Substituční léčba dospělých, dětí a dospívajících (0–18 let) u:

• syndromů primární imunodeficience (PID) s narušenou tvorbou protilátek (viz bod 4.4),

• sekundárních imunodeficiencí (SID) u pacientů, kteří trpí závažnými nebo rekurentními infekcemi, neúčinnou antimikrobiální léčbou a buďto prokázaným selháním specifické protilátky (PSAF)*, nebo mají hladinu IgG v séru < 4 g/l.

  *PSAF = neschopnost dosáhnout alespoň dvojnásobného zvýšení titru IgG protilátek po podání pneumokokových polysacharidových a polypeptidových antigenních vakcín.

  Imunomodulační léčba dospělých, dětí a dospívajících (0 až 18 let) u:

• chronické zánětlivé demyelinizační polyradikuloneuropatie (CIDP) jako udržovací léčba po stabilizaci s IVIg.

Léčba má být zahájena a monitorována lékařem zkušeným v léčbě poruch imunitního systému.

Léčivý přípravek se má podávat subkutánní (s.c.) cestou. Dávka a dávkovací režim závisí na indikaci.

Dávka je u každého pacienta individuální, závisí totiž na farmakokinetice (PK) a klinické odpovědi. Dávka založená na tělesné hmotnosti může vyžadovat úpravu u pacientů s podváhou nebo nadváhou. Následující dávkovací režimy jsou pouze doporučením.

Dávkování

Substituční léčba při PID

Pacienti dosud neléčení imunoglobuliny

Dávka potřebná k dosažení minimální hladiny IgG 6 g/l v rovnovážném stavu je řádově 0,4 až

0,8 g/kg tělesné hmotnosti na měsíc. Dávkovací interval k udržení hladin v rovnovážném stavu se liší v rozmezí 2 až 4 týdny.

Minimální hladiny IgG v rovnovážném stavu mají být měřeny a hodnoceny ve spojení s incidencí infekce. Ke snížení frekvence infekce může být nezbytné zvýšit dávku a snažit se o vyšší minimální hladiny IgG v rovnovážném stavu (> 6 g/l).

Při zahájení léčby se doporučuje léčebné intervaly prvních infuzí postupně prodlužovat od jedné dávky jednou týdně až po jednu dávku za 3 nebo 4 týdny. Kumulativní měsíční dávka IG 10% by měla

být rozdělena do jednotýdenních, dvoutýdenních atd. dávek podle naplánovaných léčebných intervalů přípravkem HyQvia.

Pacienti dříve léčení intravenózním imunoglobulinem (IVIg)

U pacientů, kteří přecházejí přímo z IVIg nebo kteří dříve dostávali porovnatelnou dávku IVIg, má být léčivý přípravek podáván ve stejné dávce a se stejnou četností jako jejich předchozí IVIg léčba. Pokud byli dříve pacienti na 3týdenním dávkovacím režimu, zvýšení intervalu na 4 týdny lze dosáhnout podáváním stejných týdenních ekvivalentů.

Pacienti dříve léčení subkutánním imunoglobulinem (SCIg)

Úvodní dávka léčivého přípravku je stejná jako u SCIg léčby, lze ji však přizpůsobit 3 nebo 4týdennímu intervalu. První infuze má být podána jeden týden po poslední léčbě předchozím imunoglobulinem.

Substituční léčba při SID

Doporučená dávka přípravku je 0,2 až 0,4 g/kg každé 3 až 4 týdny.

Minimální hladiny IgG mají být měřeny a hodnoceny ve spojení s výskytem infekce. Dávka má být podle potřeby upravena k dosažení optimální ochrany proti infekcím; zvýšení dávky může být nezbytné u pacientů s přetrvávající infekcí; snížení dávky lze zvážit, když je pacient nadále bez infekce.

Imunomodulační léčba při CIDP

Před zahájením léčby má být týdenní odpovídající dávka vypočítána vydělením plánované dávky plánovaným intervalem dávky v týdnech. Typické rozmezí intervalu dávkování přípravku HyQvia je 3 až 4 týdny. Doporučená subkutánní dávka je 0,3 až 2,4 g/kg tělesné hmotnosti za měsíc podávaná v 1 nebo 2 infuzích během 1 nebo 2 dnů.

