XOFLUZA 2MG/ML Granule pro perorální suspenzi
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - XOFLUZA 2MG/ML
Léčba chřipky
Přípravek Xofluza je indikován k léčbě nekomplikované chřipky u pacientů ve věku od 3 týdnů. Postexpoziční profylaxe chřipky
Přípravek Xofluza je indikován k postexpoziční profylaxi chřipky u osob ve věku od 3 týdnů. Přípravek Xofluza je třeba používat v souladu s oficiálními doporučeními.
Dávkování
Léčba chřipky
Podává se jednorázová dávka baloxaviru marboxilu co nejdříve během 48 hodin od nástupu příznaků.
Postexpoziční profylaxe chřipky
Co nejdříve během 48 hodin po úzkém kontaktu s osobou, která má chřipku nebo u které je podezření na chřipku, se podává jednorázová dávka baloxaviru marboxilu (viz bod 5.1).
Dospělí, dospívající a děti (ve věku ≥ 3 týdny)
Doporučená jednorázová perorální dávka baloxaviru marboxilu v závislosti na tělesné hmotnosti je uvedena v tabulce 1.
Dospělí, dospívající a děti s tělesnou hmotností ≥ 20 kg, kteří dokáží spolknout tablety, mohou místo toho užívat přípravek Xofluza ve formě tablet v dávce 40 mg nebo 80 mg v závislosti na tělesné hmotnosti pacienta. Informace o dávkování jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku Xofluza ve formě tablet.
Tabulka 1. Dávkování baloxaviru marboxilu v závislosti na tělesné hmotnosti pacienta
(ve věku ≥ 3 týdny)
| Tělesná hmotnostpacienta (kg) | Doporučená jednorázová dávkaperorální suspenze | Objem perorální suspenze* |
| < 20 kg | 2 mg na kg tělesné hmotnosti | 1 ml na kg tělesné hmotnosti |
| ≥ 20 kg až < 80 kg | 40 mg | 20 ml |
| ≥ 80 kg | 80 mg | 40 ml** |
*Objem suspenze v lahvičce po rekonstituci je 22 ml. Přesný objem k podání je třeba odměřit pomocí perorálního dávkovače (dávkovačů), který je vložen v krabičce, např. 20 ml suspenze poskytuje doporučenou jednorázovou dávku 40 mg.
**Dávka vyžaduje 2 lahvičky přípravku Xofluza ve formě granulí pro perorální suspenzi.
Nejsou žádné klinické údaje o použití opakované dávky baloxaviru marboxilu k léčbě nekomplikované chřipky nebo při postexpoziční profylaxi v rámci kterékoli jedné chřipkové sezóny.
Zvláštní populace
Starší pacienti
Úprava dávkování se nevyžaduje (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou (třída A nebo B podle Childa a Pugha) poruchou funkce jater
se nevyžaduje žádná úprava dávkování. Bezpečnost a účinnost baloxaviru marboxilu u pacientů
s těžkou (třída C podle Childa a Pugha) poruchou funkce jater nebyly dosud stanoveny.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin se nevyžaduje žádná úprava dávkování (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost baloxaviru marboxilu u předčasně narozených dětí a dětí ve věku < 3 týdny nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Perorální nebo enterální podání.
Přípravek Xofluza lze užívat nezávisle na jídle (viz bod 5.2). Granule pro perorální suspenzi a konečná perorální suspenze se nemají mísit s jídlem. Jakékoli míchání mimo doporučení je na odpovědnosti zdravotnického pracovníka nebo uživatele.
Přípravek Xofluza se nemá užívat s přípravky, které obsahují polyvalentní kationty, jako jsou laxativa, antacida nebo perorální doplňky stravy s obsahem železa, zinku, selenu, vápníku nebo hořčíku (viz bod 4.5).
Doporučuje se, aby přípravek Xofluza ve formě granulí pro perorální suspenzi před výdejem rekonstituoval zdravotnický pracovník. Pokud rekonstituci perorální suspenze provádí pacient nebo pečovatel, musí být poučeni o tom, že se mají před přípravou a podáním seznámit s návodem k použití.
Návod k rekonstituci granulí přípravku Xofluza před podáním je uveden v bodě 6.6.
Vzhled po rekonstituci je šedobílá, bílá až světle žlutá neprůhledná suspenze.
Doporučenou dávku lze podat enterální výživovou sondou. Před podáním a po podání přípravku Xofluza je třeba sondu promýt vodou. Při podání přípravku výživovou sondou se řiďte pokyny výrobce, viz bod 6.6.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje 23,6 mg sodíku ve 20 ml perorální suspenze. To odpovídá 1,2 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
Maltitol
Tento léčivý přípravek obsahuje 700 mg maltitolu ve 20 ml perorální suspenze. Pacienti se vzácnými
dědičnými problémy s intolerancí fruktózy nemají tento přípravek užívat.
Účinky jiných léčivých přípravků na baloxavir marboxil nebo na jeho aktivní metabolit baloxavir
Přípravky s obsahem polyvalentních kationtů mohou snižovat plazmatické koncentrace baloxaviru. Přípravek Xofluza se nemá užívat s přípravky, které obsahují polyvalentní kationty, jako jsou laxativa, antacida nebo perorální doplňky stravy s obsahem železa, zinku, selenu, vápníku nebo hořčíku.
Imunitní odpověď na virus chřipky
Nebyly provedeny žádné studie interakcí chřipkových vakcín a baloxaviru marboxilu. Ve studiích přirozeně získané chřipky nesnižoval přípravek Xofluza humorální protilátkovou odpověď na infekci chřipky.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Těhotenství
Údaje o podávání baloxaviru marboxilu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Podávání přípravku Xofluza v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.
