NEBOTRUV 2,5MG/5MG Potahovaná tableta

Léčba esenciální hypertenze jako substituční terapie u dospělých pacientů adekvátně kontrolovaných nebivololem a ramiprilem podávanými současně ve stejných dávkách, jaké jsou obsaženy v kombinaci, ale podávaných ve formě samostatných tablet.

Dávkování

Doporučená dávka je jedna tableta denně jako jednotlivá dávka, nejlépe vždy ve stejnou denní dobu.

Fixní kombinace dávek není vhodná pro počáteční terapii. Je-li nutná změna dávkování, má být

provedena titrace pomocí jednotlivých složek. Zvláštní populace

Starší pacienti

Vzhledem k omezeným zkušenostem u pacientů starších 75 let je třeba postupovat opatrně a tyto pacienty pečlivě sledovat.

Porucha funkce ledvin

Denní dávka u pacientů s poruchou funkce ledvin má být stanovena na základě clearance kreatininu

(viz bod 5.2):

• pokud je clearance kreatininu ≥ 60 ml/min, maximální denní dávka přípravku Nebotruv je 10 mg/5 mg;

• pokud je clearance kreatininu mezi 10–60 ml/min, maximální denní dávka přípravku Nebotruv je 5 mg/5 mg;

• u pacientů s hypertenzí na hemodialýze: ramipril je mírně dialyzovatelný a maximální denní dávka přípravku Nebotruv je 5 mg/5 mg; léčivý přípravek má být podán několik hodin po provedení hemodialýzy.

Porucha funkce jater

Přípravek Nebotruv je u pacientů s poruchou funkce jater nebo jaterní insuficiencí kontraindikován (viz body 4.3, 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Nebotruv u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Proto se použití u dětí a dospívajících nedoporučuje.

Způsob podání

Perorální podání.

Tablety lze užívat s jídlem nebo bez jídla.

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo

na jakékoli jiné inhibitory ACE (angiotenzin konvertujícího enzymu) nebo jakékoli jiné beta-blokátory.

• Jaterní nedostatečnost nebo porucha funkce jater

• Akutní srdeční selhání

• Šok (včetně kardiogenního šoku)

• Epizody dekompenzace srdečního selhání (také po akutním infarktu myokardu) vyžadující

  i.v. inotropní léčbu

• Syndrom nemocného sinu (sick sinus syndrome) včetně sinoatriálního bloku

• Srdeční blok druhého a třetího stupně (bez kardiostimulátoru)

• Bronchospasmus a astma bronchiale v anamnéze

• Neléčený feochromocytom

• Metabolická acidóza

• Symptomatická hypotenze

• Symptomatická bradykardie

• Těžké poruchy periferní cirkulace

• Angioedém v anamnéze (hereditární, idiopatický nebo v důsledku předchozího angioedému při léčbě inhibitory ACE nebo blokátory receptorů pro angiotenzin II - ARB)

• Souběžné podávání se sakubitrilem/valsartanem (viz body 4.4 a 4.5)

• Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy (viz bod 4.5)

• Významná bilaterální stenóza renální arterie nebo stenóza renální arterie v jediné funkční ledvině

• Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)

• Přípravek Nebotruv nesmí být používán u pacientů s hypotenzí nebo hemodynamicky nestabilními stavy

• Souběžné podávání přípravku Nebotruv s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetem mellitem nebo poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (viz body 4.5 a 5.1).

Zvláštní upozornění a opatření uvedená níže a vztahující se ke každé ze složek přípravku se týkají také fixní kombinace přípravku Nebotruv.

Nebivolol

Anestezie

Pokračování beta-blokády snižuje během indukce a intubace riziko arytmií. Pokud je beta-blokáda přerušena při přípravě k operaci, podávání beta-adrenergních antagonistů musí být přerušeno alespoň 24 hodin předem.

Opatrnosti je třeba u některých anestetik, která způsobují útlum myokardu. Pacienta lze chránit před

vagovými reakcemi intravenózním podáním atropinu.

Kardiovaskulární

Obecně platí, že beta-adrenergní antagonisté (beta-blokátory) nesmí být podávány pacientům s neléčeným městnavým srdečním selháním (congestive heart failure, CHF), pokud nebyl jejich stav stabilizován.