Při úpravě dávky má být primárním hlediskem klinická odpověď pacienta. K dosažení požadované klinické odpovědi může být nutné upravit dávku. Při klinickém zhoršení může být dávka zvýšena na doporučené maximum 2,4 g/kg měsíčně. Pokud je pacient klinicky stabilní, je zapotřebí pravidelné snižování dávky, aby bylo možné sledovat, zda pacient ještě potřebuje IG terapii.

Doporučuje se použít titrační schéma, které umožňuje postupné zvyšování dávky v průběhu času (ramp-up), aby byla zajištěna snášenlivost pacienta až do dosažení plné dávky. Během titračního schématu musí být pro první a druhou infuzi dodržena vypočítaná dávka přípravku HyQvia a doporučené intervaly mezi dávkami. V závislosti na uvážení ošetřujícího lékaře mohou být u pacientů, kteří dobře snášejí první 2 infuze, podávány další infuze s postupným zvyšováním dávek a dávkovacích intervalů s ohledem na objem a celkovou dobu infuze. Zrychlené titrační schéma může být zváženo, pokud pacient snáší objemy s.c. infuzí a první 2 infuze. Dávky menší nebo rovné 0,4 g/kg mohou být podávány bez titračního schématu, pokud pacient vykazuje přijatelnou snášenlivost.

Pacienti musí dostávat stabilní dávky* IVIg. Před zahájením léčby léčivým přípravkem má být týdenní odpovídající dávka vypočítána vydělením poslední dávky IVIg intervalem dávky IVIg v týdnech.

Počáteční dávka a četnost dávkování je stejná jako u předchozí léčby IVIg pacienta. Typický rozsah dávkovacího intervalu pro přípravek HyQvia je 4 týdny. Pro pacienty s menší četností dávkování IVIg (delší než 4 týdny) lze dávkovací interval převést na 4 týdny při zachování stejné měsíční odpovídající dávky IgG.

Jak je uvedeno v tabulce níže, vypočtená týdenní dávka (1. infuze) má být podána 2 týdny po poslední infuzi IVIg. Jeden týden po první dávce má být podána další týdenní odpovídající dávka (2. infuze).

Titrační schéma může trvat až 9 týdnů (tabulka 1) v závislosti na dávkovacím intervalu a snášenlivosti.

*(Rozdíly v dávkovacím intervalu až ± 7 dní nebo množství měsíční odpovídající dávky až ± 20 % mezi infuzemi IgG subjektu se považují za stabilní dávku.)

Tabulka 1: Doporučená dávka IVIg pro titrační schéma dávky infuze přípravku HyQvia

*1. infuze začíná 2 týdny po poslední dávce IVIg

V daný den podání infuze nesmí maximální objem infuze překročit 1200 ml u pacientů s hmotností

≥ 40 kg nebo 600 ml u pacientů s hmotností < 40 kg. Předpokládejme, že je překročen limit maximální denní dávky nebo pacient nesnáší objem infuze. V takovém případě lze dávku podat během více dní

v rozdělených dávkách s intervalem 48 až 72 hodin mezi dávkami, aby se vstřebala tekutina infuze na místě (místech) infuze. Dávku lze podat až na 3 infuzní místa s maximálním objemem infuze 600 ml na místo (nebo objemem, který je snášen). Pokud použijete tři místa, maximální objem je 400 ml na místo.

Pediatrická populace

Substituční léčba

Dávkovací schéma u dětí a dospívajících (0 až 18 let) je stejné jako dávkování u dospělých. Dávkování je založeno na tělesné hmotností a upravuje se podle klinického výsledku. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2.

Imunomodulační léčba

Dávkovací schéma u dětí a dospívajících (0 až 18 let) je stejné jako dávkování u dospělých. Dávkování je založeno na týdenní odpovídající dávce a upravuje se podle klinického výsledku. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2.

Způsob podání

Tento přípravek je určen pouze k subkutánnímu podání, nepodávejte ho intravenózně.

