POTACTASOL 1MG Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Podmínky omezení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Interakce s
Omezení
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - POTACTASOL 1MG
Topotekan v monoterapii je indikován k léčbě
-
pacientek s metastazujícím karcinomem ovarií v případě selhání léků první linie nebo
v případě následné terapie
-
pacientů s relapsem malobuněčného plicního karcinomu (SCLC), u kterých není opakovaná léčba terapií první linie považována za vhodnou (viz bod 5.1).
Topotekan v kombinaci s cisplatinou je indikován u pacientek s karcinomem děložního hrdla rekurentním po radioterapii a u pacientek s onemocněním ve stadiu IVB. U pacientek, které již byly léčeny cisplatinou, se vyžaduje dostatečně dlouhý interval bez léčby k tomu, aby bylo možno považovat podání této kombinace za odůvodněné (viz bod 5.1).
Topotekan lze používat pouze na pracovištích specializovaných na podávání cytotoxické chemoterapie. Topotekan má být podáván pouze pod dohledem lékaře se zkušenostmi v používání chemoterapie (viz bod 6.6).
Dávkování
Při současném podávání topotekanu s cisplatinou je třeba prostudovat úplnou informaci o použití
cisplatiny.
Před podáním prvního cyklu topotekanu musí mít pacienti výchozí počet neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l, počet trombocytů ≥ 100 x 109/l a hodnoty hemoglobinu ≥ 9 g/dl (po transfuzi, pokud je nutná).
Ovariální karcinom a malobuněčný plicní karcinom
Počáteční dávka
Doporučená dávka topotekanu je 1,5 mg/m2 plochy tělesného povrchu/den. Podává se denně formou 30 minut trvající nitrožilní infuze, a to pět po sobě následujících dní, s intervalem tří týdnů mezi začátky jednotlivých cyklů. V léčbě je možné pokračovat, pokud je dobře snášena, až do progrese onemocnění (viz body 4.8 a 5.1).
Následující dávkování
Topotekan nesmí být znovu aplikován, pokud není počet neutrofilů ≥ 1 x 109/l, počet trombocytů
≥ 100 x 109/l a hodnoty hemoglobinu ≥ 9 g/dl (po transfuzi, pokud je nutná).
V běžné onkologické praxi se ke zvládnutí neutropenie podává buď topotekan současně s dalšími léčivými přípravky (např. G-CSF) nebo se k udržení počtu neutrofilů snižuje dávka.
Pokud se u pacientů s výskytem těžké neutropenie (počet neutrofilů < 0,5 x 109/l) trvající 7 nebo více
dní nebo u těch, kde je těžká neutropenie spojena s horečkou nebo infekcí, případně u pacientů,
u nichž byla terapie pro neutropenii oddálena, snižuje dávka, měla by být snížena o 0,25 mg/m2/den na 1,25 mg/m2/den (nebo následně až na 1,0 mg/m2/den, pokud je to nezbytné).
Obdobně je třeba snížit dávky, pokud počet trombocytů klesne pod hodnotu 25 x 109/l. V klinických studiích byla aplikace topotekanu přerušena, pokud redukce dávky na 1,0 mg/m2/den nedostačovala a vzhledem k nežádoucím účinkům bylo nezbytné její další snížení.
Karcinom děložního hrdla
Počáteční dávka
Doporučená dávka topotekanu je 0,75 mg/m2/den podávaná 1., 2. a 3. den léčby formou intravenózní
infuze trvající 30 minut. Cisplatina se podává formou intravenózní infuze 1. den léčby v dávce
50 mg/m2/den následně po podání dávky topotekanu. Toto léčebné schéma se opakuje každých 21 dní, a to v šesti cyklech nebo do progrese onemocnění.
Následující dávkování
Topotekan nemá být znovu aplikován, pokud není počet neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l, počet trombocytů
≥ 100 x 109/l a pokud nejsou hodnoty hemoglobinu ≥ 9 g/dl (po transfuzi, pokud je nutná).
V běžné onkologické praxi se ke zvládnutí neutropenie buď podává topotekan současně s dalšími
léčivými přípravky (např. G-CSF) nebo se k udržení počtu neutrofilů snižuje dávka.
