CLOSTILBEGYT 50MG Tableta

• indukce ovulace u žen s anovulačním cyklem s cílem otěhotnět,

• anovulační poruchy cyklu centrálního hypotalamického původu,

• sekundární amenorea různého původu s výjimkou sekundární amenorey u funkčních poruch hypofýzy, štítné žlázy nebo nadledvinek,

• postkontracepční amenorea,

• Steinův-Leventhalův syndrom,

• oligomenorea,

• u mužů: oligospermie.

Dávkování

Dávkování – ženy

V případě infertility závisí dávka a trvání léčby na citlivosti (schopnosti reagovat) ovarií. Pokud se plánuje menstruace vyvolaná progestinem nebo pokud má pacientka pravidelnou menstruaci, doporučuje se zahájit léčbu 5. den cyklu (nebo 3. den cyklu v případě časné ovulace/pokud je folikulární fáze kratší než 12 dnů). U pacientek s amenoreou lze léčbu zahájit kdykoli.

Léčebný postup I: dávky 50 mg/den se podávají po dobu 5 dnů a mezitím se pomocí klinických a laboratorních testů sleduje ovulační odpověď. K ovulaci obvykle dojde mezi 11. a 15. dnem cyklu. Pokud při této dávce dochází k ovulaci, zvyšování dávky v následujících cyklech léčby nemá žádné významné léčebné opodstatnění. Pokud k ovulaci podle tohoto léčebného postupu nedojde, pak se použije postup II.

Léčebný postup II: od 5. dne dalšího cyklu je nutno podávat 100 mg denně (dvě tablety po 50 mg užívané v jedné denní dávce) po dobu 5 dnů. Pokud ani v tuto dobu nedojde k ovulaci, pak je nutno tentýž léčebný postup (100 mg/den) opakovat ještě jednou. V případě neúspěchu je nutno zajistit tříměsíční přestávku a doporučuje se další tříměsíční léčba. Další léčebné cykly jsou však zbytečné. Většina pacientek, které na léčbu zareagují, zareaguje již na první léčebný cyklus. Tři léčebné cykly představují dostatečnou terapeutickou odezvu. Pokud se ovulační menstruace dosud nedostavila, má být diagnóza přehodnocena. Léčba po tomto období se u pacientek, které nevykazují známky ovulace, nedoporučuje. Celková dávka léčiva podaná v kterémkoli cyklu nemá přesáhnout 500 mg.

Dlouhodobá cyklická léčba se nedoporučuje. Účinnost a bezpečnost přípravku Clostilbegyt pro více než 6 léčebných cyklů nebyly prokázány.

V případě syndromu polycystických ovarií je kvůli zvýšené tendenci k hyperstimulaci nutno léčbu zahájit malou dávkou (25 mg/den).

U postkontracepční amenorey je dávka 50 mg/den, přičemž obvykle je úspěšná pětidenní léčba již v průběhu prvního cyklu.

Dávkování – muži

V případě snížené tvorby spermií se mužům podává denní dávka 50 mg/den po dobu 6 týdnů.

Pediatrická populace

Clostilbegyt není určen dětem a dospívajícím.

Způsob podání

Perorální podání.

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku uvedenou v bodě 6.1.

• Onemocnění jater nebo poruchy jaterních funkcí. Léčba přípravkem Clostilbegyt je kontraindikována u pacientů s aktivním onemocněním jater, anamnézou jaterní dysfunkce nebo rodinnou či osobní anamnézou poruch metabolismu bilirubinu (viz také body 4.4 a 4.8).

• Těhotenství. Přípravek Clostilbegyt je kontraindikován během těhotenství. Aby se zabránilo neúmyslnému podání tohoto přípravku v časném těhotenství, mají být během každého léčebného cyklu provedeny vhodné testy k určení, zda dochází k ovulaci. Pacientka má před dalším léčebným cyklem přípravkem Clostilbegyt podstoupit těhotenský test (viz také bod 4.6).