Každá injekční lahvička IG 10% je dodávána s odpovídajícím množstvím rHuPH20 (viz bod 6.5). Obsah injekční lahvičky s rHuPH20 má být podán celý bez ohledu na to, zda se podává celý obsah injekční lahvičky s IG 10%, či nikoli.

Tyto 2 složky léčivého přípravku se musí podat jedna po druhé stejnou subkutánní jehlou počínaje rHuPH20 následovanou IG 10%.

Příklad: Pacientovi je předepsáno 110 gramů (g) přípravku HyQvia: To bude vyžadovat 3 injekční lahvičky po 30 g a 1 injekční lahvičku po 20 g pro celkovou dávku 110 g/1 100 ml IG 10 % přípravku HyQvia. Objem rHuPH20 bude (3 x 15 ml + 1 x 10 ml) = 55 ml. Pokud je dávka větší než 120 g, lze přípravek HyQvia podat během více dní v rozdělených dávkách s intervalem 48 až 72 hodin mezi dávkami, aby došlo k vstřebání tekutiny infuze na místě (místech) infuze.

Během subkutánního podání imunoglobulinu, včetně přípravku HyQvia, nebo po něm může dojít k prosakování v místě infuze. Zvažte použití delších jehel (12 mm nebo 14 mm) a/nebo více než jednoho místa aplikace infuze. Jakákoli změna velikosti jehly musí proběhnout pod dohledem ošetřujícího lékaře.

Domácí léčba

V případě, že je subkutánní infuze přípravku HyQvia zamýšlena pro domácí léčbu, má ji zahájit a monitorovat lékař se zkušenostmi s vedením pacientů při domácí léčbě. Pacient nebo pečovatel musí být poučen o infuzních technikách, použití infuzní pumpy nebo injektomatu, o vedení deníku léčby, o rozpoznání možných závažných nežádoucích účinků a o tom, jak postupovat, v případě, že se tyto účinky objeví.

Přípravek HyQvia lze podat v plné terapeutické dávce až do 3 míst infuze až každé 4 týdny. Upravte frekvenci a počet míst aplikace infuze na základě objemu, celkové doby infuze a snášenlivosti tak, aby pacient dostával stejnou týdenní odpovídající dávku. Pokud pacient dávku vynechá, podejte vynechanou dávku co možná nejdříve a poté pokračujte v plánovaných aplikacích.

Podání s pomocí zdravotnického prostředku

Složka IG 10% má být podávána infuzní pumpou. Složka rHuPH20 může být podána ručně nebo infuzní pumpou. Pro rychlost průtoku 300 ml za hodinu na jedno místo aplikace může být nutné použít jehlu o velikosti 24 gauge. Pokud jsou možné pomalejší rychlosti, lze použít jehly o menším průměru. U injekční lahvičky velikosti 1,25 ml s rHuPH20 použijte k natažení obsahu injekční lahvičky jehlu o velikosti 18 do 22 gauge, abyste zabránili protlačení zátky skrz či odříznutí malé části zátky jehlou (tzv. „coring“). U všech ostatních velikostí injekční lahvičky lze k natažení obsahu injekční lahvičky použít prostředek s jehlou nebo bez jehly.

Místo aplikace infuze

Doporučené místo (místa) aplikace infuze léčivého přípravku jsou střední až horní oblast břicha

a stehna. Pokud jsou k aplikaci infuze použita 2 místa, měla by se nacházet na opačných stranách těla. Pokud jsou použita tři místa infuze, mají být tato místa alespoň 10 cm od sebe. Vyhýbejte se kostním výčnělkům či zjizveným oblastem. Přípravek nesmí být aplikován do místa s infekcí nebo akutním zánětem ani do jeho okolí kvůli nebezpečí rozšíření lokální infekce. Vyhněte se vzdálenosti alespoň

5 cm od pupku.

Rychlost infuze

Doporučuje se rHuPH20 podávat konstantní rychlostí a rychlost aplikace IG 10% se nemá zvyšovat nad doporučenou rychlost, především pak ne tehdy, pokud pacienti s léčbou přípravkem HyQvia právě začali.