Kojení
Není známo, zda se baloxavir marboxil nebo baloxavir vylučují do lidského mateřského mléka.
Baloxavir marboxil a jeho metabolity se vylučují do mléka laktujících samic potkanů. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit.
Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit podávání přípravku Xofluza.
Fertilita
Ve studiích na zvířatech nebyly zjištěny žádné účinky baloxaviru marboxilu na samčí ani samičí
fertilitu (viz bod 5.3).
Přípravek Xofluza nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Shrnutí bezpečnostního profilu
Hypersenzitivní reakce zjištěné po uvedení přípravku na trh zahrnují hlášení anafylaxe/anafylaktických reakcí a méně závažných forem hypersenzitivních reakcí včetně kopřivky a angioedému. V klinických studiích byla z těchto nežádoucích účinků zjištěna pouze kopřivka, a to s odhadovanou frekvencí výskytu v kategorii „méně časté“.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Po uvedení přípravku na trh byly na základě spontánně hlášených kazuistik a kazuistik
z neintervenčních studijních programů zjištěny následující nežádoucí účinky baloxaviru marboxilu
(tabulka 2). Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů (SOC) MedDRA
a odpovídající odhadované kategorie frekvencí jednotlivých nežádoucích účinků jsou vymezeny takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé kategorii frekvence výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 2. Nežádoucí účinky po uvedení přípravku na trh u dospělých, dospívajících a dětí
| Třída orgánových systémů(SOC) | Nežádoucí účinek(preferovaný termín (PT), MedDRA) | Frekvence |
| Poruchy imunitního systému | Anafylaxea | Není známo |
| Anafylaktické reakcea | Není známo | |
| Hypersenzitivitaa | Není známo | |
| Gastrointestinální poruchy | Průjemb | Časté |
| Zvraceníb | Časté | |
| Ischemická kolitidaa | Není známo | |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Kopřivkab | Méně časté |
| Angioedéma | Není známo |
aV klinických studiích nebylo hlášeno.
bVýpočet frekvence výskytu je založen na údajích z dokončených klinických studií.
Pediatrická populace
Bezpečnostní profil baloxaviru marboxilu u pediatrických pacientů (od 3 týdnů do < 12 let) byl stanoven na základě údajů získaných z léčebných studií a studií postexpoziční profylaxe a u pacientů ve věku 5 let a starších ze studie přenosu chřipky v domácím prostředí. Tabulka 3 uvádí nežádoucí účinky zjištěné na základě zkušeností z klinických studií.
V pediatrické populaci byly po uvedení na trh hlášeny anafylaktická reakce, anafylaxe, kopřivka
a angioedém (otok obličeje, očních víček a rtů) (viz tabulka 2).
Tabulka 3. Nežádoucí účinky u dětí na základě zkušeností z klinických studií
| Třída orgánových systémů(SOC) | Nežádoucí účinek (preferovaný termín (PT), MedDRA) | Frekvence |
| Gastrointestinální poruchy | Průjem | Časté |
| Zvracení | Časté | |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Vyrážka | Časté |
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
V rámci klinických hodnocení a po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy předávkování baloxavirem marboxilem. Ve většině hlášených případů předávkování nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky. Údaje nejsou dostatečné k určení, jaké příznaky lze očekávat následkem předávkování.
Léčba
Přípravek Xofluza nemá žádné známé specifické antidotum. Při předávkování je třeba poskytnout standardní podpůrnou zdravotní péči podle projevů a příznaků pacienta.
Vzhledem k vysoké vazebnosti baloxaviru na sérové bílkoviny není významná eliminace baloxaviru
při dialýze pravděpodobná.
Farmakologické vlastnosti - XOFLUZA 2MG/ML
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, jiná antivirotika. ATC kód: J05AX25.
Mechanismus účinku
Baloxavir marboxil je proléčivo, které se hydrolyzuje na baloxavir, léčivou látku působící proti chřipce. Baloxavir působí na cap-dependentní endonukleázu (CEN), enzym specifický pro viry chřipky v kyselé polymerázové (PA) podjednotce virového RNA polymerázového komplexu, a tím inhibuje transkripci genomů virů chřipky s výslednou inhibicí replikace virů chřipky.
Účinek in vitro
Hodnota 50% inhibiční koncentrace (IC50) baloxaviru v testu inhibice enzymu byla 1,4 až 3,1 nmol/l pro viry chřipky A a 4,5 až 8,9 nmol/l pro viry chřipky B.
V testu kultivace buněk MDCK byl medián 50% účinné koncentrace (EC50) baloxaviru 0,73 nmol/l (n = 31; rozmezí: 0,20–1,85 nmol/l) pro kmeny podtypu A/H1N1; 0,83 nmol/l (n = 33; rozmezí:
0,35-2,63 nmol/l) pro kmeny podtypu A/H3N2 a 5,97 nmol/l (n = 30; rozmezí: 2,67–14,23 nmol/l) pro kmeny typu B.
Hodnoty 90% účinné koncentrace (EC90) baloxaviru v testu redukce titru virů na buněčné linii MDCK
se pohybovaly v rozmezí 0,46 až 0,98 nmol/l pro viry podtypů A/H1N1 a A/H3N2; 0,80
až 3,16 nmol/l pro viry ptačího subtypu A/H5N1 a A/H7N9 a 2,21 až 6,48 nmol/l pro viry typu B.