• Ovariální cysta (kromě syndromu polycystických ovarií). Přípravek Clostilbegyt se nemá podávat v přítomnosti ovariální cysty, s výjimkou polycystických ovarií , protože může dojít k dalšímu

  zvětšení cysty. Pacientky mají být před každým léčebným cyklem vyšetřeny na přítomnost ovariální

  cysty (viz také body 4.4 a 4.8).

• Ztráta funkce hypofýzy.

• Funkční poruchy štítné žlázy nebo nadledvinek.

• Krvácení z dělohy neznámého původu nebo nediagnostikovaná děložní krvácení.

• Současná nebo dlouhodobá porucha zraku. Přípravek Clostilbegyt je kontraindikován u pacientů s anamnézou významné lékařsky potvrzené poruchy zraku související s užíváním tohoto přípravku (viz body 4.4 a 4.8).

• Hormonálně závislá neoplazie. Přípravek Clostilbegyt je kontraindikován u pacientek s hormonálně

  závislými nádory.

• Pacientky s ovariální dysgenezí, menopauzou nebo v takovém stavu, že není možno očekávat odezvu.

Před zahájením léčby se doporučuje provést testy jaterních funkcí.

Léčbě má vždy předcházet pečlivé gynekologické vyšetření. Použití tohoto léčivého přípravku se doporučuje v případech, kdy je hodnota celkového gonadotropinu v moči pod spodním limitem normální hladiny nebo je normální a ovaria jsou palpačně normální a funkce štítné žlázy a nadledvinek jsou normální.

V případě poruchy ovulace je před použitím tohoto léčiva nutno vyloučit nebo léčit jiné možné příčiny

infertility. Pokud je zpozorováno zvětšení ovarií nebo jejich cystická transformace, není žádná léčba

přípustná do té doby, dokud ovaria opět nedosáhnou normální velikosti. Později má být snížena dávka nebo zkráceno trvání léčby. Rovněž je v průběhu léčby nezbytné, ovaria pravidelně vyšetřovat.

Často je během léčby přípravkem Clostilbegyt obtížné načasovat ovulaci a často se vyskytuje následné selhání žlutého tělíska, a proto se po otěhotnění doporučuje zahájit profylaktickou léčbu progesteronem.

Tento léčivý přípravek mohou ženy užívat pouze pod permanentní gynekologickou kontrolou!

Upozornění

Dobrá hladina endogenního estrogenu (podle odhadu z vaginálních stěrů, endometriální biopsie, vyšetření

estrogenu v moči nebo endometriálního krvácení v reakci na progesteron) poskytuje příznivou prognózu

ovulační reakce vyvolané přípravkem Clostilbegyt. Nízká hladina estrogenu, ačkoliv klinicky méně příznivá, nebrání úspěšnému výsledku léčby. Léčba přípravkem Clostilbegyt je neúčinná u pacientek s primárním

selháním hypofýzy nebo ovarií. Nelze očekávat, že léčba přípravkem Clostilbegyt nahradí specifickou léčbu jiných příčin ovulačního selhání, jako je například porucha štítné žlázy nebo nadledvinek. V případě hyperprolaktinemie existuje jiná preferovaná specifická léčba. Přípravek Clostilbegyt se nepoužívá jako

léčba první volby u amenorey s neplodností v souvislosti s nízkou tělesnou hmotností a není účinný, pokud je po předčasné menopauze pozorována vysoká hladina FSH v krvi.

Před zahájením léčby má být pacientka seznámena s účelem a riziky léčby přípravkem Clostilbegyt. Lékař má pacientku poučit se zvláštním zřetelem na následující potenciální rizika:

Ovariální hyperstimulační syndrom

Ovariální hyperstimulační syndrom (OHSS) byl hlášen u pacientek léčených klomifenem pro indukci ovulace. V některých případech došlo k OHSS po cyklickém použití léčby klomifenem nebo při použití klomifenu v kombinaci s gonadotropiny. Při léčbě klomifenem byly v souvislosti s tímto syndromem hlášeny vzácné případy závažných forem OHSS: perikardiální výpotek, anasarka, hydrothorax, náhlá příhoda břišní, selhání ledvin, plicní edém, ovariální krvácení, hluboká žilní trombóza, torze vaječníků a akutní respirační

potíže. Dojde-li k početí, může se syndrom rychle rozvinout do těžké formy.

