nebylo

možné je sledovat).

Rozdíl v míře celkové SVR12 mezi skupinou léčenou sofosbuvirem a ribavirinem a skupinou léčenou peginterferonem alfa a ribavirinem byl 0,3 % (95% interval spolehlivosti: -7,5 % až 8,0 %) a studie splnila předem definované kritérium non-inferiority.

Tabulka 10 uvádí míry odpovědí u pacientů s cirhózou ve výchozím stavu podle genotypu HCV.

Tabulka 10: Míra SVR12 podle cirhózy a genotypu ve studii FISSION

a. Analýza účinnosti zahrnuje 3 pacienty s rekombinantní HCV infekcí genotypu 2/1.

Dospělí pacienti, kteří netolerují léčbu interferonem, pro které léčba interferonem není vhodná nebo kteří odmítají léčbu interferonem – studie POSITRON (studie 107)

POSITRON byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie, která hodnotila

12 týdnů léčby sofosbuvirem a ribavirinem (n = 207) v porovnání s placebem (n = 71) u pacientů, kteří netolerují léčbu interferonem, pro které léčba interferonem není vhodná nebo kteří odmítají léčbu

interferonem. Pacienti byli randomizováni v poměru 3:1 a stratifikováni podle cirhózy (přítomnost oproti nepřítomnosti).

Medián věku léčených pacientů (n = 278) byl 54 let (rozmezí: 21 až 75), 54 % pacientů byli muži,

91 % byli běloši, 5 % byli černoši, 11 % byli Hispánci nebo Latinoameričané, průměrný index tělesné hmotnosti byl 28 kg/m² (rozmezí: 18 až 53 kg/m²), 70 % mělo výchozí hladinu HCV RNA vyšší než 6 log¹⁰ IU/ml, 16 % mělo cirhózu a 49 % mělo HCV genotypu 3. Podíly pacientů, kteří netolerují léčbu interferonem, pro které léčba interferonem není vhodná nebo kteří odmítají léčbu interferonem,

byly 9 %, 44 %, resp. 47 %. Většina pacientů dříve neužívala žádnou léčbu HCV (81,3 %). Tabulka 11

uvádí míry odpovědí ve skupině léčené sofosbuvirem a ribavirinem a ve skupině užívající placebo.

Tabulka 11: Míry odpovědí ve studii POSITRON

1. Jmenovatelem hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení

   v průběhu léčby.

2. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání (např. nebylo možné je sledovat).

Míra SVR 12 ve skupině léčené sofosbuvirem a ribavirinem byla statisticky významná ve srovnání

s placebem (p < 0,001).

Tabulka 12 uvádí analýzu podskupin podle genotypu na základě přítomnosti cirhózy a klasifikace užívání interferonu.

Tabulka 12: Míry SVR12 pro vybrané podskupiny podle genotypu ve studii POSITRON

Dříve léčení dospělí pacienti - FUSION (studie 108)

FUSION byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie, která hodnotila 12 nebo 16 týdnů léčby sofosbuvirem a ribavirinem u pacientů, kteří nedosáhli SVR při předchozí léčbě založené na interferonu (pacienti s relapsem a pacienti bez odpovědi). Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 a stratifikováni podle cirhózy (přítomnost oproti nepřítomnosti) a genotypu HCV (2 oproti 3).

Medián věku léčených pacientů (n = 201) byl 56 let (rozmezí: 24 až 70), 70 % pacientů byli muži, 87 % byli běloši, 3 % byli černoši, 9 % byli Hispánci nebo Latinoameričané, průměrný index tělesné hmotnosti byl 29 kg/m² (rozmezí: 19 až 44 kg/m²), 73 % mělo výchozí hladinu HCV RNA vyšší než

6 log¹⁰ IU/ml, 34 % mělo cirhózu, 63 % mělo HCV genotypu 3 a u 75 % došlo dříve k relapsu. Tabulka 13 uvádí míry odpovědí ve skupině léčené sofosbuvirem a ribavirinem 12 a 16 týdnů.