Rezistence
Viry nesoucí mutace PA/I38T/F/M/N/S nebo mutaci PA/T20K vyselektované in vitro nebo
v klinických studiích vykazují sníženou citlivost na baloxavir. Mutace PA/I38T/F/M/N/S vedly ke zvýšení hodnot EC50 v rozmezí od 11násobku do 57násobku pro viry chřipky A a 2násobku až 8násobku pro viry chřipky B. Mutace PA/T20K vedla k 7násobnému zvýšení hodnoty EC50 pro virus chřipky B.
Ve čtyřech studiích fáze 3 léčby nekomplikované chřipky a ve studii fáze 3b přenosu chřipky
v domácím prostředí nebyla ve výchozích izolátech zjištěna žádná rezistence na baloxavir. Ve dvou studiích u dospělých a dospívajících léčených baloxavirem marboxilem byly zjištěny mutace PA/I38T/M/N související s léčbou u 36 ze 370 (9,7 %) a u 15 z 290 (5,2 %) pacientů léčených baloxavirem marboxilem, ale nebyly zjištěny u žádných pacientů užívajících placebo.
Ve studii fáze 3 s pediatrickými pacienty ve věku od 1 roku do < 12 let (Ministone-2 (CP40563)) byly u 11 z 57 (19,3 %) pacientů s chřipkou v léčebné skupině s baloxavirem marboxilem zjištěny mutace PA/I38T/M/S související s léčbou.
Ve studii fáze 3 s pediatrickými pacienty ve věku < 1 rok (Ministone-1 (CP40559)) byly u 2 z 13 (15,4 %) pacientů s chřipkou v léčebné skupině s baloxavirem marboxilem zjištěny mutace PA/I38T a PA/T20K.
Ve studii fáze 3 postexpoziční profylaxe (Blockstone (1719T0834)) byly mutace PA/I38T/M zjištěny u 10 ze 374 (2,7 %) pacientů léčených baloxavirem marboxilem. U pacientů užívajících placebo nebyly substituce PA/I38 zjištěny; výjimkou byli 2 pacienti, kteří dostali baloxavir marboxil jako záchrannou medikaci.
Ve studii fáze 3b přenosu chřipky v domácím prostředí byly mutace PA/I38M/N/T, vzniklé během léčby, zjištěny u 15 z 208 indexových pacientů infikovaných chřipkou (7,2 %) ve skupině s baloxavirem marboxilem.
Baloxavir je účinný in vitro proti virům chřipky, které jsou považovány za rezistentní k inhibitorům neuraminidázy včetně kmenů s následujícími mutacemi: H274Y v A/H1N1, E119V a R292K
v A/H3N2, R152K a D198E ve viru typu B, H274Y v A/H5N1, R292K v A/H7N9.
Klinická hodnocení
Léčba nekomplikované chřipky Dospělí a dospívající pacienti
Studie Capstone 1 (1601T0831) byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze 3 prováděná v Japonsku a USA, hodnotící účinnost a bezpečnost jednorázové perorální dávky baloxaviru marboxilu ve formě tablet ve srovnání s placebem a s oseltamivirem u zdravých dospělých a dospívajících pacientů (ve věku ≥ 12 let až ≤ 64 let) s nekomplikovanou chřipkou. Pacienti byli randomizováni do skupiny s baloxavirem marboxilem (pacienti s tělesnou hmotností 40 až < 80 kg
dostali 40 mg a pacienti s tělesnou hmotností ≥ 80 kg dostali 80 mg), s oseltamivirem 75 mg dvakrát
denně po dobu 5 dnů (pouze pacienti ve věku ≥ 20 let) nebo s placebem. Dávka byla podána do 48 hodin od prvního výskytu příznaků.
Celkem 1 436 pacientů (z toho 118 ve věku ≥ 12 let až ≤ 17 let) bylo do studie zařazeno v chřipkové sezóně 2016–2017 na severní polokouli. Převládajícím kmenem viru chřipky ve studii byl
podtyp A/H3 (84,8 % až 88,1 %), po kterém následoval typ B (8,3 % až 9,0 %) a podtyp A/H1N1pdm (0,5 % až 3,0 %). Primárním cílovým parametrem účinnosti byla doba do zmírnění příznaků (kašel, bolest v hrdle, bolest hlavy, nazální kongesce, horečka nebo zimnice, bolest svalů nebo kloubů
a únava) (time to alleviation of symptoms, TTAS). Studie prokázala statisticky významné zkrácení TTAS pro baloxavir marboxil ve srovnání s placebem (tabulka 4).
Tabulka 4. Studie Capstone 1: doba do zmírnění příznaků (baloxavir marboxil vs. placebo), populace ITTI*
| Doba do zmírnění příznaků (medián [hodiny]) | |||
| Baloxavir marboxil 40/80 mg (95% CI)n = 455 | Placebo (95% CI)n = 230 | Rozdíl mezi baloxavirem marboxilem a placebem(95% CI pro rozdíl) | Hodnota p |
| 53,7(49,5; 58,5) | 80,2(72,6; 87,1) | -26,5(-35,8; -17,8) | < 0,0001 |
CI – interval spolehlivosti
*Infikovaná populace s léčebným záměrem (Intention-to-treat Infected; ITTI) byla složena z pacientů, kteří obdrželi studovaný léčivý přípravek s potvrzenou diagnózou chřipky. Potvrzení chřipky bylo založeno na výsledcích RT-PCR v den 1.
Srovnání skupiny s baloxavirem marboxilem a skupiny s oseltamivirem neprokázalo žádný statisticky významný rozdíl v TTAS (53,5 hodiny vs. 53,8 hodiny).
Medián (95% CI) TTAS byl 49,3 (44,0; 53,1) a 82,1 (69,5; 92,9) hodiny u pacientů symptomatických
po dobu > 0 až ≤ 24 hodin a 66,2 (54,4; 74,7) a 79,4 (69,0; 91,1) hodiny u pacientů symptomatických po dobu > 24 až ≤ 48 hodin u baloxaviru marboxilu, resp. placeba.