Aby se minimalizovalo riziko nadměrného zvětšení vaječníků spojené s léčbou přípravkem Clostilbegyt, má být použita nejnižší dávka v souladu s očekáváním dobrých výsledků. Pacientka má být poučena, aby informovala lékaře o břišních a pánevních bolestech, přibývání na váze, nauzee nebo nadýmání po užití přípravku Clostilbegyt. Maximální zvětšení vaječníků může nastat až za několik dní po ukončení užívání přípravku Clostilbegyt. Některé pacientky se syndromem polycystických ovarií, které jsou neobyčejně citlivé na gonadotropin, mohou mít přehnanou reakci na obvyklé dávky přípravku Clostilbegyt.

Vzhledem k možnému výskytu ovariální cysty nebo jiné příčiny má být pacientka, která si stěžuje na bolesti břicha nebo pánevní bolest, nauzeu nebo nadýmání po užití přípravku Clostilbegyt, vyšetřena. V závažných případech je vzhledem ke křehkosti zvětšených vaječníků třeba provádět břišní a pánevní vyšetření velmi

opatrně. Dojde-li k abnormálnímu zvětšení vaječníků, nemá být přípravek Clostilbegyt podáván, dokud se vaječníky nevrátí do velikosti jako před léčbou. Zvětšení vaječníků a tvorba cyst v souvislosti s užíváním tablet klomifenu většinou spontánně ustoupí během několika dnů nebo týdnů po ukončení léčby. Většina těchto pacientek má být léčena konzervativně. Je třeba snížit dávkování a/nebo zkrátit dobu trvání dalšího cyklu léčby.

Zrakové symptomy

Pacienti mají být poučeni, že v průběhu nebo krátce po léčbě přípravkem Clostilbegyt se občas může vyskytnout rozmazané vidění nebo jiné zrakové symptomy, jako jsou skvrny nebo záblesky (scintilační skotomy). Tyto poruchy vidění jsou obvykle reverzibilní, ale byly hlášeny případy dlouhodobé poruchy vidění i po ukončení léčby klomifenem. Poruchy vidění mohou být nevratné, zejména při zvýšeném

dávkování nebo prodloužení léčby. Význam těchto vizuálních příznaků není znám. Pokud má pacient zrakové symptomy, má být léčba přerušena a provedeno oftalmologické posouzení.

Pacienti mají být varováni, že zrakové symptomy mohou být obzvlášť nebezpečné při činnostech, jako je

řízení motorových vozidel nebo obsluha strojů, a to zejména v podmínkách proměnlivého osvětlení.

Hypersenzitivní reakce

Při užívání klomifenu byly hlášeny hypersenzitivní reakce včetně anafylaxe a angioedému. V případě alergických reakcí musí být léčba přípravkem Clostilbegyt ukončena a musí být zahájena vhodná

symptomatická léčba (viz bod 4.8).

Bezpečnostní opatření

Hypertriacylglycerolemie

Po uvedení tablet obsahujících klomifen na trh byly hlášeny případy hypertriacylglycerolemie (viz bod 4.8). Pre-existující nebo v rodinné anamnéze se vyskytující hyperlipidemie spolu s užíváním vyšších než doporučených dávek klomifenu a/nebo delší doba léčby jsou spojovány s rizikem hypertriacylglycerolemie. U těchto pacientů může být indikováno pravidelné sledování triacylglycerolů v plazmě.