Tabulka 13: Míry odpovědí ve studii FUSION

1. Analýza účinnosti zahrnuje 6 pacientů s rekombinantní infekcí HCV genotypu 2/1.

2. Jmenovatelem hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení

   v průběhu léčby.

3. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání (např. nebylo možné je sledovat).

Tabulka 14 uvádí analýzu podskupin podle genotypu na základě přítomnosti cirhózy a odpovědi na předchozí léčbu HCV.

Tabulka 14: Míry SVR12 pro vybrané podskupiny podle genotypu ve studii FUSION

Dosud neléčení a dříve léčení dospělí - VALENCE (studie 133)

VALENCE byla studie fáze 3, která hodnotila sofosbuvir v kombinaci s ribavirinem v dávce stanovené podle tělesné hmotnosti při léčbě infekcí HCV genotypu 2 nebo 3 u dosud neléčených pacientů nebo pacientů, kteří nedosáhli SVR při předchozí léčbě založené na interferonu, včetně pacientů s kompenzovanou cirhózou. Studie byla navržena jako přímé srovnání sofosbuviru a ribavirinu oproti placebu po dobu 12 týdnů. Avšak na základě nových dat byla studie odslepena a všichni pacienti s HCV genotypu 2 byli dále léčeni sofosbuvirem a ribavirinem po dobu 12 týdnů, zatímco léčba pacientů s HCV genotypu 3 byla prodloužena na 24 týdnů. Celkem 11 pacientů

s HCV genotypu 3 v době této úpravy již dokončilo 12týdenní léčbu sofosbuvirem a ribavirinem.

Medián věku léčených pacientů (n = 419) byl 51 let (rozmezí: 19 až 74), 60 % pacientů byli muži, medián indexu tělesné hmotnosti byl 25 kg/m² (rozmezí: 17 až 44 kg/m²), průměrná výchozí hladina HCV RNA byla 6,4 log¹⁰ IU/ml, 21 % mělo cirhózu, 78 % mělo HCV genotypu 3 a u 65 % došlo dříve k relapsu. Tabulka 15 uvádí míry odpovědí ve skupině léčené sofosbuvirem a ribavirinem 12

a 24 týdnů.

Pacienti, kteří užívali placebo, nejsou do těchto tabulek zahrnuti, protože nedosáhli SVR12.

Tabulka 15: Míry odpovědí ve studii VALENCE

1. Jmenovatelem hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení

   v průběhu léčby.

2. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání (např. nebylo možné je sledovat).

Tabulka 16 uvádí analýzu podskupin podle genotypu na základě přítomnosti cirhózy a expozice předchozí léčbě HCV.

Tabulka 16: Míra SVR12 pro vybrané podskupiny podle genotypu ve studii VALENCE

Shoda SVR12 a SVR24

Shoda mezi SVR12 a SVR24 (SVR 24 týdnů po ukončení léčby) po léčbě sofosbuvirem v kombinaci s ribavirinem nebo ribavirinem a pegylovaným interferonem přestavuje pozitivní prediktivní hodnotu 99 % a negativní prediktivní hodnotu 99 %.

Klinická účinnost a bezpečnost u zvláštních skupin pacientů

Dospělí pacienti současně infikovaní HCV/HIV –PHOTON-1 (studie 123)

Sofosbuvir byl studován v otevřené klinické studii hodnotící bezpečnost a účinnost 12 nebo 24týdenní léčby sofosbuvirem a ribavirinem u pacientů s chronickou hepatitidou C genotypu 1, 2 nebo 3 současně infikovaných HIV-1. Pacienti s genotypem 2 a 3 byli buď dosud neléčení nebo dříve léčení, zatímco pacienti s genotypem 1 byli dosud neléčení. Délka léčby byla 12 týdnů u dosud neléčených pacientů s HCV infekcí genotypu 2 nebo 3 a 24 týdnů u dříve léčených pacientů s HCV infekcí genotypu 3 a rovněž u pacientů s HCV infekcí genotypu 1. Pacienti užívali 400 mg sofosbuviru a ribavirin podle tělesné hmotnosti (pacienti s tělesnou hmotností < 75 kg užívali 1 000 mg, pacienti s tělesnou hmotností ≥ 75 kg užívali 1 200 mg). Pacienti buď neužívali antiretrovirovou léčbu při počtu CD4+ buněk > 500 buněk/mm³, nebo měli virologicky potlačený HIV-1 při počtu CD4+ buněk

> 200 buněk/mm³. 95 % pacientů dostávalo v době náboru antiretrovirovou léčbu. Předběžné údaje

• SVR12 jsou k dispozici u 210 pacientů.