Pokud se u pacientek s výskytem těžké neutropenie (počet neutrofilů < 0,5 x 109/l) trvající sedm nebo více dní nebo u těch, kde je těžká neutropenie spojena s horečkou nebo infekcí, případně u pacientek, u nichž byla terapie pro neutropenii oddálena, snižuje dávka, měla by být snížena o 20 % na
0,60 mg/m2/den v následujících cyklech (nebo následně až na 0,45 mg/m2/den, pokud je to nezbytné).
Podobně mají být dávky sníženy, pokud dojde k poklesu počtu trombocytů pod 25 x 109/l.
Zvláštní populace
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Monoterapie (ovariální a malobuněčný plicní karcinom)
S použitím topotekanu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 20 ml/min)
nejsou dostatečné zkušenosti. Použití topotekanu u této skupiny pacientů není doporučeno (viz
bod 4.4).
Omezené údaje naznačují, že se u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin má dávka snížit. Doporučené dávkování topotekanu v monoterapii u pacientů s ovariálním nebo malobuněčným plicním karcinomem a s clearance kreatininu mezi 20 až 39 ml/min je 0,75 mg/m2/den po dobu pěti po sobě následujících dnů.
Kombinovaná léčba (karcinom děložního hrdla)
V klinických studiích s topotekanem podávaným v kombinaci s cisplatinou k léčbě karcinomu děložního hrdla byla léčba zahájena pouze u pacientek s hodnotou sérového kreatininu menší nebo rovnou 1,5 mg/dl. Pokud při kombinované léčbě topotekanem/cisplatinou přesáhnou hodnoty sérového kreatininu 1,5 mg/dl, je třeba se řídit doporučeními pro snížení dávky/pokračování v léčbě cisplatinou uvedenými v úplné informaci o použití cisplatiny.
K dispozici jsou pouze nedostatečné údaje týkající se pokračování monoterapie topotekanem
u pacientek s karcinomem děložního hrdla, pokud je podávání cisplatiny přerušeno.
Pacienti s poruchou funkce jater
Malé skupině pacientů s poruchou funkce jater (sérový bilirubin v rozmezí 1,5 a 10 mg/dl) byl podán intravenózní topotekan v dávce 1,5 mg/m2/den po dobu pěti dnů každé tři týdny. Došlo k redukci clearance topotekanu, nicméně pro stanovení doporučeného dávkování pro tuto skupinu pacientů dosud není dostačující množství údajů (viz bod 4.4).
S použitím topotekanu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (sérový bilirubin ≥ 10 mg/dl) způsobenou cirhózou nejsou dostatečné zkušenosti. Použití topotekanu u této skupiny pacientů není doporučeno (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.
Způsob podání
Přípravek Potactasol je po rekonstituci a naředění určen k intravenózní infuzi. Před použitím musí být rekonstituován a naředěn (viz bod 6.6).
Upozornění před zacházením s léčivým přípravkem a jeho podáním
Rekonstituci a ředění léčivého přípravku smí provádět pouze školený personál. Příprava musí být prováděna v k tomu určeném prostoru za aseptických podmínek. Je nutné používat vhodné ochranné rukavice na jedno použití, ochranné brýle, plášť a masku. Je třeba přijmout opatření, aby se léčivý přípravek nedostal do očí. V případě náhodného kontaktu s okem vypláchněte oko velkým množstvím vody. Poté vyhledejte lékařské ošetření. V případě kontaktu s kůží je nutné důkladné opláchnutí postiženého místa velkým množstvím vody. Po odstranění rukavic si vždy umyjte ruce. Viz bod 6.6.
Těhotné ženy nesmí zacházet s cytotoxickými látkami.
-
Závažná hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
-
Kojení (viz bod 4.6).
-
Těžký útlum kostní dřeně před zahájením prvního cyklu vyjádřený výchozím počtem neutrofilů
< 1,5 x 109/l a/nebo počtem trombocytů < 100 x 109/l.
Hematologická toxicita je závislá na dávce. Pravidelně má být sledován úplný krevní obraz včetně počtu trombocytů (viz bod 4.2).