Medián doby do odeznění horečky u pacientů léčených baloxavirem marboxilem byl 24,5 hodiny (95% CI: 22,6; 26,6) ve srovnání se 42,0 hodinami (95% CI: 37,4; 44,6) u pacientů, kteří dostali placebo. Nebyl zjištěn žádný rozdíl v trvání horečky mezi skupinou s baloxavirem marboxilem
a skupinou s oseltamivirem.
Studie Capstone 2 (1602T0832) byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze 3 hodnotící účinnost a bezpečnost jednorázové perorální dávky baloxaviru marboxilu ve formě tablet ve srovnání s placebem a s oseltamivirem u dospělých a dospívajících pacientů (ve věku ≥ 12 let)
s nekomplikovanou chřipkou, kteří měli alespoň jeden faktor hostitele predisponující k rozvoji komplikací. Pacienti byli randomizováni do skupiny s jednorázovou perorální dávkou baloxaviru marboxilu (podle tělesné hmotnosti jako ve studii Capstone 1), s oseltamivirem 75 mg dvakrát denně po dobu 5 dnů nebo s placebem. Dávka byla podána do 48 hodin od prvního výskytu příznaků.
Z celkem 2 184 pacientů 59 bylo ve věku ≥ 12 let až ≤ 17 let, 446 bylo ve věku ≥ 65 let až ≤ 74 let, 142 bylo ve věku ≥ 75 let až ≤ 84 let a 14 bylo ve věku ≥ 85 let. Převládajícími kmeny viru chřipky ve studii byly podtyp A/H3 (46,9 % až 48,8 %) a typ B (38,3 % až 43,5 %). Primárním cílovým parametrem účinnosti byla doba do zmírnění příznaků chřipky (kašel, bolest v hrdle, bolest hlavy, nazální kongesce, horečka nebo zimnice, bolest svalů nebo kloubů a únava) (time to improvement of influenza symptoms, TTIS). Studie prokázala statisticky významné zkrácení TTIS pro baloxavir marboxil ve srovnání s placebem (tabulka 5).
Tabulka 5. Studie Capstone 2: doba do zmírnění příznaků chřipky (baloxavir marboxil vs.
placebo), populace ITTI
| Doba do zmírnění příznaků chřipky (medián [hodiny]) | |||
| Baloxavir marboxil 40/80 mg (95% CI)n = 385 | Placebo (95% CI)n = 385 | Rozdíl mezi baloxavirem marboxilem a placebem(95% CI) | Hodnota p |
| 73,2(67,2; 85,1) | 102,3(92,7; 113,1) | -29,1(-42,8; -14,6) | < 0,0001 |
Srovnání skupiny s baloxavirem marboxilem a skupiny s oseltamivirem neprokázalo žádný statisticky významný rozdíl v TTIS (73,2 hodiny vs. 81,0 hodin).
Medián (95% CI) TTIS byl 68,6 (62,4; 78,8) a 99,1 (79,1; 112,6) hodiny u pacientů symptomatických
po dobu > 0 až ≤ 24 hodin a 79,4 (67,9; 96,3) a 106,7 (92,7; 125,4) hodiny u pacientů symptomatických po dobu > 24 až ≤ 48 hodin u baloxaviru marboxilu, resp. placeba.
U pacientů infikovaných virem typu A/H3 byl medián TTIS kratší ve skupině s baloxavirem marboxilem ve srovnání s placebem, ale ne ve srovnání se skupinou s oseltamivirem (viz tabulka 6). V podskupině pacientů infikovaných virem typu B byl medián TTIS kratší ve skupině s baloxavirem marboxilem ve srovnání s placebem i se skupinou s oseltamivirem (viz tabulka 6).
Tabulka 6. Doba do zmírnění příznaků v závislosti na podtypu viru chřipky, populace ITTI
| Doba do zmírnění příznaků (hodiny)Medián (95% CI) | |||
| Virus | Baloxavir marboxil | Placebo | Oseltamivir |
| 75,4 | 100,4 | 68,2 | |
| A/H3 | (62,4; 91,6) | (88,4; 113,4) | (53,9; 81,0) |
| n = 180 | n = 185 | n = 190 | |
| 74,6 | 100,6 | 101,6 | |
| B | (67,4; 90,2) | (82,8; 115,8) | (90,5; 114,9) |
| n = 166 | n = 167 | n = 148 | |
Medián doby do odeznění horečky byl 30,8 hodiny (95% CI: 28,2; 35,4) ve skupině s baloxavirem marboxilem ve srovnání s 50,7 hodiny (95% CI: 44,6; 58,8) ve skupině s placebem. Mezi skupinou s baloxavirem marboxilem a skupinou s oseltamivirem nebyly zjištěny žádné jednoznačné rozdíly.
Celková incidence komplikací chřipky (úmrtí, hospitalizace, sinusitida, středoušní otitida, bronchitida
a/nebo pneumonie) byla 2,8 % (11/388 pacientů) ve skupině s baloxavirem marboxilem ve srovnání s 10,4 % (40/386 pacientů) ve skupině s placebem. Hlavním důvodem nižší celkové incidence
komplikací chřipky ve skupině s baloxavirem marboxilem ve srovnání s placebem byla nižší incidence bronchitidy (1,8 % vs. 6,0 %) a sinusitidy (0,3 % vs. 2,1 %).