Tabulka 17 uvádí míru odpovědi podle genotypu a expozice předchozí léčbě HCV.

Tabulka 17: Míry odpovědí ve studii PHOTON-1

1. Jmenovatelem hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení

   v průběhu léčby.

2. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání (např. nebylo možné je sledovat).

Tabulka 18 uvádí analýzu podskupin podle genotypu na základě přítomnosti cirhózy.

Tabulka 18: Míra SVR12 pro vybrané podskupiny podle genotypu ve studii PHOTON-1

TN = dosud neléčení; TE = dříve léčení.

Dospělí pacienti čekající na transplantaci jater – studie 2025

Sofosbuvir byl studován u pacientů infikovaných HCV před transplantací jater v otevřené klinické studii, která hodnotila bezpečnost a účinnost sofosbuviru a ribavirinu podávaných před transplantací k prevenci opětovné infekce HCV po transplantaci. Primárním cílovým parametrem studie bylo dosažení virologické odpovědi po transplantaci (post-transplant virologic response, pTVR, hladina HCV RNA < LLOQ 12 týdnů po transplantaci). Pacienti infikovaní HCV bez ohledu na genotyp

s hepatocelulárním karcinomem (HCC) splňující kritéria MILAN užívali 400 mg sofosbuviru

a 1 000-1 200 mg ribavirinu denně po dobu maximálně 24 týdnů s následnou úpravou na 48 týdnů,

nebo až do transplantace jater, podle toho co nastalo dříve. Byla provedena předběžná analýza u

61 pacientů, kteří užívali sofosbuvir a ribavirin; většina pacientů měla HCV genotypu 1, 44 pacientů mělo stupeň A podle CPT a 17 pacientů mělo stupeň B podle CPT. Z těchto 61 pacientů

44 podstoupilo transplantaci jater po maximálně 48 týdnech léčby sofosbuvirem a ribavirinem;

41 mělo v době transplantace hladinu HCV RNA < LLOQ. Míry virologické odpovědi u 41 pacientů po transplantaci s hladinou HCV RNA < LLOQ jsou uvedeny v tabulce 19. Trvání virové suprese před transplantací bylo faktorem s nejvyšší prediktivní hodnotou pro pTVR u pacientů, u nichž byla v době transplantace hladina HCV RNA < LLOQ.

Tabulka 19: Virologická odpověď po transplantaci u pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ v době transplantace jater

1. Hodnotitelní pacienti jsou definovaní jako ti, kteří dosáhli určeného časového bodu v době předběžné analýzy.

2. pTVR: virologická odpověď po transplantaci (hladina HCV RNA < LLOQ 12 týdnů po transplantaci).

U pacientů, kteří podle protokolu vysadili léčbu ve 24. týdnu, byla míra relapsu 11/15.

Dospělí pacienti po transplantaci jater – studie 0126

Sofosbuvir byl studován v otevřené klinické studii, která hodnotila bezpečnost a účinnost 24 týdenní léčby sofosbuvirem a ribavirinem u pacientů po transplantaci jater s chronickou hepatitidou C. Zařazení pacienti byli ve věku ≥18 let a podstoupili transplantaci jater 6 až 150 měsíců před screeningem. Pacienti měli HCV RNA ≥10⁴ IU/ml při screeningu a potvrzenou chronickou infekci HCV před transplantací. Úvodní dávka ribavirinu byla 400 mg podávaných v rozdělené denní dávce. U pacientů, u kterých byla hladina hemoglobinu trvale ≥12 g/dl, byla dávka ribavirinu zvyšována ve 2. a 4. týdnu a dále každé 4 týdny až do dosažení příslušné dávky podle tělesné hmotnosti (1 000 mg denně u pacientů s tělesnou hmotností <75 kg, 1 200 mg u pacientů s tělesnou hmotností ≥75 kg).