Podobně jako další cytotoxické léčivé přípravky může topotekan způsobit těžkou myelosupresi. U pacientů léčených topotekanem byla hlášena myelosuprese vedoucí k sepsi a úmrtí v důsledku sepse (viz bod 4.8).
Topotekanem vyvolaná neutropenie může způsobit neutropenickou kolitidu. V klinických studiích
s topotekanem byly hlášeny případy neutropenické kolitidy s fatálními následky. U pacientů
s horečkou, neutropenií a odpovídajícími příznaky abdominální bolesti je třeba uvažovat o možnosti
rozvoje neutropenické kolitidy.
Při léčbě topotekanem byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění (IPO), z nichž některé byly fatální (viz bod 4.8). Rizikové faktory zahrnují IPO v anamnéze, plicní fibrózu, plicní karcinom, ozařování hrudníku a užívání pneumotoxických látek a/nebo užívání faktorů stimulujících kolonie. Pacienti musí být sledováni s ohledem na možný výskyt plicních příznaků svědčících pro IPO (např. kašel, horečka, dušnost a/nebo hypoxie) a v případě potvrzení diagnózy IPO musí být léčba topotekanem ukončena.
Léčba topotekanem v monoterapii a topotekanem v kombinaci s cisplatinou je často spojena s klinicky relevantní trombocytopenií. To je třeba vzít v úvahu při předepisování topotekanu např. pokud se zvažuje léčba u pacientů se zvýšeným rizikem nádorového krvácení.
U pacientů v celkově špatném stavu (PS > 1) lze očekávat nižší terapeutickou odpověď a vyšší výskyt komplikací, jako jsou například horečka, infekce a sepse (viz bod 4.8). Pečlivé posouzení celkového stavu v době podávání léčby je důležité pro ujištění, že nedošlo ke zhoršení celkového stavu pacienta na úroveň 3.
Dosud jsou jen omezené zkušenosti s podáváním topotekanu pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 20 ml/min) nebo s těžkou poruchou funkce jater způsobenou cirhózou (sérový bilirubin ≥ 10 mg/dl). U těchto skupin pacientů není proto podání topotekanu doporučeno (viz bod 4.2).
Malé skupině pacientů s poruchou jaterních funkcí (sérový bilirubin v rozmezí 1,5 mg/dl až 10 mg/dl) byla podávána intravenózní dávka topotekanu 1,5 mg/m2/den po dobu pěti dnů každé tři týdny. U těchto pacientů bylo zjištěno snížení clearance topotekanu. Nicméně pro stanovení doporučeného dávkování pro tuto skupinu pacientů dosud není dostačující množství údajů (viz bod 4.2).
Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce, tj. v podstatě je
„bez sodíku“.
Nebyly provedeny žádné in vivo studie farmakokinetických interakcí u lidí.
Topotekan neinhibuje lidské enzymy P450 (viz bod 5.2). V populační studii nebylo při intravenózní formě aplikace prokázáno, že by souběžné podávání granisetronu, ondansetronu, morfinu nebo kortikosteroidů mělo signifikantní vliv na farmakokinetiku celkového topotekanu (aktivní i neaktivní formy).
Při kombinované léčbě topotekanem a dalšími protinádorovými chemoterapeutiky může být pro zlepšení snášenlivosti nezbytné snížení dávek jednotlivých léčivých přípravků. Při kombinaci topotekanu s cytostatiky obsahujícími platinu dochází k rozdílným interakcím v závislosti na tom, zda je platinové cytostatikum podáno první nebo pátý den podávání topotekanu. Pokud jsou cisplatina nebo karboplatina aplikovány první den podávání topotekanu, musí být pro zlepšení snášenlivosti podány nižší dávky těchto léčiv než v případě jejich aplikace pátý den podávání topotekanu.
Při podávání topotekanu (0,75 mg/m2/den po dobu pěti po sobě následujících dnů) a cisplatiny
(60 mg/m2/den první den) 13 pacientkám s ovariálním karcinomem bylo 5. den léčby zaznamenáno
mírné zvýšení AUC (12 %, n= 9) a Cmax (23 %, n= 11). Není pravděpodobné, že by toto zvýšení bylo
klinicky významné.
Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen
V předklinických studiích bylo prokázáno, že topotekan způsobuje embryo-fetální úmrtí a malformace (viz bod 5.3). Podobně jako ostatní cytotoxické léčivé přípravky může topotekan způsobit poškození plodu, a proto mají být ženy v reprodukčním věku poučeny o tom, že nemají v období terapie topotekanem otěhotnět.
Stejně jako u všech cytotoxických chemoterapeutik musí být pacientky léčené topotekanem poučeny, že ony nebo jejich partneři musí používat účinnou metodu antikoncepce.
Ženy ve fertilním věku mají během léčby topotekanem a 6 měsíců po jejím ukončení používat účinná antikoncepční opatření.
Mužům se doporučuje používat účinná antikoncepční opatření a nepočít dítě během léčby
topotekanem a po dobu 3 měsíců po jejím ukončení. Těhotenství
Jestliže se topotekan používá v průběhu těhotenství nebo pokud dojde k otěhotnění v průběhu léčby topotekanem, musí být pacientka upozorněna na možná rizika pro plod.
Kojení
Během kojení je podávání topotekanu kontraindikováno (viz bod 4.3). I když není prokázáno, zda
topotekan prochází do mateřského mléka, musí se kojení na začátku terapie přerušit.
Fertilita
Ve studiích reprodukční toxicity prováděných na potkanech nebylo pozorováno ovlivnění samčí nebo samičí fertility (viz bod 5.3). Nicméně podobně jako všechny cytotoxické léčivé přípravky je topotekan genotoxický a ovlivnění fertility, včetně fertility mužů, nemůže být vyloučeno.
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení motorových vozidel a při obsluze strojů je nutné zachovávat opatrnost, pokud přetrvává únava a astenie.
Ve studiích zabývajících se hledáním optimálního dávkování, do kterých bylo zařazeno 523 pacientek s relabujícím ovariálním karcinomem a 631 pacientů s relabujícím malobuněčným plicním karcinomem, byly limitujícím faktorem monoterapie topotekanem projevy hematologické toxicity.
Tato toxicita byla předpokládaná a reverzibilní. Nebyly zjištěny žádné známky kumulativní
hematologické nebo jiné toxicity.
Bezpečnostní profil topotekanu podávaného v kombinaci s cisplatinou v klinických studiích u pacientek s karcinomem děložního hrdla byl v souladu s profilem nežádoucích účinků zaznamenaných při léčbě topotekanem v monoterapii. Celková hematologická toxicita je nižší u pacientů léčených topotekanem v kombinaci s cisplatinou ve srovnání s topotekanem podávaným v monoterapii, ale vyšší než při podávání samotné cisplatiny.
Při podávání topotekanu v kombinaci s cisplatinou byly hlášeny další nežádoucí účinky, tyto nežádoucí účinky však byly hlášeny při monoterapii cisplatinou a nebyly přisuzovány topotekanu.
Úplný seznam nežádoucích účinků zaznamenaných při užívání cisplatiny je uveden v informaci
o použití cisplatiny.
Integrované údaje o bezpečnosti topotekanu podávaného v monoterapii jsou uvedeny níže.
Nežádoucí účinky seřazené dle systému orgánových tříd a absolutní frekvence (všechny hlášené případy) jsou uvedeny níže. Frekvence nežádoucích účinků jsou definovány jako: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Infekce a infestace
| Velmi časté: | infekce |
| Časté: | sepse1 |
Poruchy krve a lymfatického systému
| Velmi časté: | febrilní neutropenieneutropenie (viz dále Gastrointestinální poruchy) trombocytopenieanemie leukopenie |
| Časté: | pancytopenie |
| Není známo: | závažné krvácení (spojeno s trombocytopenií) |
Poruchy imunitního systému
| Časté: | hypersenzitivní reakce včetně vyrážky |
| Vzácné: | anafylaktická reakce angioedémkopřivka |
Poruchy metabolismu a výživy
| Velmi časté: | anorexie (může být závažná) |
| Vzácné: | intersticiální plicní onemocnění (některé případy skončily fatálně) |
| Velmi časté: | nauzea, zvracení a průjem (tyto nežádoucí účinky mohou být závažné)zácpabolest břicha2mukozitida |
| Není známo: | gastrointestinální perforace |
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy
| Časté: | hyperbilirubinemie |
| Velmi časté: | alopecie |
| Časté: | svědění |
Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
| Velmi časté: | pyrexieastenie |
| únava | |
| Časté: | malátnost |
| Velmi vzácné: | extravazace3 |
| Není známo: | zánět sliznice |
1 Fatální případy způsobené sepsí byly hlášeny u pacientů léčených topotekanem (viz bod 4.4).
2 Neutropenická kolitida, včetně fatální neutropenické kolitidy, byla hlášena jako komplikace
topotekanem vyvolané neutropenie (viz bod 4.4).