Pediatričtí pacienti (ve věku od 1 roku do < 12 let)
Ministone-2 (CP40563) byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, aktivně kontrolovaná studie hodnotící bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku jednorázové perorální dávky baloxaviru marboxilu ve formě granulí pro perorální suspenzi ve srovnání s oseltamivirem u jinak zdravých pediatrických pacientů (ve věku od 1 roku do < 12 let) s příznaky podobnými chřipce.
Celkem 173 pacientů bylo randomizováno v poměru 2:1 k jednorázové perorální dávce baloxaviru marboxilu v závislosti na tělesné hmotnosti (2 mg/kg pro pacienty s tělesnou hmotností < 20 kg nebo 40 mg pro pacienty s tělesnou hmotností ≥ 20 kg) nebo k oseltamiviru (dávka v závislosti na tělesné
hmotnosti) po dobu 5 dnů. Pacienti mohli podle potřeby dostávat paracetamol. Do studie byli zařazeni pacienti s faktory hostitele predisponujícími k rozvoji komplikací (14 %, tj. 25/173). Převládajícím kmenem viru chřipky ve studii byl podtyp A/H3. Primárním cílovým parametrem bylo srovnání bezpečnosti jednorázové dávky baloxaviru marboxilu s 5denním podáváním oseltamiviru dvakrát denně. Sekundárním cílovým parametrem bylo srovnání účinnosti baloxaviru marboxilu s oseltamivirem na základě cílových parametrů účinnosti včetně doby do zmírnění známek a příznaků chřipky (kašel a nazální příznaky, doba do normalizace zdravotního stavu a aktivita a trvání horečky).
Doba do zmírnění známek a příznaků chřipky byla srovnatelná mezi skupinou s baloxavirem marboxilem (medián 138,1 hodiny [95% CI: 116,6; 163,2]) a skupinou s oseltamivirem (medián
150 hodin [95% CI: 115,0; 165,7]) (viz tabulka 7).
Tabulka 7. Doba do zmírnění známek a příznaků chřipky, populace ITTI
| Doba do zmírnění příznaků (medián [hodiny]) | |
| Baloxavir marboxil (95% CI)n = 80 | Oseltamivir (95% CI)n = 43 |
| 138,1(116,6; 163,2) | 150,0(115,0; 165,7) |
Medián doby trvání horečky u skupiny s baloxavirem marboxilem (41,2 hodiny [95% CI: 24,5; 45,7]) byl srovnatelný se skupinou s oseltamivirem (46,8 hodiny [95% CI: 30,0; 53,5]).
Celková incidence komplikací chřipky (úmrtí, hospitalizace, pneumonie, bronchitida, sinusitida, středoušní zánět, encefalitida/encefalopatie, febrilní křeče, myozitida) byla 7,4 % (6/81 pacientů) ve skupině s baloxavirem marboxilem a 7 % (3/43 pacientů) ve skupině s oseltamivirem. Incidence středoušního zánětu byla 3,7 % (3/81 pacientů) ve skupině s baloxavirem marboxilem a 4,7 %
(2/43 pacientů) ve skupině s oseltamivirem. Sinusitida, pneumonie a bronchitida se vyskytly vždy u jednoho pacienta ve skupině s baloxavirem marboxilem a febrilní křeče u jednoho pacienta ve skupině s oseltamivirem.
Pediatričtí pacienti (ve věku < 1 rok)
Ministone-1 (CP40559) byla multicentrická, jednoramenná, otevřená studie hodnotící bezpečnost, farmakokinetiku a účinnost jednorázové perorální dávky baloxaviru marboxilu u pediatrických pacientů (ve věku < 1 rok) s příznaky podobnými chřipce. Nejmladší zařazený pacient byl ve věku 3 týdnů. Účinnost u pacientů ve věku < 1 rok byla extrapolována na základě srovnání expozice u dospělých a starších dětí
Celkem 48 pacientů dostalo jednorázovou perorální dávku baloxaviru marboxilu v závislosti na tělesné
hmotnosti a věku (2 mg/kg pro pacienty ve věku ≥ 3 měsíce (n = 39), 1 mg/kg pro pacienty ve věku od
≥ 4 týdny až < 3 měsíce (n = 8) a 1 mg/kg pro pacienty ve věku < 4 týdny (n = 1)).
Převládajícím kmenem viru chřipky ve studii byl podtyp A/H3. Primárním cílem bylo zhodnotit bezpečnost a farmakokinetiku jednorázové perorální dávky baloxaviru marboxilu. Sekundárním cílem bylo zhodnotit účinnost baloxaviru marboxilu na základě cílových parametrů účinnosti včetně doby do zmírnění příznaků chřipky (kašel a nazální příznaky, doba do normalizace zdravotního stavu a aktivita a trvání horečky). Nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní signály.
Postexpoziční profylaxe chřipky
Blockstone (1719T0834) byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze 3 prováděná u 749 subjektů v Japonsku, hodnotící účinnost a bezpečnost jednorázové perorální dávky baloxaviru marboxilu ve formě tablet nebo jednorázové dávky baloxaviru marboxilu ve formě granulí
pro perorální suspenzi ve srovnání s placebem v postexpoziční profylaxi chřipky. Subjekty byly osoby
žijící v domácnosti v kontaktu s indexovými pacienty infikovanými virem chřipky.
Celkem 607 subjektů ve věku ≥ 12 let a 142 subjektů ve věku od 1 roku do < 12 let dostalo buď baloxavir marboxil dávkovaný v závislosti na tělesné hmotnosti jako v léčebných studiích, nebo placebo. Většina subjektů (73,0 %) byla zařazena během 24 hodin od nástupu příznaků ve skupině
s indexovými pacienty. U indexových pacientů převládaly kmeny viru chřipky podtypu A/H3 (48,6 %) a A/H1N1pdm (47,5 %), po kterých následoval virus chřipky typu B (0,7 %).