Usnadnění početí:

Je třeba zdůraznit důležitost správně načasovaného pohlavního styku (tj. přibližně v době ovulace). Pro pravidelnost cyklické ovulační odpovědi je také důležité, aby byl každý léčebný cyklus přípravkem

Clostilbegyt zahájen přibližně pátý den cyklu, jakmile je ovulace stanovena. Léčba přípravkem Clostilbegyt se řídí pravidlem klesajících výsledků, takže pravděpodobnost početí se s každým dalším léčebným cyklem snižuje.

Vícečetné těhotenství

V případě početí po léčbě přípravkem Clostilbegyt je větší pravděpodobnost výskytu vícečetného těhotenství. Před zahájením léčby mají být pacientky a jejich partneři informováni o možnosti vícečetného těhotenství a jeho potenciálních komplikacích a rizicích, pokud k početí dojde v souvislosti s léčbou přípravkem Clostilbegyt. V průběhu klinických studií byl výskyt vícečetných těhotenství 7,9 % (186

z 2369 těhotenství po léčbě klomifenem, kdy byl hlášen výsledek). Z těchto 2369 těhotenství bylo

165 (6,9 %) párů dvojčat, 11 (0,5 %) případů trojčat, 7 (0,3 %) čtyřčat a 3 (0,13 %) případy paterčat. Ze

165 párů dvojčat, u nichž byly k dispozici dostatečné informace, byl poměr jednovaječných a dvojvaječných dvojčat 1:5.

Ektopické těhotenství

V případě početí po léčbě klomifenem je větší pravděpodobnost výskytu ektopického těhotenství (včetně tubárního a ovariálního). Byla hlášena vícečetná těhotenství, včetně současného nitroděložního a mimoděložního těhotenství.

Děložní fibroidy

Vzhledem k možnosti dalšího zvětšení fibroidů je třeba opatrnosti při použití přípravku Clostilbegyt u

pacientek s děložními fibroidy.

Zánik těhotenství a vrozené anomálie

Celkový výskyt hlášených vrozených anomálií u těhotenství, kdy matka užívala klomifen (před nebo po

početí) byl v klinických studiích ve stejném rozsahu, jaký byl zaznamenán v publikovaných odkazech pro

běžnou populaci. Mezi vrozenými anomáliemi, spontánně hlášenými v publikované literatuře jako jednotlivé případy, byl podíl defektů neurální trubice vysoký u těhotných žen, u nichž byla ovulace vyvolána klomifenem, ale tento údaj nebyl podložen údaji ze studií prováděných u běžné populace.

Lékař má podat vysvětlení tak, aby pacientka pochopila předpokládané riziko jakéhokoli těhotenství, ať už byla ovulace vyvolána pomocí přípravku Clostilbegyt nebo k ní došlo přirozeně.

Pacientka má být informována o hlavních rizicích v těhotenství spojených s určitými vlastnostmi a

podmínkami každé těhotné ženy: např. věk ženy a jejího partnera, historie spontánních potratů, Rh faktor,

abnormální menstruační anamnéza, neplodnost (bez ohledu na příčinu), organické onemocnění srdce, diabetes, expozice infekčním agens jako jsou zarděnky, rodinná anamnéza vrozených anomálií a další

rizikové faktory, které mohou být relevantní pro pacientku, u níž se uvažuje o léčbě přípravkem Clostilbegyt.

Na základě zhodnocení stavu pacientky může být indikováno genetické poradenství.

Na základě srovnání s běžnou populací byly zveřejněny zprávy o možném zvýšení rizika Downova syndromu v případech indukované ovulace a o zvýšení výskytu trizomie u plodů spontánně potracených subfertilními ženami užívajícími léky, které navozují ovulaci (nejednalo se o ženy užívající pouze klomifen bez dalších léků indukujících ovulaci). Nicméně dosud hlášených pozorování je příliš málo na potvrzení nebo vyvrácení zvýšeného rizika, které by odůvodňovalo amniocentézu z jiného důvodu, než jsou běžné indikace z důvodu věku a rodinné anamnézy.