3 Reakce byly mírné a obvykle nevyžadovaly specifickou léčbu.
Výše uvedené nežádoucí účinky se obvykle objevují s vyšší frekvencí u pacientů v celkově špatném
stavu (viz bod 4.4).
Četnost hematologických a jiných než hematologických nežádoucích účinků uváděných níže vychází z hlášení nežádoucích účinků považovaných za nežádoucí účinky vznikající v souvislosti/možné souvislosti s léčbou topotekanem.
Hematologické
Neutropenie: Během 1. cyklu byla pozorována těžká neutropenie (počet neutrofilů < 0,5 x 109/l) u 55 % pacientů (z toho u 20 % přetrvávala sedm dní nebo déle) a celkově se vyskytovala u 77 %
pacientů (ve 39 % cyklů). V souvislosti s výskytem těžké neutropenie se objevila horečka a známky infekce u 16 % pacientů během prvního cyklu a celkově u 23 % pacientů (v 6 % cyklů). Střední doba nástupu těžké neutropenie byla devět dní a střední délka trvání byla sedm dní. Těžká neutropenie trvající déle než sedm dní se objevila celkově v 11 % cyklů. Ve skupině všech pacientů léčených
v rámci klinických studií (zahrnující jak pacienty, u nichž se objevila těžká neutropenie, tak pacienty, u nichž se těžká neutropenie neobjevila) se u 11 % pacientů (ve 4 % cyklů) vyskytla horečka a u 26 % pacientů (v 9 % cyklů) se vyskytla infekce. U 5 % všech léčených pacientů (v 1 % cyklů) došlo navíc k rozvoji sepse (viz bod 4.4).
Trombocytopenie: Těžká trombocytopenie (počet trombocytů < 25 x 109/l) se objevila u 25 % pacientů (v 8 % cyklů), středně těžká trombocytopenie (počet trombocytů 25,0 až 50,0 x 109/l) u 25 % pacientů (v 15 % cyklů). Střední doba nástupu těžké trombocytopenie byla 15. den a střední délka trvání byla pět dní. Transfuze trombocytární masy byla podána ve 4 % cyklů. Významné následky vznikající
v souvislosti s trombocytopenií, včetně úmrtí v důsledku nádorového krvácení, byly hlášeny vzácně.
Anemie: Středně těžká až těžká anemie (hemoglobin ≤ 8,0 g/dl) byla pozorována u 37 % pacientů
(ve 14 % cyklů). Transfuze erytrocytární masy byla aplikována u 52 % pacientů (v 21 % cyklů).
Jiné než hematologické
Nejčastěji zaznamenané nežádoucí účinky jiné než hematologické byly gastrointestinální nežádoucí účinky, jako např. nauzea (52 %), zvracení (32 %), průjem (18 %), zácpa (9 %) a mukozitida (14 %). Těžké projevy (3. nebo 4. stupně) nauzey se objevovaly u 4 %, zvracení u 3 %, průjmu u 2 % a mukozitidy u 1 %.
Mírná bolest břicha byla hlášena u 4 % pacientů.
Únavu uvádělo asi 25 % a astenii 16 % pacientů léčených topotekanem. Výskyt těžké únavy a astenie (3. nebo 4. stupně) byl v obou případech 3 %.
Úplná nebo významná alopecie byla pozorována u 30 % pacientů a částečná alopecie u 15 % pacientů.
Další závažné nežádoucí účinky, které vznikaly v přímé nebo možné souvislosti s léčbou
topotekanem, byly anorexie (12 %), malátnost (3 %) a hyperbilirubinemie (1 %).