První plná dávka roztoku rHuPH20 se aplikuje rychlostí 1 až 2 ml za minutu (nebo 60 ml/hod až 120 ml/hod) na jedno místo aplikace nebo podle snášenlivosti. Do 10 minut od podání rHuPH20 zahajte podání infuze plné dávky IG 10% pro jedno místo stejným setem se subkutánní jehlou.

Doporučují se následující rychlosti infuze IG 10% na místo aplikace.

Tabulka 2: Doporučené rychlosti infuze IG 10% na místo aplikace

Jestliže pacient snáší počáteční infuze v plné dávce na místo aplikace a při maximální rychlosti, může se dle přání lékaře a pacienta zvážit zvýšení rychlosti následných infuzí.

Návod k zacházení s tímto léčivým přípravkem a jeho přípravě před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

Přípravek HyQvia se nesmí podávat intravenózně ani intramuskulárně.

Hypersenzitivita na léčivou látku (IgG) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 (viz bod 4.4).

Hypersenzitivita na lidské imunoglobuliny, zejména ve velmi vzácných případech deficitu IgA, kdy má pacient proti IgA protilátky.

Známá systémová hypersenzitivita na hyaluronidasu nebo rHuPH20.

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Bezpečnostní opatření pro použití

Pokud je přípravek HyQvia náhodně aplikován do žíly, může u pacienta vyvolat šok.

Používejte doporučené rychlosti infuze uvedené v bodě 4.2. Pacienty je nutné důsledně sledovat v průběhu celé infuze, a to především pacienty začínající s léčbou.

Určité nežádoucí účinky se mohou objevovat častěji u pacientů, kteří dostávají normální lidský imunoglobulin poprvé nebo (ve vzácných případech) jej mění nebo pokud uběhla dlouhá doba od předchozí infuze.

Potenciálním komplikacím je často možné předejít následujícími opatřeními:

• podáváním přípravku zpočátku pomalu (viz bod 4.2).

• zajištěním pečlivého monitorování výskytu jakýchkoli příznaků u pacientů v průběhu celé infuze. Případný výskyt nežádoucích účinků během první infuze a během jedné hodiny po první infuzi je třeba sledovat zvláště u pacientů dosud neléčených normálním lidským imunoglobulinem, pacientů převedených z alternativního přípravku nebo u pacientů, u kterých od předchozí infuze uběhl delší časový úsek.

  Všechny ostatní pacienty je nutné sledovat po dobu alespoň 20 minut po podání.

  Pokud je léčba aplikována doma, má být k dispozici dohled jiné zodpovědné osoby pro případ, že bude nutné řešit nežádoucí účinky nebo přivolat pomoc, vyskytne-li se závažný nežádoucí účinek.

  Pacienti, kteří si přípravek aplikují sami doma, a/nebo jejich dohled mají být rovněž vyškoleni v rozpoznání časných známek reakcí přecitlivělosti.

  V případě nežádoucích účinků je nutné buď snížit rychlost podávání infuze, nebo ji úplně zastavit. Potřebná léčba závisí na povaze a závažnosti nežádoucího účinku. V případě šoku okamžitě ukončete infuzi a zahajte u pacienta léčbu šoku.

  V klinických studiích nebyly pozorovány žádné chronické změny kůže. Pacientům je však třeba připomenout, aby hlásili jakýkoli chronický zánět, uzlíky nebo zánět, který se objeví v místě infuze a trvá déle než několik dnů.

  Hypersenzitivita na IG 10%

  Pravé reakce přecitlivělosti jsou vzácné. Může k nim docházet především u pacientů s protilátkami proti IgA, které je třeba léčit se zvláštní opatrností. Pacienti s protilátkami proti IgA, u nichž zůstává léčba SCIg jedinou možností, by měli být léčeni přípravkem HyQvia pouze pod pečlivým lékařským dohledem.

  Normální lidský imunoglobulin může vzácně vyvolat pokles krevního tlaku s anafylaktickou reakcí, a to dokonce i u pacientů, kteří předchozí léčbu normálním lidským imunoglobulinem tolerovali.