U pacientů s ischemickou chorobou srdeční má být léčba beta-blokátory vysazována postupně, tj. během 1–2 týdnů. V případě potřeby má být současně zahájena náhradní léčba za účelem prevence exacerbace anginy pectoris.

Beta-blokátory mohou vyvolávat bradykardii: pokud tepová frekvence klesne pod 50–55 tepů/min v

klidu a/nebo se u pacienta objeví příznaky naznačující bradykardii, dávka má být snížena.

Beta-blokátory je třeba používat s opatrností u pacientů:

• s poruchami periferního krevního oběhu (Raynaudova nemoc nebo syndrom, intermitentní klaudikace), jelikož může dojít ke zhoršení těchto poruch;

• se srdečním blokem prvního stupně, a to z důvodu negativního působení beta-blokátorů na dobu vedení;

• s Prinzmetalovou anginou pectoris z důvodu nekontrolované vazokonstrikce koronárních tepen zprostředkované alfa-receptory: beta-blokátory mohou zvyšovat počet a délku trvání záchvatů anginy pectoris.

Kombinace nebivololu s blokátory kalciových kanálů typu verapamilu a diltiazemu, s antiarytmiky třídy I a s centrálně působícími antihypertenzivy se obecně nedoporučuje, viz bod 4.5.

Metabolické/endokrinologické

Nebivolol neovlivňuje hladinu glukózy u diabetických pacientů. U pacientů s diabetem je však třeba dbát zvýšené opatrnosti, protože nebivolol může maskovat některé příznaky hypoglykemie (tachykardii, palpitace).

Beta-blokátory by při současném podávání s deriváty sulfonylurey mohly dále zvýšit riziko závažné

hypoglykemie. Pacientům s diabetem je třeba doporučit pečlivé sledování glykemie (viz bod 4.5). Beta-blokátory mohou maskovat příznaky tachykardie při hypertyreóze. Náhlé vysazení může příznaky zesílit.

Respirační

Pacienti s chronickou obstrukční plicní nemocí mají beta-blokátory užívat s opatrností, protože může dojít ke zhoršení konstrikce dýchacích cest.

Ostatní

Pacientům s psoriázou v anamnéze mají být beta-blokátory podávány pouze po pečlivém uvážení.

Beta-blokátory mohou zvyšovat citlivost na alergeny a závažnost anafylaktických reakcí.

Ramipril

Zvláštní skupiny pacientů

Těhotenství

Léčba inhibitory ACE, jako například ramiprilem nebo blokátory receptorů pro angiotenzin II (ARB) nemá být v těhotenství zahájena. Pokud se pokračování léčby inhibitory ACE/ARB

nepovažuje vysloveně za nezbytné, má být u pacientek plánujících otěhotnění změněna léčba na alternativní antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem pro používání v době těhotenství. Jestliže se zjistí, že je pacientka těhotná, má být léčba inhibitory ACE /ARB

okamžitě ukončena, a pokud je to vhodné, má být zahájena alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).

Pacienti se zvýšeným rizikem hypotenze

• Pacienti s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem

  U pacientů s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem existuje riziko akutního výrazného poklesu krevního tlaku a zhoršení funkce ledvin v důsledku inhibice ACE, především pokud je inhibitor ACE nebo souběžné diuretikum podáván poprvé, nebo

  pokud se podává poprvé zvýšená dávka.

  Předpokládat významnou aktivaci renin-angiotenzin-aldosteronového systému a počítat s lékařským dohledem včetně sledování krevního tlaku je nutné například u těchto pacientů:

  • Pacienti se závažnou hypertenzí

  • Pacienti s dekompenzovaným městnavým selháním srdce

  • Pacienti s hemodynamicky významnou překážkou přítoku nebo odtoku v levé komoře (např. stenóza aortální anebo mitrální chlopně)

  • Pacienti s unilaterální renální arteriální stenózou, přičemž druhá ledvina je funkční

  • Pacienti, kteří mají, anebo u nichž může vzniknout nedostatek tekutin a solí (včetně pacientů užívajících diuretika)

  • Pacienti s cirhózou jater a/nebo s ascitem

  • Pacienti podstupující velkou operaci nebo během anestezie pomocí látek, které vyvolávají hypotenzi

  Obecně se doporučuje před zahájením léčby upravit dehydrataci, hypovolemii nebo depleci solí (u pacientů se srdečním selháním se však úprava musí důkladně zvážit s ohledem na riziko objemového přetížení).

• Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

  Bylo prokázáno, že souběžné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání

  ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

  Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.

  Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů

  s diabetickou nefropatií.

• Přechodné nebo trvalé selhávání srdce po infarktu myokardu

• Pacienti s rizikem srdeční anebo mozkové ischemie v případě akutní hypotenze

Úvodní fáze léčby vyžaduje zvláštní lékařský dohled.

Operace

Tam, kde je to možné, se doporučuje ukončit léčbu inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, jako je např. ramipril, jeden den před operací.

Sledování renálních funkcí

Před zahájením léčby a po dobu léčby mají být sledovány funkce ledvin. Zvláště důkladné sledování je nutné u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2). Riziko zhoršení funkce ledvin existuje hlavně u pacientů s městnavým selháním srdce anebo po transplantaci ledviny.

Angioedém

U pacientů léčených inhibitory ACE včetně ramiprilu byl hlášen výskyt angioedému (viz bod 4.8). Toto riziko angioedému (např. otok dýchacích cest nebo jazyka spolu s poruchou dýchání nebo bez poruchy dýchání) může být zvýšeno u pacientů užívajících současně léky, které mohou způsobit angioedém, jako jsou inhibitory mTOR (mammalian target of rapamycin) (např. temsirolimus, everolimus, sirolimus), vildagliptin nebo inhibitory neprilysinu (NEP) (jako je racekadotril).

Kombinace ramiprilu se sakubitrilem/valsartanem je kontraindikována kvůli zvýšenému riziku

angioedému (viz body 4.3 a 4.5).

V případě angioedému musí být léčba ramiprilem ukončena.

Okamžitě má být zahájena akutní léčba. Pacient má být pod dohledem po dobu nejméně 12 až 24 hodin a může být propuštěn až po úplném vymizení příznaků.

U pacientů léčených inhibitory ACE včetně ramiprilu (viz bod 4.8) byl hlášen intestinální angioedém, Tito pacienti si stěžovali na bolestí břicha (s nauzeou nebo se zvracením nebo bez nich).

Anafylaktické reakce po dobu desenzibilizace

Pravděpodobnost a závažnost anafylaktických a anafylaktoidních reakcí na jed hmyzu a další alergeny se v důsledku inhibice ACE zvyšuje. Před desenzibilizací je potřeba zvážit dočasné pozastavení léčby přípravkem Nebotruv.

Monitoring elektrolytů: Hyperkalemie

U některých pacientů léčených inhibitory ACE včetně ramiprilu byla pozorována hyperkalemie.

K pacientům s rizikem výskytu hyperkalemie patří pacienti s poruchou funkce ledvin, starší pacienti (> 70 let), pacienti s nekontrolovaným diabetem mellitem nebo pacienti užívající draselné soli, kalium šetřící diuretika, a další léčivé látky zvyšující hladinu draslíku v plazmě nebo pacienti se stavy, jako je dehydratace, akutní srdeční dekompenzace, metabolická acidóza.

Pokud je současné užívání výše uvedených látek považováno za vhodné, doporučuje se pravidelné

sledování hladiny draslíku v séru (viz bod 4.5).

Monitoring elektrolytů: Hyponatremie

U některých pacientů léčených ramiprilem byl pozorován syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (Syndrome of Inappropriate Anti-diuretic Hormone, SIADH) a následná hyponatremie. U starších pacientů a pacientů, u nichž existuje riziko hyponatremie, je doporučeno pravidelně monitorovat hladinu sodíku v séru.

Neutropenie / agranulocytóza

Vzácně se vyskytla neutropenie/agranulocytóza stejně jako trombocytopenie a anémie a rovněž byl hlášen útlum kostní dřeně. Doporučuje se sledovat počet bílých krvinek, aby bylo možné odhalit možnou leukopenii. Častější sledování je doporučeno v počátečních fázích léčby a u pacientů s poruchami funkce ledvin, u pacientů, kteří mají současně kolagenní onemocnění (např. lupus

erythematodes nebo sklerodermii) a u pacientů léčených jinými přípravky, které mohou navozovat změny krevního obrazu (viz body 4.5 a 4.8).