Hypersenzitivní reakce, jako jsou vyrážka, kopřivka, angioedém a anafylaktické reakce, byly hlášeny
vzácně. V klinických studiích byla vyrážka zaznamenána u 4 % pacientů a svědění u 1,5 % pacientů.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Případy předávkování byly hlášeny u pacientů léčených topotekanem podávaným intravenózně (až do 10násobku doporučené dávky) a topotekanem ve formě tobolek (až do 5násobku doporučené dávky). Známky a příznaky pozorované po předávkování byly konzistentní se známými nežádoucími účinky spojenými s topotekanem (viz bod 4.8). Primárními komplikacemi předávkování jsou myelosuprese a mukozitida. Kromě toho bylo při předávkování intravenózně podávaným topotekanem hlášeno zvýšení hodnot jaterních enzymů.
Antidotum použitelné při předávkování topotekanem není známé. Další léčba má probíhat podle klinické potřeby nebo podle doporučení národního toxikologického centra, pokud je dostupné.
Farmakologické vlastnosti - POTACTASOL 1MG
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, rostlinné alkaloidy a jiná přírodní léčiva,
ATC kód: L01CE01.
Mechanismus účinku
Protinádorová aktivita topotekanu spočívá v inhibici enzymu topoizomerázy-I, který hraje důležitou roli při procesu replikace DNA tím, že uvolňuje torzní napětí molekuly DNA před pohybující se replikační vidličkou. Topotekan inhibuje topoizomerázu-I stabilizací kovalentního komplexu mezi enzymem a štěpeným vláknem DNA, což je mezistupeň katalytického procesu. Inhibice topoizomerázy-I topotekanem vede v buňce k indukci jednovláknových zlomů DNA asociovaných s proteiny.
Klinická účinnost a bezpečnost
Ovariální karcinom s relapsem
Ve srovnávací studii topotekanu a paklitaxelu byla u pacientek s ovariálním karcinomem léčených v první fázi platinovými cytostatiky (n = 112, resp. n = 114) zaznamenána odpověď na léčbu (interval spolehlivosti 95 %) u 20,5 % (13 %, 28 %) pacientek léčených topotekanem oproti 14 % (8 %, 20 %) pacientek léčených paklitaxelem. Střední doba k počátku progrese onemocnění byla 19 týdnů při léčbě topotekanem a 15 týdnů při léčbě paklitaxelem (poměr rizik 0,7 [0,6; 1,0]). Střední doba přežívání byla u topotekanu 62 týdnů, u paklitaxelu 53 týdnů (poměr rizik 0,9 [0,6; 1,3]).
V celém programu zaměřeném na nemocné s ovariálním karcinomem (n = 392, všechny pacientky byly v předchozím období léčeny cisplatinou nebo cisplatinou a paklitaxelem) byla pozitivní terapeutická odpověď 16 %. Střední doba k začátku odpovědi na léčbu činila v klinických studiích 7,6 – 11,6 týdnů. U pacientek, u nichž terapie cisplatinou nebyla účinná nebo u nichž došlo během tří měsíců po léčbě cisplatinou k relapsu (n = 186), byla pozitivní terapeutická odpověď 10 %.
Tyto údaje by se měly hodnotit v souvislosti s celkovým bezpečnostním profilem léčivého přípravku, zvláště ve vztahu k významné hematologické toxicitě (viz bod 4.8).
Retrospektivně byly analyzovány údaje 523 pacientek s relapsem ovariálního karcinomu. Úplná nebo částečná odpověď na léčbu byla pozorována celkem v 87 případech, z toho u 13 pacientek během pátého a šestého cyklu a u 3 pacientek ještě později. Z pacientek, které byly léčeny více než šesti
cykly, 91 % buď dokončilo léčbu podle plánu nebo bylo léčeno až do progrese onemocnění a pouze u
3 % byla léčba ukončena pro nežádoucí účinky.