• Pokud u pacienta hrozí vysoké riziko alergické reakce, léčivý přípravek by měl být podáván pouze tehdy, je-li pro případ život ohrožujících reakcí dostupná podpůrná péče.

• Pacienty je nutné informovat o časných známkách anafylaxe/hypersenzitivity (kopřivka, svědění, generalizovaná kopřivka, tíseň na hrudi, sípot a hypotenze).

• V závislosti na závažnosti související reakce a na léčebných postupech je možné tomuto typu reakce předejít premedikací.

• Pokud je známa anafylaktická reakce nebo závažná hypersenzitivita na lidský imunoglobulin, je nutné to uvést do záznamů pacienta.

Hypersenzitivita na rHuPH20

Jakékoli podezření na reakci podobnou alergické nebo anafylaktické reakci po podání rHuPH20 vyžaduje okamžité přerušení infuze a – podle konkrétní potřeby – zahájení standardního léčebného postupu.

Imunogenita rHuPH20

U pacientů léčených přípravkem HyQvia v klinických studiích byl hlášen vznik jiných než neutralizačních protilátek a neutralizačních protilátek proti rHuPH20. Existuje možnost, že takové protilátky budou zkříženě reagovat s endogenní hyaluronidasou, o níž je známo, že je exprimována ve varlatech, epididymis a spermiích dospělých mužů. Není známo, zda mají tyto protilátky nějaký klinický význam u lidí (viz bod 4.8).

Tromboembolismus

S použitím imunoglobulinů byly spojeny arteriální a venózní tromboembolické příhody, včetně infarktu myokardu, mozkové příhody, hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Před použitím imunoglobulinů musí být pacienti dostatečně hydratováni. U pacientů s preexistujícími rizikovými faktory výskytu tromboembolické příhody (charakteristikami pacientů v této skupině může být např. pokročilý věk, hypertenze, diabetes mellitus a anamnéza cévního onemocnění nebo trombotických příhod, získané nebo dědičné trombofilní poruchy, dlouhodobá mobilizace,

těžká hypovolemie a onemocnění, která zvyšují viskozitu krve), je třeba postupovat s opatrností.

Sledujte, zda nedochází ke známkám a příznakům trombózy a vyšetřete viskozitu krve u pacientů s rizikem hyperviskozity. K trombóze může dojít i v nepřítomnosti známých rizikových faktorů.

Pacienti by měli být poučeni o prvních příznacích tromboembolických příhod, včetně dýchavičnosti, bolesti a otoku končetin, fokálních neurologických deficitů a bolesti na hrudi. Měli by být také instruováni, aby neprodleně po nástupu těchto příznaků kontaktovali svého lékaře.

Hemolytická anémie

Imunoglobulinové přípravky obsahují protilátky proti krevním skupinám (např. A, B, D), které se mohou chovat jako hemolyziny. Tyto protilátky se vážou na epitopy erytrocytů (ery), (což lze detekovat jako pozitivitu přímého antiglobulinového testu [PAT (přímý Coombsův test)]) a vzácně mohou způsobit hemolýzu. Příjemci imunoglobulinových přípravků mají být sledováni, zda se u nich neprojeví klinické známky a příznaky hemolýzy.

Syndrom aseptické meningitidy (AMS)

Ve spojení s IVIg a SCIg léčbou byl hlášen výskyt syndromu aseptické meningitidy. Příznaky obvykle začaly do několika hodin až 2 dnů po podání imunoglobulinové léčby. Pacienti by měli být informováni o prvních příznacích, které zahrnují silnou bolest hlavy, ztuhlost krku, ospalost, horečku, fotofobii, nevolnost a zvracení. Přerušení imunoglobulinové léčby může vést k remisi AMS bez následků do několika dnů. Studie s mozkomíšním mokem jsou často pozitivní s pleocytózou až několik tisíc buněk na mm³, především z řad granulocytů, a se zvýšením hladin proteinů až na

několik stovek mg/dl.

AMS se může častěji objevovat ve spojitosti s vysokodávkovou (2 g/kg) IVIg léčbou. V údajích získaných po uvedení přípravku na trh nebyla pozorována žádná zjevná korelace mezi AMS a vyššími dávkami. Vyšší výskyt AMS byl pozorován u žen.