Rozdíly mezi etniky

Inhibitory ACE způsobují vyšší výskyt angioedému u pacientů černošského původu v porovnání

s pacienty jiné rasy. Podobně jako další inhibitory ACE může být ramipril méně účinný při snižování

krevního tlaku u pacientů černošského původu, pravděpodobně kvůli vyšší prevalenci hypertenze s

nízkou hladinou reninu v populaci černošského původu s hypertenzí.

Kašel

Při užívání inhibitorů ACE byl hlášen kašel. Charakterizuje se jako neproduktivní, přetrvávající, a

vymizí po ukončení léčby. Kašel vyvolaný inhibitorem ACE je třeba zohlednit v rámci diferenciální

diagnózy kašle.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Klinická studie hodnotící lékové interakce nebyla s přípravkem Nebotruv provedena. U přípravku Nebotruv se mohou objevit interakce, které byly identifikovány ve studiích s jednotlivými složkami přípravku Nebotruv (nebivolol nebo ramipril). Při současném podávání nebivololu v dávce 10 mg jednou denně s ramiprilem v dávce 5 mg jednou denně po dobu 10 dní nebyla pozorována žádná

klinicky relevantní farmakokinetická interakce mezi jednotlivými složkami.

Farmakokinetické interakce

Účinky jiných léčivých přípravků na přípravek Nebotruv

Jelikož se metabolismu nebivololu účastní isoenzym CYP2D6, může současné podávání léčiv

inhibujících tento enzym, zvláště paroxetinu, fluoxetinu, thioridazinu a chinidinu, vést ke zvýšení

hladiny nebivololu v plasmě spojenému se zvýšeným rizikem nadměrné bradykardie a nežádoucích účinků.

Současné podávání cimetidinu zvýšilo plazmatické hladiny nebivololu bez změny klinického účinku. Současné podávání ranitidinu neovlivnilo farmakokinetiku nebivololu. Je-li nebivolol podáván s jídlem a antacidum je užíváno mezi jídly, je možné obě léčby předepsat společně.

Kombinace nebivololu s nikardipinem mírně zvýšila plazmatické hladiny obou léků bez změny v klinickém účinku. Současné podávání alkoholu, furosemidu nebo hydrochlorothiazidu neovlivnilo farmakokinetiku nebivololu.

Účinky přípravku Nebotruv na jiné léčivé přípravky

Nebivolol neovlivňuje farmakokinetiku warfarinu.

Farmakodynamické interakce

Údaje z klinických studií prokázaly, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo

aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

- Kontraindikované kombinace

Sakubitril/valsartan

Souběžné podávání inhibitorů ACE a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného rizika angioedému (viz body 4.3 a 4.4). Léčba ramiprilem nesmí být zahájena dříve než 36 hodin po užití poslední dávky sakubitrilu/valsartanu. Léčba sakubitrilem/valsartanem nesmí být zahájena dříve než 36 hodin po poslední dávce ramiprilu.

Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy, jako je dialýza nebo

hemofiltrace s určitými vysoce propustnými membránami (např. polyakrylonitrilové membrány) a aferéza lipoproteinů s nízkou hustotou s dextransulfátem, z důvodu zvýšeného rizika závažných

anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Při léčbě tohoto typu je nutné zvážit použití jiného typu dialyzační membrány nebo léčivého přípravku z jiné skupiny antihypertenziv.

- Nedoporučované kombinace:

Antiarytmika I třídy (chinidin, hydrochinidin, cibenzolin, flekainid, disopyramid, lidokain, mexiletin, propafenon): Účinek na dobu atrioventrikulárního vedení může být zesílen a negativně inotropní

účinek zvýšen (viz bod 4.4).

Blokátory kalciových kanálů typu verapamil/diltiazem: negativní vliv na kontraktilitu a

atrioventrikulární vedení. Intravenózní podání verapamilu pacientům léčeným beta-blokátory může

vést k výrazné hypotenzi a atrioventrikulárnímu bloku (viz. bod 4.4).