Primárním cílovým parametrem účinnosti byl podíl subjektů v domácnosti, které byly infikovány
virem chřipky a měly horečku a nejméně jeden respirační příznak v době ode dne 1 do dne 10.
Ve skupině s baloxavirem marboxilem došlo ke statisticky významnému snížení podílu subjektů s laboratorním průkazem klinického obrazu chřipky z 13,6 % ve skupině s placebem na 1,9 % ve skupině s baloxavirem marboxilem (viz tabulka 8).
Tabulka 8. Podíl subjektů s virem chřipky, horečkou a nejméně jedním respiračním příznakem (baloxavir vs. placebo)
| Podíl subjektů s virem chřipky, horečkou a nejméně jedním respiračním příznakem (%)v populaci mITT* | |||
| Baloxavir marboxil (95% CI) | Placebo (95% CI) | Upravený poměr rizik(95% CI) | Hodnota p |
| n = 374 | n = 375 | ||
| 1,9 | 13,6 | 0,14 | < 0,0001 |
| (0,8; 3,8) | (10,3; 17,5) | (0,06; 0,30) | |
| Podíl subjektů ve věku ≥ 12 let s virem chřipky, horečkou a nejméně jedním respiračním příznakem (%) | |||
| n = 303 | n = 304 | ||
| 1,3 | 13,2 | 0,10 | < 0,0001 |
| (0,4; 3,3) | (9,6; 17,5) | (0,04; 0,28) | |
| Podíl subjektů ve věku od 1 roku do < 12 let s virem chřipky, horečkou a nejméně jedním respiračním příznakem (%) | |||
| n = 71 | n = 71 | ||
| 4,2 | 15,5 | 0,27 | 0,0339 |
| (0,9; 11,9) | (8; 26) | (0,08; 0,90) | |
*Populace s modifikovaným léčebným záměrem (modified intention-to-treat; mITT) zahrnovala všechny randomizované subjekty, které dostávaly studovaný léčivý přípravek a měly k dispozici údaje o účinnosti po výchozím stavu mezi členy domácnosti indexových pacientů infikovaných virem chřipky. Populace mITT byla analyzována jako randomizovaná.
Absorpce
Baloxavir marboxil je po perorálním podání rozsáhle konvertován na aktivní metabolit baloxavir.
Plazmatická koncentrace baloxaviru marboxilu je velmi nízká nebo pod hranicí kvantifikace (< 0,100 ng/ml).
Farmakokinetické (PK) parametry baloxaviru byly charakterizovány u zdravých dospělých subjektů a u pacientů s příznaky podobnými chřipce. PK baloxaviru byla nejlépe popsána populačním PK modelem s dvoukompartmentovým dispozičním modelem s absorpčními a eliminačními procesy prvního řádu včetně modelu sigmoid-Emax pro kvantifikaci zrání clearance s věkem u kojenců. Bylo zjištěno, že tělesná hmotnost a rasa mají významný vliv na PK.
U dospělých po jednorázovém podání baloxaviru marboxilu v terapeutických dávkách byly odhadované průměrné hodnoty AUC0-inf baloxaviru 9 580 a 4 750 ng.hod/ml a odhadované průměrné hodnoty Cmax byly 95,2 a 62,4 ng/ml u asijské, resp. neasijské populace.
Doba do dosažení vrcholové plazmatické koncentrace (tmax) po jednorázovém perorálním podání dávky 80 mg baloxaviru marboxilu je přibližně 4 hodiny při lačnění. Absolutní biologická dostupnost baloxaviru po perorálním podání baloxaviru marboxilu nebyla stanovena.
Vliv stravy
Ve studii účinku stravy po podání baloxaviru marboxilu v dávce 40 mg zdravým dobrovolníkům se maximální plazmatická koncentrace (Cmax) a plocha pod křivkou (AUC0-inf) baloxaviru snížily o 48 % (geometrický průměr (CV %) 67,6 (40,0) vs. 130 (24,1) ng/ml), resp. o 36 % (geometrický průměr
(SD) 4 540 (38,8) vs. 7 090 (19,6) ng.hod/ml) v sytém stavu (s jídlem přibližně 400 až 500 kcal včetně
150 kcal z tuku) ve srovnání se stavem nalačno. Hodnota tmax se vlivem stravy nezměnila.
V klinických studiích nebyly žádné klinicky relevantní rozdíly v účinnosti při užívání baloxaviru
s jídlem nebo bez jídla. Distribuce
Studie in vitro prokázala vazebnost baloxaviru na bílkoviny v lidském séru, zejména albumin, od
92,9 % do 93,9 %. Zdánlivý distribuční objem baloxaviru během terminální vylučovací fáze (Vz/F) po jednorázovém perorálním podání baloxaviru marboxilu je přibližně 1 180 l u subjektů bílé rasy a 647 l u japonských subjektů. Odhadované populační PK parametry byly 260 l pro zdánlivý periferní objem distribuce (Vp/F) a 489 l a 735 l pro zdánlivý centrální objem distribuce (Vc/F) u asijské, resp. neasijské populace.
Biotransformace
Baloxavir je primárně metabolizován UGT1A3 na glukuronid a do malé míry CYP3A4 na sulfoxid. Studie lékových interakcí
Na základě studií lékových interakcí in vitro a in vivo se nepředpokládá, že by baloxavir marboxil
a baloxavir inhibovaly isozymy skupin CYP nebo UGT nebo vyvolávaly relevantní indukci enzymů
CYP.