Medián dávky ribavirinu byl 600 mg – 800 mg denně v týdnech 4 - 24.

Ve studii bylo zařazeno čtyřicet pacientů (33 s infekcí HCV genotypu 1, 6 s infekcí HCV genotypu 3 a 1 s infekcí HCV genotypu 4), z nichž u 35 selhala předchozí léčba zahrnující interferon a 16 mělo cirhózu. 28 pacientů ze 40 (70 %) dosáhlo SVR12: 22/33 (73 %) s infekcí HCV genotypu 1, 6/6

(100 %) s infekcí HCV genotypu 3 a 0/1 (0 %) s infekcí HCV genotypu 4. Všichni pacienti, kteří dosáhli SVR12, dosáhli SVR24 a SVR48.

Přehled výsledků podle léčebného režimu a trvání léčby, porovnání napříč studiemi

Následující tabulky (tabulka 20 až tabulka 23) uvádějí údaje ze studií fáze 2 a fáze 3, které jsou významné pro dávkování a které lékařům pomáhají stanovit nejlepší léčebný režim pro jednotlivé pacienty.

Tabulka 20: Výsledky podle léčebného režimu a trvání léčby, porovnání pro infekce HCV genotypu 1 napříč studiemi

n = počet pacientů s odpovědí SVR12; N = celkový počet pacientů ve skupině.

1. Pro dříve léčené pacienty infikované HCV genotypu 1 neexistují žádné údaje pro kombinaci sofosbuviru, peginterferonu alfa a ribavirinu. Je třeba zvážit léčbu těchto pacientů a možné prodloužení léčby sofosbuvirem, peginterferonem alfa a ribavirinem na dobu delší než 12 týdnů, a to až na 24 týdnů; zejména u podskupin, které se vyznačují jedním nebo více faktory historicky spojovanými s nižší mírou odpovědi na léčbu založenou na interferonu (předchozí nulová odpověď na léčbu peginterferonem alfa a ribavirinem, pokročilá fibróza/cirhóza, vysoká výchozí virová koncentrace, černošské etnikum, genotyp IL28B jiný než CC).

2. Jedná se o průzkumné studie nebo studie fáze 2. Výsledky je třeba interpretovat opatrně, neboť se jedná o nízký počet pacientů a míry SVR mohou být ovlivněny výběrem pacientů.

3. Souhrn údajů z obou studií.

Tabulka 21: Výsledky podle léčebného režimu a trvání léčby, porovnání pro infekce HCV genotypu 2 napříč studiemi

n = počet pacientů s odpovědí SVR12; N = celkový počet pacientů ve skupině.

1. Tyto údaje jsou předběžné.

2. Jedná se o průzkumné studie nebo studie fáze 2. Výsledky je třeba interpretovat opatrně, neboť se jedná o nízký počet pacientů a míry SVR mohou být ovlivněny výběrem pacientů. Ve studii ELECTRON (N = 11) byla délka léčby peginterferonem alfa v kombinaci se sofosbuvirem a ribavirinem 4-12 týdnů.

3. Všichni pacienti v těchto dvou studiích byli bez cirhózy.

Tabulka 22: Výsledky podle léčebného režimu a trvání léčby, porovnání pro infekce HCV genotypu 3 napříč studiemi

n = počet pacientů s odpovědí SVR12; N = celkový počet pacientů ve skupině.

1. Tyto údaje jsou předběžné.

2. Jedná se o průzkumné studie nebo studie fáze 2. Výsledky je třeba interpretovat opatrně, neboť se jedná o nízký počet pacientů a míry SVR mohou být ovlivněny výběrem pacientů. Ve studii ELECTRON (N = 11) byla délka léčby peginterferonem alfa v kombinaci se sofosbuvirem a ribavirinem 4-12 týdnů.