Interference se sérologickými testy

Po imunoglobulinové infuzi může mít přechodný vzestup různých pasivně přenášených protilátek v krvi pacienta za následek zavádějící pozitivní výsledky sérologických testů.

Pasivní přenos protilátek proti povrchovým antigenům erytrocytů (např. A, B, D) může interferovat s některými sérologickými testy na protilátky proti erytrocytům, např. přímý antiglobulinový test (PAT, přímý Coombsův test).

Infuze imunoglobulinových přípravků mohou vést k falešně pozitivním výsledkům analýz

k diagnostice plísňových infekcí, které závisí na detekci β-D-glukanů. Tento stav může přetrvávat týdny po infuzi přípravku.

Přenosná agens

Normální lidský imunoglobulin a lidský sérový albumin (stabilizátor rHuPH20) se vyrábějí z lidské plazmy. Standardní opatření zabraňující přenosu infekce v souvislosti s používáním léčivých přípravků vyrobených z lidské krve nebo plazmy zahrnují pečlivý výběr dárců, testování jednotlivých odběrů krve a plazmatických poolů na specifické ukazatele infekce a určité výrobní kroky, při nichž jsou inaktivovány nebo odstraněny viry. Přes všechna tato opatření při přípravě léčivých přípravků vyráběných z lidské krve nebo plazmy nelze riziko přenosu infekce zcela vyloučit. Toto se vztahuje také na neznámé a nově vznikající viry a jiné typy patogenů.

Přijatá opatření jsou považována za účinná u tzv. obalených virů, například u viru lidské imunodeficience (HIV), viru hepatitidy B (HBV) a viru hepatitidy C (HCV), a u neobalených virů hepatitidy A (HAV) a parvoviru B19.

Klinické nálezy potvrzují, že k přenosu viru hepatitidy typu A nebo parvoviru B19 pomocí imunoglobulinů nedochází, a předpokládá se, že obsah protilátek významně přispívá

k protivirové ochraně.

Obsah sodíku

Složka IG 10% je v podstatě „bez sodíku“. V rHuPH20 je obsaženo následující množství (mg) sodíku v jedné injekční lahvičce:

1,25 ml obsahuje 5,0 mg sodíku.

2,5 ml obsahuje 10,1 mg sodíku.

5 ml obsahuje 20,2 mg sodíku.

10 ml obsahuje 40,3 mg sodíku.

15 ml obsahuje 60,5 mg sodíku.

To odpovídá 0,25 až 3 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

Pediatrická populace

Uvedená upozornění a opatření platí jak pro dospělé, tak pro děti.

Živé atenuované virové vakcíny

Aplikace imunoglobulinu může na dobu nejméně 6 týdnů a nejvýše 3 měsíců narušit účinnost živých atenuovaných virových vakcín, jako jsou spalničky, zarděnky, příušnice a plané neštovice. Po aplikaci tohoto léčivého přípravku je třeba vyčkat 3 měsíce před vakcinací živou atenuovanou vakcínou.

V případě spalniček může toto narušení účinnosti trvat až 1 rok. Proto je potřeba u pacientů očkovaných vakcínou proti spalničkám zkontrolovat stav protilátek.

Pediatrická populace

Uvedené interakce platí jak pro dospělé, tak pro děti.

Těhotenství

Bezpečnost tohoto léčivého přípravku při podávání těhotným ženám nebyla stanovena

v kontrolovaných klinických studiích, a proto by se měl tento přípravek podávat těhotným ženám a kojícím matkám pouze s opatrností.

Devět žen, které prodělaly léčbu přípravkem HyQvia, bylo zařazeno do prospektivního, nekontrolovaného, multicentrického poregistračního registru těhotných žen (studie 161301).

Z 8 těhotenství, jejichž výsledek je znám, jich 8 skončilo porodem živého dítěte s normálním APGAR skóre. U porodů nedošlo k žádným specifickým komplikacím. Nebyly hlášeny žádné nežádoucí příhody související s tímto léčivým přípravkem. Čtyři (4) matky byly testovány na přítomnost vázajících nebo neutralizačních protilátek proti rHuPH20. Žádné protilátky nebyly zjištěny.