Na základě studií transportérů in vitro a studií lékových interakcí in vivo se nepředpokládá žádná relevantní farmakokinetická interakce mezi baloxavirem marboxilem nebo baloxavirem a léky, které jsou substráty následujících transportérů: OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 nebo MATE2K.
Exkrece
Po jednorázovém perorálním podání 40 mg baloxaviru marboxilu značeného 14C se stolicí vyloučilo 80,1 % celkové radioaktivity a močí 14,7 % (množství baloxaviru vyloučeného močí odpovídalo 3,3 % podané dávky a množství baloxaviru vyloučeného stolicí odpovídalo 48,7 % podané dávky).
Eliminace
Hodnoty zdánlivé clearance (Cl/F) baloxaviru po perorálním podání stanovené odhadem v populačních PK analýzách byly 5,47 l/h a 11,02 l/h u asijské, resp. neasijské populace.
Po jednorázovém perorálním podání baloxaviru marboxilu je zdánlivý terminální poločas vylučování (t1/2,z) baloxaviru 79,1; 50,3 a 29,4 hodiny u dospělých, dospívajících a pediatrických subjektů bílé rasy. Na základě populační farmakokinetické analýzy se zdánlivá perorální clearance baloxaviru (Cl/F) a zdánlivý distribuční objem pro centrální kompartment (Vc/F) zvyšují s tělesnou hmotností s různými exponenty, což vede ke kratšímu poločasu vylučování u pacientů s nižší tělesnou hmotností (tj. kratší t1/2 u pediatrických pacientů ve srovnání s dospělými (viz tabulka 9 a odstavec „Rasa“ níže).
Tabulka 9. Poločas vylučování baloxaviru podle věku a rasy
| < 12 let | ≥ 12 let | |||
| Neasijci | Asijci | Neasijci | Asijci | |
| t1/2 (h)Průměr (SD) | 29,4 (9,9) | 35,6 (8,17) | 50,3 (12,6) | 59,6 (13,5) |
Linearita/nelinearita
Po jednorázovém perorálním podání baloxaviru marboxilu je farmakokinetika baloxaviru při rozmezí
dávky od 6 mg do 80 mg lineární. Zvláštní populace
Tělesná hmotnost
Podle populační farmakokinetické analýzy představuje tělesná hmotnost významnou kovariátu farmakokinetiky baloxaviru, a°to nezávisle na věku. Doporučené dávkování baloxaviru marboxilu u dospělých i pediatrických pacientů závisí na tělesné hmotnosti (viz bod 4.2).
Pohlaví
Při populační farmakokinetické analýze nebyl zjištěn klinicky relevantní vliv pohlaví na
farmakokinetiku baloxaviru. Úprava dávky podle pohlaví se nevyžaduje.
Rasa
Podle populační farmakokinetické analýzy představuje rasa kovariátu pro Cl/F a Vc/F baloxaviru nezávislou na věku vedle tělesné hmotnosti; úprava dávky baloxaviru marboxilu podle rasy se však nevyžaduje.
Věk
Podle populační farmakokinetické analýzy na základě plazmatických koncentrací baloxaviru z klinických studií se subjekty ve věku od 1 roku do 85 let nepředstavoval věk relevantní kovariátu pro farmakokinetiku baloxaviru. V populační PK analýze zahrnující 57 pediatrických pacientů ve věku do 1 roku věk významně ovlivňoval Cl/F baloxaviru; odhadovaný poločas zrání byl 38,3 týdne. Nicméně, žádná úprava dávky baloxaviru marboxilu v závislosti na věku není vyžadována.
Pediatrická populace
Údaje o farmakokinetice baloxaviru byly zaznamenané u pacientů ve věku od 3 týdnů do < 12 let. Režim dávkování v závislosti na tělesné hmotnosti (2 mg/kg až do 20 kg a 40 mg pro ≥ 20 kg) poskytuje v pediatrické populaci podobné expozice baloxaviru jako u terapeutických dávek baloxaviru marboxilu u dospělých (40 mg pro dospělé pacienty s tělesnou hmotností < 80 kg a 80 mg pro dospělé pacienty s tělesnou hmotností ≥ 80 kg) v asijské i neasijské populaci (viz tabulka 10).