Centrálně působící antihypertenziva (klonidin, guanfacin, moxonidin, methyldopa, rilmenidin):

Současné podávání centrálně působících antihypertenziv může zhoršit srdeční selhání v důsledku

snížení centrálního sympatického tonu (snížení srdeční frekvence a srdečního výdeje, vazodilatace)

(viz. bod 4.4). Náhlé vysazení, a to zejména před vysazením beta-blokátoru, může zvyšovat riziko

„rebound hypertenze“.

- Kombinace, které vyžadují opatrnost:

Antiarytmika III třídy (amiodaron): Účinek na dobu atrioventrikulárního vedení může být zesílen.

Anestetika – těkavá halogenovaná: Současné použití beta-blokátorů a anestetik může tlumit reflexní tachykardii a zvýšit riziko hypotenze (viz bod 4.4). Obecně platí, že léčba beta-blokátorem nesmí být náhle ukončena. Pokud pacient užívá nebivolol, anesteziolog o tom musí být informován.

Baklofen (spasmolytikum), amifostin (doplněk cytostatik): souběžné podávání s antihypertenzivy pravděpodobně zvyšuje pokles krevního tlaku, a proto má být dávkování antihypertenziva patřičně upraveno.

Soli draslíku, heparin, kalium šetřící diuretika a další přípravky zvyšující hladinu draslíku v plazmě (včetně antagonistů angiotenzinu II, trimethoprimu a ve fixní kombinaci se sulfamethoxazolem, takrolimem, cyklosporinem):

Může se objevit hyperkalemie, proto je nutné pečlivé sledování hladiny draslíku v séru.

Jiná antihypertenziva (např. diuretika) a další látky, které mohou snižovat krevní tlak (např. nitráty, tricyklická antidepresiva, akutní konzumace alkoholu, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin):

Je třeba předpokládat zvýšení rizika hypotenze.

- Kombinace, které je třeba zvážit

Digitalisové glykosidy: současné podávání může prodlužovat dobu atrioventrikulárního vedení.

V klinických studiích s nebivololem nebyly prokázány klinické známky interakce. Nebivolol nemá vliv na kinetiku digoxinu.

Blokátory kalciových kanálů dihydropyridinového typu (amlodipin, felodipin, lacidipin, nifedipin,

nikardipin, nimodipin, nitrendipin): současné podávání může zvyšovat riziko hypotenze a nelze

vyloučit ani zvýšené riziko dalšího zhoršení čerpací funkce komor u pacientů se srdečním selháním.

Antipsychotika, antidepresiva (tricyklická, barbituráty a fenothiaziny): současné podávání může zvyšovat hypotenzní účinek beta-blokátorů (aditivní účinek).

Vasopresorická sympatomimetika a další látky (např. izoproterenol, dobutamin, dopamin, epinefrin): Současné podávání může snížit antihypertenzní účinek nebivololu a ramiprilu. Beta-blokátory mohou způsobit nekontrolovanou alfa-adrenergní aktivitu sympatomimetik s alfa- i beta-adrenergními účinky (riziko hypertenze, závažné bradykardie a srdečního bloku).

Doporučuje se sledovat krevní tlak.

Alopurinol, imunosupresiva, kortikosteroidy, prokainamid, cytostatika a další látky, které mohou

změnit počet krvinek:

Zvýšená pravděpodobnost hematologických reakcí (viz bod 4.4).

Soli lithia:

Inhibitory ACE mohou snižovat vylučování lithia, a proto může být toxicita lithia vyšší. Proto je třeba

sledovat hladinu lithia.

Antidiabetika včetně inzulínu:

Ačkoli nebivolol neovlivňuje hladinu glukózy, současné podávání může maskovat některé příznaky

hypoglykemie (palpitace, tachykardie). Ramipril však může způsobit hypoglykemické reakce. Doporučuje se sledování hladiny glukózy v krvi. Současné podávání beta-blokátorů s deriváty sulfonylurey může zvýšit riziko závažné hypoglykemie (viz bod 4.4).

Nesteroidní protizánětlivé látky (NSAID) a kyselina acetylsalicylová:

Lze očekávat oslabení antihypertenzního účinku ramiprilu. Současná léčba inhibitory ACE a NSAID

může navíc vést ke zvýšenému riziku zhoršení renální funkce a ke zvýšení hladiny draslíku v krvi.