3. Všichni pacienti v těchto dvou studiích byli bez cirhózy.

Tabulka 23: Výsledky podle léčebného režimu a trvání léčby, porovnání pro infekce HCV genotypu 4, 5 a 6 napříč studiemi

n = počet pacientů s odpovědí SVR12; N = celkový počet pacientů ve skupině.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Studie 0154 byla otevřená klinická studie, ve které se hodnotily bezpečnost a účinnost 24 týdnů léčby sofosbuvirem v kombinaci s ribavirinem u 20 pacientů infikovaných HCV s genotypem 1 nebo 3 a s těžkou poruchou funkce ledvin nevyžadující dialýzu. Po léčbě sofosbuvirem 200 mg nebo 400 mg v kombinaci s ribavirinem byla hodnota SVR12 u pacientů s ESRD 40 %, resp. 60 %. Bezpečnost a účinnost 12týdenní léčby ledipasvirem/sofosbuvirem u 18 pacientů infikovaných HCV s genotypem 1 a s těžkou poruchou funkce ledvin nevyžadující dialýzu byla zkoumána rovněž ve studii 0154. Ve výchozím stavu měli dva pacienti cirhózu a průměrná eGFR byla 24,9 ml/min (rozmezí: 9,0-39,6).

SVR12 bylo dosaženo u 100 % (18/18) pacientů léčených ledipasvirem/sofosbuvirem.

Studie 4063 byla otevřená studie, ve které se hodnotila fixní kombinace dávek sofosbuviru a ledipasviru u 95 pacientů s infekcí HCV a s ESRD vyžadujícím dialýzu. Hodnoty SVR ve skupinách léčených ledipasvirem/sofosbuvirem po dobu 8, 12 a 24 týdnů byla 93 % (42/45), 100 % (31/31), resp. 79 % (15/19). U žádného ze sedmi pacientů, u kterých nebylo dosaženo SVR12, nedošlo k virologickému selhání ani k relapsu.

Studie 4062 byla otevřená studie, ve které se hodnotila fixní kombinace dávek sofosbuviru a velpatasviru u 59 pacientů s infekcí HCV a s ESRD vyžadujícím dialýzu. Hodnota SVR byla 95 % (56/59); ze tří pacientů, u kterých nebylo dosaženo SVR12, jeden pacient dokončil léčbu sofosbuvirem s velpatasvirem a došlo u něj k relapsu.

Pediatrická populace

Účinnost přípravku obsahujícího sofosbuvir u pacientů infikovaných HCV ve věku od 3 let byla hodnocena v otevřené klinické studii fáze 2, do níž bylo zařazeno 106 pacientů s chronickou infekcí HCV genotypu 2 (n = 31) nebo genotypu 3 (n = 75). Pacienti s infekcí HCV genotypu 2 nebo 3 byli ve studii léčeni sofosbuvirem s ribavirinem po dobu 12, resp. 24 týdnů.

Pacienti ve věku 12 až <18 let:

Sofosbuvir byl hodnocen u 52 pacientů ve věku od 12 do <18 let s infekcí HCV genotypu 2 (n = 13) nebo genotypu 3 (n = 39). Medián věku byl 15 let (rozmezí: 12 až 17 let); 40 % z těchto pacientů byly dívky; 90 % byli běloši, 4 % byli černoši a 2 % byli Asiaté; 4 % byli Hispánci/Latinoameričané; průměrná tělesná hmotnost byla 60,4 kg (rozmezí: 29,6 až 75,6 kg); 17 % bylo již dříve léčených;

65 % mělo výchozí hladiny RNA HCV vyšší nebo rovné 800 000 IU/ml; a u žádného pacienta nebyla známa cirhóza. Většina pacientů (69 %) byla infikována vertikálním přenosem.

Celková míra SVR12 byla 98 % (100 % [13/13] u pacientů genotypu 2 a 97 % [38/39] u pacientů genotypu 3). U žádného pacienta nedošlo během léčby k virologickému selhání nebo relapsu; jeden pacient s infekcí HCV genotypu 3 dosáhl SVR4, nedostavil se však na návštěvu SVR12.