SCLC s relapsem
V klinické studii fáze III (studie č. 478) byl porovnáván perorální topotekan v kombinaci
s nejvhodnější podpůrnou léčbou (best supportive care, BSC) (n = 71) se samotnou BSC (n = 70) u pacientů s relapsem následujícím po léčbě první linie (střední doba do začátku progrese onemocnění [TTP] od ukončení léčby první linie: 84 dní pro perorální topotekan + BSC, 90 dní pro BSC samotnou) a u kterých nebyla opakovaná léčba intravenózními cytostatiky považována za vhodnou. Ve skupině užívající perorální topotekan v kombinaci s BSC došlo ke statisticky významnému zlepšení celkového přežití ve srovnání se skupinou užívající samotnou BSC (Log-rank p = 0,0104). Neupravený poměr rizik činil pro skupinu užívající perorální topotekan + BSC v porovnání se skupinou užívající samotnou BSC 0,64 (95% C.I.: 0,45; 0,90). Střední doba přežití u pacientů léčených perorálním topotekanem v kombinaci s BSC byla 25,9 týdnů (95% C.I. 18,3; 31,6) ve srovnání s 13,9 týdny (95% C.I. 11,1; 18,6) u pacientů užívajících samotnou BSC (p = 0,0104).
Hlášení subjektivních symptomů pacienty za použití nezaslepeného hodnocení prokázala konzistentní
trend zlepšování symptomů pro perorální topotekan v kombinaci s BSC.
K posouzení účinnosti perorálního topotekanu ve srovnání s intravenózním topotekanem u pacientů, u kterých došlo k relapsu za ≥ 90 dnů po skončení jednoho předchozího chemoterapeutického režimu, byly provedeny jedna studie fáze II (studie 065) a jedna studie fáze III (studie 396) (viz tabulka 1).
Hlášení symptomů pacienty při nezaslepeném hodnocení v obou těchto studiích prokázala, že perorální i intravenózní léčba topotekanem má podobný paliativní účinek na subjektivní symptomy u pacientů s relapsem SCLC reagujícím na léčbu.
Tabulka 1. Souhrn údajů týkajících se přežití, výskytu odpovědi a doby do začátku progrese onemocnění u pacientů s SCLC léčených perorálním nebo intravenózním topotekanem
| Studie 065 | Studie 396 | |||
| Perorální topotekan | Intravenózní topotekan | Perorální topotekan | Intravenózní topotekan | |
| (n = 52) | (n = 54) | (n = 153) | (n = 151) | |
| Střední doba přežití(týdny)(95% CI) | 32,3(26,3; 40,9) | 25,1(21,1; 33,0) | 33,0(29,1; 42,4) | 35,0(31,0; 37,1) |
| Poměr rizik (95% CI) | 0,88 (0,59; 1,31) | 0,88 (0,7; 1,11) | ||
| Výskyt odpovědi (%)(95% CI) | 23,1(11,6; 34,5) | 14,8(5,3; 24,3) | 18,3(12,2; 24,4) | 21,9(15,3; 28,5) |
| Rozdíl ve výskytuodpovědi (95%CI) | 8,3 (-6,6; 23,1) | -3,6 (-12,6; 5,5) | ||
| Střední doba do začátkuprogrese (týdny)(95% CI) | 14,9(8,3; 21,3) | 13,1(11,6; 18,3) | 11,9(9,7; 14,1) | 14,6(13,3; 18,9) |
| Poměr rizik (95% CI) | 0,90 (0,60; 1,35) | 1,21 (0,96; 1,53) | ||
n = celkový počet léčených pacientů
CI = interval spolehlivosti
V další randomizované klinické studii fáze III srovnávající intravenózní topotekan s cyklofosfamidem, doxorubicinem a vinkristinem (CAV) u pacientů s relapsem SCLC odpovídajícím na léčbu činila celková odpověď na léčbu 24,3 % u skupiny používající topotekan ve srovnání s 18,3 % u skupiny dostávající CAV. Střední doba do začátku progrese onemocnění byla u obou skupin podobná
(13,3 týdne, respektive 12,3 týdne). Střední doba přežití u obou skupin byla 25,0, respektive
24,7 týdnů. Poměr rizika pro přežití po podání intravenózního topotekanu vzhledem k podání CAV byl 1,04 (95% CI: 0,78; 1,40).