NSAID nemají žádný vliv na hypotenzní účinek nebivololu.

Inhibitory mTOR nebo DPP-IV inhibitory:

U pacientů současně užívajících inhibitory mTOR (např. temsirolimus, everolimus, sirolimus) nebo

vildagliptin, existuje zvýšené riziko angioedému. Při zahajování léčby je nutná opatrnost (viz bod 4.4).

Inhibitory neprilysinu (NEP):

Při současném podávání inhibitorů ACE a inhibitorů NEP, jako je racekadotril, bylo zjištěno zvýšené

riziko angioedému (viz bod 4.4).

Nebivolol neovlivňuje farmakodynamiku warfarinu.

Těhotenství

Údaje o podávání přípravku Nebotruv těhotným ženám nejsou k dispozici.

Studie reprodukční toxicity přípravku Nebotruv na zvířatech jsou nedostatečné (viz bod 5.3).

Na základě dostupných údajů o jednotlivých složkách se podávání přípravku Nebotruv v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4) a je kontraindikováno v druhém a třetím trimestru těhotenství (viz bod 4.3).

Ramipril

Podávání ramiprilu se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4) a v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity po expozici inhibitorům ACE v prvním trimestru těhotenství nebyly přesvědčivé; mírné zvýšení rizika však nelze vyloučit. Pokud není pokračování v léčbě inhibitory ACE považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství mají být převedeny na alternativní antihypertenzní léčbu, která má prokázaný bezpečnostní profil pro použití

v těhotenství. Pokud je těhotenství diagnostikováno, má se léčba inhibitory ACE okamžitě ukončit

a v případě potřeby má být zahájena alternativní léčba.

Je známo, že terapie inhibitory ACE /blokátory receptorů pro angiotenzin II (ARB) v druhém a třetím trimestru vyvolává u člověka fetotoxicitu (snížená funkce ledvin, oligohydramnion, zpožděná osifikace lebky) a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti). Pokud došlo k expozici inhibitorům ACE od druhého

trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření funkce ledvin a lebky. Novorozenci, jejichž matky užívaly inhibitory ACE, mají být pečlivě sledováni z hlediska hypotenze, oligurie a hyperkalemie (viz také body 4.3 a 4.4).

Nebivolol

Nebivolol má farmakologické účinky, které mohou mít škodlivý vliv na těhotenství a/nebo plod/novorozence. Beta-blokátory obecně snižují prokrvení placenty, což bývá spojeno s růstovou retardací, nitroděložním úmrtím, potratem nebo předčasným porodem. Nežádoucí účinky (např.

hypoglykemie a bradykardie) se mohou objevit i u plodu a novorozeného dítěte. Pokud je léčba beta-blokátory nutná, upřednostňují se beta1-selektivní blokátory.

Nebivolol nemá být v těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné. Je-li léčba nebivololem považována za nezbytnou, má být sledován uteroplacentární průtok krve a růst plodu. Při škodlivém účinku na těhotenství nebo plod má být zvážena alternativní léčba. Novorozenec musí být pečlivě sledován. Příznaky hypoglykemie a bradykardie lze obvykle očekávat v prvních 3 dnech.

Kojení

Podávání přípravku Nebotruv se v období kojení nedoporučuje.

Ramipril

Vzhledem k nedostatečným informacím o podávání ramiprilu v období kojení (viz bod 5.2) se podávání ramiprilu v období kojení nedoporučuje a je upřednostňována alternativní léčba s lépe

doloženým bezpečnostním profilem v období kojení, obzvláště u matek kojících novorozence nebo předčasně narozené děti.

Nebivolol

Studie na zvířatech prokázaly, že se nebivolol vylučuje do mateřského mléka. Není známo, zda se nebivolol vylučuje do lidského mateřského mléka. Většina beta-blokátorů, zejména lipofilní látky jako je nebivolol a jeho aktivní metabolity, prostupuje do mateřského mléka, i když v různé míře. Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Proto matky užívající nebivolol nemají kojit.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o vlivu přípravku Nebotruv na fertilitu.