Bylo prokázáno, že imunoglobulinové přípravky prochází placentou, ve třetím trimestru stoupající měrou. Klinické zkušenosti s imunoglobuliny naznačují, že není třeba očekávat žádné škodlivé účinky na průběh těhotenství nebo na plod a novorozence.

Byly provedeny studie vývojové a reprodukční toxicity rHuPH20 u myší a králíků. S protilátkami anti-rHuPH20 nebyly spojeny žádné nežádoucí účinky na březost a vývoj plodu. V těchto studiích

byly mateřské protilátky proti rHuPH20 přeneseny do potomka in utero. Účinky protilátek proti složce rHuPH20 tohoto léčivého přípravku na lidské embryo nebo na vývoj lidského plodu nejsou

v současnosti známy (viz bod 5.3). Kojení

Imunoglobuliny se vylučují do lidského mateřského mléka a mohou přispět k ochraně novorozence před patogeny, které do těla vstupují sliznicemi. V rámci registru těhotných žen (studie 161301) bylo kojeno jedno dítě. Všechny nežádoucí příhody byly hlášeny jako nesouvisející s dřívější či současnou léčbou přípravkem HyQvia.

Fertilita

V současnosti nejsou k dispozici žádné klinické údaje o bezpečnosti tohoto léčivého přípravku s ohledem na fertilitu.

Klinické zkušenosti s imunoglobuliny nenaznačují, že by IG 10% měl negativní vliv na fertilitu.

Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky rHuPH20 na reprodukční potenciál při dávkách používaných k usnadnění aplikace IG 10% (viz bod 5.3).

Některými nežádoucími účinky spojenými s tímto léčivým přípravkem, např. závratěmi, může být narušena schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.8). Pacienti, u kterých se během léčby vyskytnou nežádoucí účinky, mají před řízením nebo obsluhou strojů počkat, až tyto účinky odezní.

Souhrn bezpečnostního profilu

IG 10%

Příležitostně se mohou objevit nežádoucí účinky, jako je třesavka, bolest hlavy, závratě, horečka, zvracení, alergické reakce, nauzea, artralgie, nízký krevní tlak a středně závažná bolest dolní poloviny zad.

Vzácně může normální lidský imunoglobulin způsobit náhlý pokles krevního tlaku a v izolovaných případech anafylaktický šok, a to i u pacientů, kteří při předchozí aplikaci přípravku nejevili žádné známky hypersenzitivity.

Často se mohou vyskytnout lokální reakce v místech infuze: zduření, bolestivost, erytém, indurace, lokální zahřátí, svědění, zhmoždění a vyrážka.

V souvislosti s lidským normálním imunoglobulinem byly pozorovány případy přechodné aseptické meningitidy, přechodné hemolytické reakce, zvýšení hladin kreatininu v séru a/nebo akutní renální selhání (viz bod 4.4).

U IVIg a SCIg byly vzácně pozorovány tromboembolické reakce, např. infarkt myokardu, mozková příhoda, plicní embolie a hluboká žilní trombóza.

Bezpečnost ve vztahu k přenosným agens viz bod 4.4.

rHuPH20

Nejčastější nežádoucí účinky uváděné během postmarketingového užívání rHuPH20 v podobném složení podávané subkutánně za účelem disperze a absorpce subkutánně aplikovaných tekutin nebo

léčivých přípravků byly mírné lokální reakce v místě infuze jako např. erytém a bolest. V souvislosti s aplikací velkého objemu subkutánních tekutin byl nejčastěji hlášen otok.

Protilátky proti rHuPH20

Celkem u 13 z 83 pacientů, kteří se účastnili pivotní studie PID, se vytvořily protilátky schopné navázat se na rHuPH20 alespoň jednou během klinické studie. Tyto protilátky nebyly schopny rHuPH20 neutralizovat. Nelze prokázat žádnou časovou souvislost mezi nežádoucími účinky

a přítomností protilátek anti-rHuPH20. U pacientů, u nichž došlo k vytvoření protilátek proti rHuPH20, nedošlo ke zvýšení incidence ani závažnosti nežádoucích účinků.