Tabulka 10. Průměrné hodnoty (5. – 95. percentil) farmakokinetických parametrů baloxaviru
u neasijských pacientů ve věku od 3 týdnů po podání jednorázové dávky baloxaviru marboxilu
| Věkováskupina | Dávkovací schéma* | n | AUC0-inf (ng.h/ml) | Cmax (ng/ml) | C72(ng/ml) | tmax (h) | t1/2 (h) |
| 22 až | 1 mg/kg** | 1 | 2 640 | 66,9 | 8,71 | 5 | 23,4 |
| < 28 dnů | [N/A; | [N/A; N/A] | [N/A; N/A] | [N/A; | [N/A; N/A] | ||
| N/A]*** | N/A] | ||||||
| 28 dnů až<3 měsíce | 1 mg/kg** | 8 | 2 580[864; 4 880] | 57,1[37,1; 80,4] | 9,53[1,3; 20,3] | 6,5[2; 13] | 25,2[13; 32,8] |
| 3 měsíce | 2 mg/kg | 37 | 5 670 | 144 | 18,4 | 5,09 | 22,9 |
| až < 1 rok | [1 800; | [48,8; 294] | [4,43; 41,5] | [2; 13] | [15,5; 30,3] | ||
| 11 900] | |||||||
| 1 rok až< 2 roky | 2 mg/kg | 8 | 3 260[1 670; 5 970] | 95,5[33,1; 215] | 10,0[2,02; 14,2] | 3,56[1,5; 7] | 23[11,6; 38,8] |
| 2 roky až | 2 mg/kg | 32 | 4 490 | 116 | 15,0 | 3,94 | 24,2 |
| < 12 let | [765; 9 070] | [21,4; 272] | [3,06; 32,2] | [1,5; 7,5] | [17, 4; | ||
| 35,3] | |||||||
| 40 mg | 64 | 4 650 | 87,1 | 19,1 | 5,51 | 33,8 | |
| [1 770; 9 130] | [31,1; 147] | [7,36; 39,2] | [2,5; 10,5] | [21,7; 52,4] | |||
| 12 let až | 40 mg | 44 | 3 520 | 52,7 | 15,5 | 4,32 | 42,9 |
| < 18 let | [1 230; 7 470] | [17,5; 94,3] | [5,76; 31,2] | [1,5; 7,5] | [32; 69] | ||
| 80 mg | 13 | 6 600 | 83,7 | 29,6 | 5,19 | 50,7 | |
| [2 730; | [43,9; 147] | [12,1; 51,7] | [1; 13] | [34,2; 64,5] | |||
| 11 600] | |||||||
| 18 let | 40 mg | 310 | 3 470 | 47,4 | 15,4 | 4,67 | 47,7 |
| a více | [1 440; 6 350] | [20,6; 86,2] | [6,36; 27,8] | [1,5; 10] | [31,2; 67,5] | ||
| 80 mg | 338 | 5 880 | 73,4 | 26,2 | 5,19 | 52,8 | |
| [2 270; | [27,5; 141] | [10,7; 49,4] | [2; 11] | [33,6; 76,2] | |||
| 11 200] |
* Dávkovací schéma je založeno na tělesné hmotnosti: < 20 kg: 2 mg/kg; ≥ 20 kg až < 80 kg: 40 mg; ≥ 80 kg: 80 mg;
** U věkových kategorií, u kterých nebyly provedeny farmakokinetické (PK) observace při doporučené dávce baloxaviru marboxilu, populační farmakokinetické modelování predikuje, že dávka 2 mg/kg u dětí ve věku 22 dnů až 3 měsíce, navodí podobnou expozici jako u dospělých a starších dětí.
***N/A: není k dispozici
Farmakokinetika baloxaviru u pediatrických pacientů ve věku < 3 týdny nebyla stanovena.
Starší pacienti
Farmakokinetické údaje pro 181 pacientů ve věku ≥ 65 let prokazují podobnou expozici baloxaviru v plazmě jako pro pacienty ve věku ≥ 12 let až 64 let.
Porucha funkce jater
Nebyly zjištěny žádné klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice baloxaviru mezi pacienty
s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (třída A a B podle Childa a Pugha) ve srovnání se zdravými kontrolními osobami s normální funkcí jater.
Farmakokinetika u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebyla hodnocena (viz bod 4.2).
Porucha funkce ledvin
Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku baloxaviru marboxilu nebo baloxaviru nebyl hodnocen. Změna vylučování baloxaviru marboxilu nebo baloxaviru se při poruše funkce ledvin nepředpokládá.
Farmaceutické údaje - XOFLUZA 2MG/ML
Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551) Hypromelóza (E 464)
Maltitol (E 965)
Mannitol (E 421)
Povidon K 25 (E 1201) Chlorid sodný
Jahodové aroma (obsahuje propylenglykol) Sukralóza (E 955)
Mastek (E 553b)
Před rekonstitucí: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Po rekonstituci: Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Jantarová lahvička se šroubovacím víčkem garantujícím neporušenost obalu s dětským bezpečnostním uzávěrem.
Jedna krabička obsahuje: 1 lahvičku, 1 adaptér na stříkačky, 1 odměrku, 3ml stříkačku pro perorální podání s oranžovým pístem a 10ml stříkačku pro perorální podání s průhledným pístem.
Lahvičkou netřepejte. Zabraňte kontaktu s kůží.
Doporučuje se, aby přípravek Xofluza ve formě granulí pro perorální suspenzi před výdejem rekonstituoval zdravotnický pracovník. Je-li třeba, perorální suspenzi může rekonstituovat pacient nebo pečovatel. Zdravotnický pracovník musí instruovat pacienta nebo pečovatele o tom, jak rekonstituovat suspenzi, a musí je poučit o tom, že se mají před přípravou a podáním seznámit
s návodem k použití.
Přípravek Xofluza ve formě granulí pro perorální suspenzi musí být podán okamžitě nebo do 10 hodin od rekonstituce. Suspenzi, která není podána do 10 hodin od rekonstituce, zlikvidujte.
Příprava perorální suspenze
-
Jemným poklepáním na dno lahvičky uvolněte granule.
-
Pomocí odměrky odměřte 20 ml pitné vody a přilijte je ke granulím.
-
Lahvičkou netřepejte.
-
Zlehka několikrát zatočte lahvičkou, aby bylo rozložení granulí v suspenzi rovnoměrné.
-
Na štítku lahvičky vyznačte čas „Zlikvidujte po“ (10 hodin od rekonstituce).
-
Vyznačte objem perorální suspenze (2 mg/ml), který je zapotřebí natáhnout v závislosti na tělesné hmotnosti (viz tabulka 1).
Vzhled po rekonstituci je šedobílá, bílá až světle žlutá neprůhledná suspenze.
Podrobné pokyny k přípravě a podání přípravku Xofluza ve formě granulí pro perorální suspenzi jsou
součástí návodu k použití přibaleného v krabičce.
Zkontrolujte velikost a rozměry enterální výživové sondy podle pokynů výrobce.
K podání enterální výživovou sondou natáhněte suspenzi do stříkačky pro enterální podání. Před a po
enterálním podání propláchněte 1 ml vody.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.