Zkušenosti u pacientek se všemi diagnózami ukazují v průběhu klinických studií s klomifenem míru

ukončení těhotenství (jedno a vícečetného) nebo odúmrti plodu 21,4 % (potraty 19,0 %), ektopické těhotenství 1,18 %, mola hydatidosa 0,17 %, fetus papyraceus 0,04 % a těhotenství s jedním nebo více mrtvě narozeným dítětem 1,01 %.

Léčba klomifenem po početí byla v klinických studiích hlášena u 158 z 2 369 těhotenství ukončených

porodem. Z těchto 158 těhotenství mělo 8 dětí (narozených ze 7 těhotenství) vrozené vady.

V četnosti výskytu vrozených vad při podávání klomifenu před 19. dnem po početí nebo mezi 20. a 35. dnem

po početí nebyl pozorován žádný rozdíl. Tato incidence je v předpokládaném rozsahu u běžné populace.

Rakovina vaječníků

Při užívání léků na plodnost byly vzácně hlášeny případy rakoviny vaječníků, infertilita sama o sobě je

hlavním rizikovým faktorem. Epidemiologická data naznačují, že dlouhodobé užívání klomifen-citrátu může toto riziko zvýšit. Proto se doporučená délka léčby nemá překračovat (viz bod 4.2).

Pomocná látka

Jedna tableta přípravku Clostilbegyt obsahuje 95 mg laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.

Studie interakcí nebyly provedeny.

Těhotenství

Clostilbegyt je během těhotenství kontraindikován.

Ačkoli neexistuje žádný důkaz, že klomifen-citrát má škodlivé účinky na lidský plod, existují důkazy, že klomifen má škodlivé účinky na plody potkanů a králíků při podávání březím zvířatům ve vysokých dávkách.

Po indukci ovulace klomifenem byly pozorovány některé vrozené vývojové poruchy, jako vrozené srdeční abnormality, Downův syndrom, koňská noha, abnormality vývoje střev, hypospadie apod., ale incidence nepřesáhla incidence pozorované v průměrné populaci (< 1 %).

Aby se zabránilo neúmyslnému užívání přípravku Clostilbegyt v časném těhotenství, mají být během každého léčebného cyklu provedeny testy pro zjištění, zda došlo k ovulaci. Před dalším cyklem léčby přípravkem Clostilbegyt má být pacientce proveden těhotenský test.

Kojení

Není známo, zda se klomifen-citrát vylučuje do mateřského mléka. Klomifen-citrát může snížit tvorbu

mateřského mléka.

Clostilbegyt má mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacienti mají být varováni, že během léčby

přípravkem Clostilbegyt nebo bezprostředně po jejím ukončení se může občas objevit pocit rozmazaného vidění nebo jiné zrakové symptomy. Tyto zrakové symptomy mohou být obzvlášť nebezpečné při

činnostech, jako je řízení motorových vozidel nebo obsluha strojů, a to zejména v podmínkách proměnlivého osvětlení (viz bod 4.4).

Známky/příznaky/stavy:

Nežádoucí účinky jsou závislé na dávce, v klinických studiích se vyskytovaly častěji při vyšších dávkách a delších léčebných cyklech. Při doporučeném dávkování nejsou nežádoucí účinky významné a jen vzácně interferují s léčbou.

Během klinických studií patřily mezi častěji hlášené nežádoucí účinky zvětšení vaječníků (13,6 %), vazomotorické návaly horka (10,4 %), břišní a pánevní diskomfort (nadýmání, plynatost), (5,5 %), nauzea a zvracení (2,2 %), diskomfort prsů (2,1 %), zrakové symptomy (1,5 %), bolest hlavy (1,3 %) a

intermenstruační špinění nebo menoragie (1,3 %).

Nežádoucí účinky pozorované při léčbě klomifen-citrátem jsou zařazeny do orgánových systémů a jsou uvedeny níže podle následující frekvence:

velmi časté (≥ 1/10);

časté (≥ 1/100 až < 1/10);

méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000);

není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit).