Pacienti ve věku 6 až <12 let:

Sofosbuvir byl hodnocen u 41 pacientů ve věku od 6 do <12 let s infekcí HCV genotypu 2 (n = 13)

nebo genotypu 3 (n = 28). Medián věku byl 9 let (rozmezí: 6 až 11 let); 73 % pacientů byly dívky;

71 % byli běloši a 20 % byli Asiaté; 15 % byli Hispánci/Latinoameričané; průměrná tělesná hmotnost byla 33,7 kg (rozmezí: 15,1 až 80,0 kg); 98 % bylo dosud neléčených; 46 % mělo výchozí hladiny RNA HCV vyšší nebo rovné 800.000 IU/ml; a u žádného pacienta nebyla známa cirhóza. Většina pacientů (98 %) byla infikována vertikálním přenosem.

Míra SVR12 byla 100 % (100 % [13/13] u pacientů genotypu 2 a 100 % [28/28] u pacientů

genotypu 3). U žádných pacientů nedošlo během léčby k virologickému selhání nebo relapsu.

Pacienti ve věku 3 až <6 let:

Sofosbuvir byl hodnocen u 13 pacientů ve věku od 3 do <6 let s infekcí HCV genotypu 2 (n = 5) nebo genotypu 3 (n = 8). Medián věku byl 4 roky (rozmezí: 3 až 5 let); 77 % pacientů byly dívky; 69 % byli běloši, 8 % byli černoši a 8 % byli Asiaté; 8 % byli Hispánci/Latinoameričané; průměrná tělesná hmotnost byla 16,8 kg (rozmezí: 13,0 až 19,2 kg); 100 % bylo dosud neléčených; 23 % mělo výchozí hladiny RNA HCV vyšší nebo rovné 800.000 IU/ml; a u žádného pacienta nebyla známa cirhóza.

Většina pacientů (85 %) byla infikována vertikálním přenosem.

Celková míra SVR12 byla 92 % (80 % [4/5] u pacientů genotypu 2 a 100 % [8/8] u pacientů genotypu 3). U žádných pacientů nedošlo během léčby k virologickému selhání nebo relapsu; jeden pacient s infekcí HCV genotypu 2 ukončil studii předčasně po 3 dnech kvůli abnormální chuti léku a nedostavil se na návštěvu po léčbě v týdnu 12.

Sofosbuvir je nukleotidový prekurzor, který je rozsáhle metabolizován. Aktivní metabolit se tvoří

v hepatocytech a nebyl pozorován v plazmě. Převládající (> 90 %) metabolit GS-331007 je neaktivní. Je vytvářen sekvenčními dráhami a paralelními dráhami vzhledem k tvorbě aktivního metabolitu.

Absorpce

Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru a převládajícího metabolitu v oběhu GS-331007 byly hodnoceny u dospělých zdravých jedinců a u pacientů s chronickou hepatitidou C. Po perorálním podání byl sofosbuvir rychle absorbován a maximální plazmatická koncentrace byla pozorována za

~0,5-2 hodiny po podání dávky, bez ohledu na výšku dávky. Maximální plazmatická koncentrace GS-331007 byla pozorována mezi 2 až 4 hodinami po podání dávky. Na základě populační farmakokinetické analýzy u pacientů infikovaných HCV genotypů 1 až 6 (n = 986) byly hodnoty AUC^0-24 v ustáleném stavu pro sofosbuvir a GS-331007 1 010 ng•h/ml, resp. 7 200 ng•h/ml.

V porovnání se zdravými jedinci (n = 284) byly u pacientů infikovaných HCV hodnoty AUC^0-24 pro sofosbuvir a GS-331007 o 57 % vyšší, resp. o 39 % nižší.

Vliv jídla

Při podání jedné dávky sofosbuviru spolu se standardizovaným jídlem s vysokým obsahem tuku se oproti podání nalačno zpomalila rychlost absorpce sofosbuviru. Rozmezí absorpce sofosbuviru se zvýšilo přibližně 1,8násobně, přičemž vliv na maximální koncentraci byl nízký. Expozice GS-331007 nebyla přítomností jídla s vysokým obsahem tuku ovlivněna.