Ramipril

Ve studii na zvířatech ramipril neovlivnil fertilitu (viz bod 5.3: Fertilita nebyla narušena ani u samců, ani u samic potkanů).

Nebivolol

Nebivolol neměl žádný vliv na fertilitu potkanů s výjimkou dávek několikanásobně vyšších, než je maximální doporučená dávka pro člověka, kdy byly pozorovány nežádoucí účinky na samčí a samičí reprodukční orgány u potkanů a myší (viz bod 5.3). Účinek nebivololu na fertilitu u člověka není znám.

Studie zabývající se vlivem na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly s přípravkem Nebotruv provedeny. Při řízení vozidel nebo obsluze strojů je však třeba vzít v úvahu, že se občas mohou vyskytnout závratě, ospalost a únava.

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nežádoucí účinky jednotlivých složek nebivololu a ramiprilu v klinických studiích,

poregistračních studiích bezpečnosti a spontánních hlášeních jsou shrnuty v níže uvedené tabulce.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Pro klasifikaci výskytu nežádoucích účinků byla použita následující terminologie: Velmi časté (≥ 1/10)

Časté (≥ 1/100 až < 1/10)

Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) Velmi vzácné (< 1/10 000)

Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Tabulka 1: Přehled nežádoucích účinků jednotlivých složek přípravku Nebotruv

U některých beta-blokátorů byly hlášeny také následující nežádoucí účinky: halucinace, psychózy,

zmatenost, studené/cyanotické končetiny, Raynaudův fenomén, suché oči a okulomukokutánní toxicita

praktolového typu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky

případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10

e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

Neexistují žádné informace o předávkování přípravkem Nebotruv u člověka.

Příznaky předávkování týkající se každé monokomponentní látky a vhodná léčba, jak je uvedeno níže,

se vztahuje i na fixní kombinaci v přípravku Nebotruv.

Ramipril

Příznaky

K příznakům spojeným s předávkováním inhibitory ACE může patřit nadměrná periferní vazodilatace (s výraznou hypotenzí, šokem), bradykardie, poruchy elektrolytů a selhání ledvin.

Léčba

Pacienta je třeba důkladně monitorovat, léčba má být podpůrná a symptomatická. Navrhovaná

opatření zahrnují primární detoxifikaci (výplach žaludku, podání adsorbentů) a opatření pro obnovu hemodynamické stability, včetně podání agonistů alfa-1 adrenergních receptorů nebo podání angiotenzinu II (angiotenzinamidu). Ramiprilát, aktivní metabolit ramiprilu, se hemodialýzou obtížně odstraňuje z celkového oběhu.

Nebivolol

Příznaky

Příznaky předávkování beta-blokátory jsou: bradykardie, hypotenze, bronchospasmus a akutní srdeční

insuficience.

Léčba

V případě předávkování nebo hypersenzitivity má být pacient pod pečlivým dohledem a má být léčen na jednotce intenzivní péče. Má mu být kontrolována hladina glukózy v krvi. Vstřebání případných reziduí léku, která mohou být ještě přítomna v gastrointestinálním traktu, lze zabránit výplachem

žaludku a podáním aktivního uhlí a laxativ. Může být nutné i umělé dýchání. Bradykardie nebo výrazné vagové reakce mají být léčeny podáním atropinu nebo methylatropinu. Hypotenze a šokový stav mají být léčeny podáním plasmy / náhrad plasmy a, je-li to nutné, také katecholaminy. Proti

účinku beta-blokátorů lze působit pomalým intravenózním podáváním isoprenalin-hydrochloridu, počínaje dávkou přibližně 5 µg/min, nebo dobutaminu, počínaje dávkou 2,5 µg/min, dokud není dosaženo žádoucího účinku. V refrakterních případech lze isoprenalin kombinovat s dopaminem.

Pokud se ani tímto způsobem nedosáhne žádoucího účinku, je třeba zvážit intravenózní podání glukagonu v dávce 50–100 µg/kg i.v. Je-li to nutné, tato injekce se aplikuje znovu do jedné hodiny a poté následuje – je-li to nutné – i.v. infuze glukagonu v dávce 70 µg/kg/hod. V krajních případech bradykardie rezistentní na léčbu lze zavést kardiostimulátor.