Zvětšení vaječníků

Při doporučeném dávkování dochází k abnormálnímu zvětšení vaječníků jen zřídka, i když obvyklé cyklické změny ve velikosti vaječníků mohou být větší. Stejně tak mohou být výraznější cyklické ovariální bolesti. Při vyšších dávkách nebo delších léčebných cyklech může dojít častěji ke zvětšení vaječníků a tvorbě cyst a

luteální fáze cyklu může být prodloužena.

Ve vzácných případech bylo zaznamenáno masivní zvětšení vaječníků. Takový příklad byl popsán

u pacientky se syndromem polycystických ovarií, která denně užívala 100 mg přípravku Clostilbegyt po

dobu 14 dnů.

Abnormální zvětšení vaječníků obvykle vymizí spontánně, většina pacientek v tomto stavu má být léčena konzervativně.

Oční/zrakové poruchy

Incidence příznaků obvykle popsaných jako rozmazané vidění nebo vidění skvrn či záblesků (scintilační

skotomy) se zvyšuje se zvyšující se celkovou dávkou. Zdá se, že tyto příznaky jsou způsobeny zesílením a prodloužením přetrvávajících vjemů. Přetrvávající vjemy jako takové byly rovněž hlášeny. Symptomy se často objeví a mohou být zvýrazněny pobytem v jasně osvětleném prostředí.

Byly hlášeny oftalmologicky definovatelné skotomy, zrakové vjemy a snížená ostrost vidění. Vzácně byla hlášena katarakta a optická neuritida.

Tyto poruchy vidění jsou obvykle reverzibilní. Nicméně byly hlášeny případy dlouhodobé poruchy vidění, a

to i po vysazení klomifenu. Poruchy vidění mohou být nevratné, zejména při zvýšeném dávkování nebo prodloužení léčby (viz body 4.3, 4.4 a 4.9).

Jaterní funkce

Retence bromsulfaleinu (BSP) vyšší než 5 % byla hlášena u 32 ze 141 vyšetřovaného pacienta, včetně

5 pacientů ze 43, kteří užívali dávku klomifenu přibližně odpovídající nyní doporučované dávce. Pokud se nejednalo o prodloužené nepřetržité podávání klomifenu nebo zjevně nesouvisející poškození jater, byla retence obvykle minimální. Ostatní testy jaterních funkcí byly obvykle v normě. V pozdějších studiích, kdy byly pacientům v 6 po sobě následujících měsíčních cyklech podávány tablety klomifenu (50 nebo 100 mg denně po dobu 3 dnů) nebo placebo, byly testy BSP provedeny u 94 pacientů. Hodnoty retence přesahující 5 % byly zaznamenány u 11 pacientů, z nichž 6 užívalo léčivo a 5 placebo.

Samostatná zpráva popisuje vznik žloutenky 19. den léčby u jednoho pacienta užívajícího 50 mg klomifenu

denně. Biopsie jater odhalila městnání žluče bez známek hepatitidy.

Poruchy metabolismu

U pacientů s preexistující nebo v rodinné anamnéze se vyskytující hypertriacylglycerolemií a/nebo při dávce nebo délce léčby překračující doporučené hodnoty byla pozorována hypertriacylglycerolemie (frekvence výskytu: není známo), v některých případech s pankreatitidou.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili

podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky

případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 49/48 100 00 Praha 10

e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

Toxické účinky akutního předávkování klomifen-citrátem nebyly hlášeny, ale počet zaznamenaných případů předávkování je malý.

Symptomy pozorované po požití vyšší než doporučené dávky klomifen-citrátu jsou: nauzea, zvracení,

vazomotorické fenomény, poruchy vidění (rozostřené vidění, záblesky, skotomy), zvětšení ovarií s pánevní nebo abdominální bolestí.

Kromě odstranění léčivé látky lze při předávkování použít pouze podpůrnou léčbu.

K dispozici nejsou žádné údaje, zda lze klomifen dialyzovat či nikoli.