Distribuce

Sofosbuvir není substrátem transportérů pro jaterní vychytávání, polypeptidu 1B1 nebo 1B3 transportujícího organické anionty (OATP) a transportéru organických kationtů (OCT) 1. GS-331007 je vylučován aktivní tubulární sekrecí, ale není substrátem renálních transportérů, včetně transportéru organických aniontů (OAT) 1 nebo 3, OCT 2, MRP2, P-gp, BCRP nebo MATE1. Sofosbuvir a

GS-331007 nejsou inhibitory lékových transportérů P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 a OCT1. GS-331007 není inhibitorem OAT1, OCT2 a MATE1.

Sofosbuvir je přibližně z 85 % navázán na proteiny lidské plazmy (údaje ex vivo) a v rozmezí 1 μg/ml až 20 μg/ml vazba nezávisí na koncentraci léku. Vazba metabolitu GS-331007 na proteiny byla

v lidské plazmě minimální. Po jedné dávce 400 mg [¹⁴C]-sofosbuviru podané zdravým jedincům byl poměr ¹⁴C radioaktivity v krvi k plazmě 0,7.

Biotransformace

Sofosbuvir je rozsáhle metabolizován v játrech na farmakologicky aktivní trifosfátový nukleosidový analog GS-461203. Metabolická aktivační dráha zahrnuje sekvenční hydrolýzu karboxylesterové skupiny katalyzovanou lidským katepsinem A (CatA) nebo karboxylesterázou 1 (CES1) a štěpení fosforamidátu proteinem HINT1 (Histidine Triad Nucleotide-binding protein 1), po nichž následuje fosforylace dráhou pyrimidinové nukleotidové biosyntézy. Defosforylace vede ke tvorbě nukleosidového metabolitu GS-331007, který nemůže být účinně refosforylován a nemá anti-HCV aktivitu in vitro. Sofosbuvir a GS-331007 nejsou substráty nebo inhibitory UGT1A1 nebo enzymů CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6.

Po jedné perorální dávce 400 mg [¹⁴C]-sofosbuviru odpovídal sofosbuvir přibližně za 4 %

a GS-331007 za > 90 % systémové expozice léku (součet hodnot AUC pro sofosbuvir a jeho

metabolity upraven podle molekulární hmotnosti).

Eliminace

Po jedné perorální dávce 400 mg [¹⁴C]-sofosbuviru byla průměrná celková eliminace dávky vyšší než 92 %, z čehož se 80 % vyloučilo močí, 14 % stolicí a 2,5 % vydechovaným vzduchem. Větší část dávky sofosbuviru, která se vyloučila močí, byla tvořena GS-331007 (78 %), a 3,5 % představoval sofosbuvir. Tyto údaje naznačují, že renální clearance je hlavní cestou eliminace GS-331007, přičemž velká část je eliminována aktivně. Medián terminálního poločasu byl 0,4 hodiny pro sofosbuvir a

27 hodin pro GS-331007.

Linearita/nelinearita

Linearita dávky sofosbuviru a jeho hlavního metabolitu GS-331007 byla vyhodnocena u zdravých jedinců nalačno. Hodnoty AUC sofosbuviru a GS-331007 jsou v rozmezí dávek 200 mg až 400 mg téměř přímo úměrné dávce.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Pohlaví a etnikum

U sofosbuviru a GS-331007 nebyly identifikovány žádné klinicky významné farmakokinetické rozdíly v souvislosti s pohlavím nebo etnikem.

Starší pacienti

Populační farmakokinetická analýza u pacientů infikovaných HCV prokázala, že v analyzovaném

věkovém rozmezí (19 až 75 let) neměl věk klinicky významný vliv na expozici sofosbuviru a

GS-331007. Klinické studie sofosbuviru zahrnovaly 65 pacientů ve věku 65 a více let. Míry odpovědí pozorované u pacientů starších 65 let byly podobné jako u mladších pacientů ve všech skupinách léčby.

Porucha funkce ledvin

Souhrn vlivu různých stupňů poruchy funkce ledvin (RI) na expozici sofosbuviru a metabolitu

GS-331007 v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin, jak je popsán dále v textu, je uveden v

tabulce 24.