Ve studiích CIDP, které zahrnovaly 289 paciento-roků sledování, se celkem u 16 ze 132 pacientů dostávajících přípravek rHuPH20 alespoň jednou vyvinuly anti-rHuPH20 vazebné protilátky. U dvou subjektů se vytvořily neutralizační protilátky proti rHuPH20. U pozitivity vazebných nebo neutralizačních protilátek nebyly zjištěny žádné problémy s účinností nebo bezpečností.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Bezpečnost přípravku HyQvia byla hodnocena u 228 pacientů, kteří dostali celkem 7 287 infuzí

v 6 klinických studiích. To zahrnovalo 4 klinické studie (160602, 160603, 160902 a 161101) u 124

pacientů s PID, kteří dostali 3 202 infuzí, a 2 klinické studie (161403 Epoch 1 a 161505) u 104 pacientů s CIDP, kteří dostali 4 085 infuzí přípravku HyQvia.

Níže uvedená tabulka je vytvořena podle klasifikace tříd orgánových systémů MedDRA (27.1) (SOC a preferovaný termín).

Četnosti byly stanoveny s použitím následujícího pravidla: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až

<1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny s danou četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 3: Četnost nežádoucích účinků (NÚ) na infuzi hlášená u pacientů léčených přípravkem HyQvia v klinických studiích (160602, 160603, 160902, 161101, 161403 Epoch 1 a 161505) a postmarketingovém sledování, hlášená četnost na pacienta nebo na infuzi.

* Nežádoucí účinky ze sledování po uvedení přípravku na trh. Popis vybraných nežádoucích účinků

Nejčastějšími lokálními reakcemi pozorovanými během pivotních klinických studií byla bolest v místě infuze, erytém v místě infuze a edém v místě infuze. Většina lokálních reakcí byla mírné závažnosti

a sama odezněla. Ve studiích PID byly 2 případy lokálních nežádoucích účinků závažné (bolest

v místě infuze a otok v místě infuze) a ve studiích CIDP byly 4 případy závažné (extravazace místa infuze, zánět místa infuze, pruritus místa infuze a reakce v místě infuze). Ve studiích PID se objevily 2 případy dočasného genitálního edému; jeden z nich byl považován za závažný, kdy došlo k difuzi léčivého přípravku z místa infuze v břiše. Ve studiích CIDP se objevil jeden případ genitálního edému (otok penisu) mírné závažnosti. Nebyly pozorovány žádné kožní změny, které by v průběhu klinické studie neodezněly.

Pediatrická populace

PID

V pivotní studii 160603 měli 2 z 24 pediatrických pacientů titr celkových protilátek anti-rHuPH20 nejméně 1 : 160. Žádný z nich neměl neutralizační protilátky.

Prospektivní multicentrická studie fáze 4 v Evropě hodnotila 42 pediatrických subjektů (ve věku od 2 do < 18 let), které dostaly předchozí imunoglobulinovou terapii (studie 161504). Nebyly

identifikovány žádné nové obavy týkající se bezpečnosti. Žádný subjekt nebyl pozitivní (titr ≥ 160) na vazebné protilátky anti-rHuPH20. Bylo zjištěno, že přípravek HyQvia je u pediatrických subjektů

s PIDD (primary immune deficiency disease - primární imunodeficientní onemocnění) bezpečný a snášený (ve věku od 2 do < 18 let).

Výsledky klinických studií ukázaly, že bezpečnostní profily u pediatrické populace jsou podobné těm pozorovaným u dospělé populace (včetně povahy, četnosti, závažnosti a reverzibility nežádoucích účinků).

CIDP

Přípravek HyQvia nebyl hodnocen v klinických studiích u pediatrických a dospívajících pacientů (0 až 18 let) s CIDP.

Starší pacienti

Primární imunodeficience

Poregistrační studie bezpečnosti (EU 161302, US 161406) zahrnovaly 15, resp. 77 starších pacientů. Celkově nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v bezpečnosti mezi pacienty s PID staršími

65 let a těmi ve věku mezi 18 a 65 lety. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Následky předávkování nejsou známy.