Tabulka 24: Vliv různých stupňů poruchy funkce ledvin na expozici (AUC) sofosbuviru a metabolitu, GS-331007 v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin

Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru byly studovány po podání jedné dávky 400 mg sofosbuviru dospělým jedincům HCV negativním s lehkou (eGFR ≥ 50 a < 80 ml/min/1,73 m²), středně těžkou (eGFR ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m²) a těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) a jedincům s ESRD vyžadujícím hemodialýzu oproti dospělým jedincům s normální funkcí ledvin

(eGFR > 80 ml/min/1,73 m²). Metabolit GS-331007 lze účinně odstranit hemodialýzou, s extrakčním poměrem přibližně 53 %. Po jedné dávce 400 mg sofosbuviru bylo 4hodinovou hemodialýzou odstraněno 18 % podané dávky sofosbuviru.

U dospělých pacientů infikovaných HCV s těžkou poruchou funkce ledvin léčených sofosbuvirem 200 mg s ribavirinem (n=10) nebo sofosbuvirem 400 mg s ribavirinem (n=10) po dobu 24 týdnů, nebo ledipasvirem/sofosbuvirem 90/400 mg (n=18) po dobu 12 týdnů byla farmakokinetika sofosbuviru a metabolitu GS-331007 shodná s farmakokinetikou zjištěnou u HCV negativních dospělých pacientů

s těžkou poruchou funkce ledvin.

V klinických hodnoceních ledipasviru/sofosbuviru a sofosbuviru/velpatasviru fáze 2/3 (viz bod 4.4) byla zkoumána farmakokinetika sofosbuviru a metabolitu GS-331007 u dospělých pacientů infikovaných HCV a s ESRD vyžadujícím dialýzu, léčených ledipasvirem/sofosbuvirem (n=94) po dobu 8, 12 a 24 týdnů, nebo sofosbuvirem/velpatasvirem (n = 59) po dobu 12 týdnů a byla porovnána s pacienty bez poruchy funkce ledvin.

Porucha funkce jater

Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru byly studovány po 7denním podávání 400 mg sofosbuviru

dospělým pacientům infikovaným HCV se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater (stupeň B a

C podle CPT). Oproti jedincům s normální funkcí jater byla hodnota AUC^0-24 pro sofosbuvir vyšší o 126 % při lehké a o 143 % a při středně těžké a těžké poruše funkce jater, zatímco hodnota AUC^0-24pro GS-331007 byla v uvedených případech vyšší o 18 % a 9 %. Populační farmakokinetická analýza

u dospělých pacientů infikovaných HCV naznačuje, že cirhóza neměla klinicky významný vliv na expozici sofosbuviru a GS-331007. U pacientů s lehkou, středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje žádná úprava dávkování sofosbuviru (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Expozice sofosbuviru a GS-331007 u pediatrických pacientů ve věku od 3 let byly podobné jako

expozice u dospělých zjištěných ve studiích fáze 2/3 po podání sofosbuviru.

Farmakokinetika sofosbuviru a GS-331007 u pediatrických pacientů ve věku <3 let nebyla stanovena (viz bod 4.2).

Farmakokinetický(é)/farmakodynamický(é) vztah(y)

Bylo prokázáno, že účinnost ve smyslu rychlé virologické odpovědi korelovala s expozicí sofosbuviru a GS-331007. Pro žádnou z těchto látek však nebylo dokázáno, že je obecným náhradním ukazatelem účinnosti (SVR12) při terapeutické dávce 400 mg.

Jádra granulí

Monohydrát laktosy Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl kroskarmelosy Hyprolosa

Koloidní bezvodý oxid křemičitý Natrium-stearyl-fumarát

Potahová vrstva

Hypromelosa

Makrogol 400

Kopolymer bazického butylovaného methakrylátu

Mastek

Kyselina stearová Natrium-lauryl-sulfát

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Neuplatňuje se.

3 roky.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Přípravky Sovaldi 150 mg obalené granule v sáčku a Sovaldi 200 mg obalené granule v sáčku se dodávají v sáčcích z polyesterové/hliníkové/polyethylenové fólie v krabičkách. Jedna krabička obsahuje 28 sáčků.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.