Výskyt odpovědi na léčbu topotekanem v kombinovaném programu léčby malobuněčného plicního karcinomu [n=480] u pacientů s relapsem onemocnění odpovídajícím na terapii první linie byl 20,2 %. Střední doba přežití byla 30,3 týdnů (95% CI: 27,6, 33,4).
V populaci pacientů s refrakterním SCLC (neodpovídajícím na léčbu první linie) činil výskyt
odpovědi na léčbu topotekanem 4,0 %.
Karcinom děložního hrdla
V randomizované, srovnávací studii fáze III prováděné skupinou Gynaecological Oncology Group (GOG 0179) byl topotekan + cisplatina (n = 147) porovnáván s cisplatinou v monoterapii (n = 146) v léčbě histologicky potvrzeného perzistentního, rekurentního karcinomu děložního hrdla nebo karcinomu děložního hrdla stadia IVB v případech, kdy kurativní chirurgická léčba a/nebo radioterapie nebyly považovány za vhodné. Topotekan s cisplatinou byly statisticky významně
účinnější v ovlivnění celkového přežití oproti monoterapii cisplatinou po úpravě pro průběžné interim
analýzy (Log-rank p = 0,033).
Tabulka 2. Výsledky studie GOG-0179
| ITT populace | ||
| Cisplatina 50 mg/m2 v den 1každých 21 dní | Cisplatina 50 mg/m2 v den 1 + topotekan 0,75 mg/m2 ve dnech 1–3 každých21 dní | |
| Přežití (měsíce) | (n = 146) | (n = 147) |
| Medián (95% CI) | 6,5 (5,8; 8,8) | 9,4 (7,9; 11,9) |
| Poměr rizik (95% CI) | 0,76 (0,59; 0,98) | |
| Log rank p-hodnota | 0,033 | |
| Pacientky bez předchozího podání chemoradioterapie s cisplatinou | ||
| Cisplatina | Topotekan/Cisplatina | |
| Přežití (měsíce) | (n = 46) | (n = 44) |
| Medián (95% CI) | 8,8 (6,4; 11,5) | 15,7 (11,9; 17,7) |
| Poměr rizik (95% CI) | 0,51 (0,31; 0,82) | |
| Pacientky po předchozím podání chemoradioterapie s cisplatinou | ||
| Cisplatina | Topotekan/Cisplatina | |
| Přežití (měsíce) | (n = 72) | (n = 69) |
| Medián (95% CI) | 5,9 (4,7; 8,8) | 7,9 (5,5; 10,9) |
| Poměr rizik (95% CI) | 0,85 (0,59; 1,21) | |
U pacientek (n = 39), u kterých došlo k recidivě onemocnění během 180 dnů po chemoradioterapii
s cisplatinou, byl medián přežití v podskupině léčené topotekanem a cisplatinou 4,6 měsíce
(95% CI: 2,6; 6,1) oproti 4,5 měsíce (95% CI: 2,9; 9,6) v podskupině léčené pouze cisplatinou
s poměrem rizik 1,15 (0,59; 2,23). U těch pacientek (n = 102), u kterých došlo k recidivě onemocnění
po 180 dnech, byl medián přežití v podskupině s topotekanem a cisplatinou 9,9 měsíce
(95% CI: 7; 12,6) oproti 6,3 měsíce (95% CI: 4,9; 9,5) v podskupině s cisplatinou s poměrem rizik
0,75 (0,49; 1,16).
Pediatrická populace
Topotekan byl také hodnocen v dětské populaci; k dispozici jsou však pouze omezené údaje týkající se
účinnosti a bezpečnosti.
V otevřené studii zahrnující děti (n = 108, věkové rozmezí: od kojeneckého věku do 16 let)
s rekurentními nebo progresivními solidními nádory byl topotekan podáván v počáteční dávce
2,0 mg/m2 ve formě 30minutové infuze po dobu 5 dnů opakovaně každé 3 týdny až po dobu jednoho
roku v závislosti na odpovědi na léčbu. Jednalo se o tyto typy nádorů: Ewingův sarkom/primitivní neuroektodermální nádor, neuroblastom, osteoblastom a rabdomyosarkom. Protinádorový účinek byl prokázán zejména u pacientů s neuroblastomem. Toxicita topotekanu u dětských pacientů
s rekurentními a refrakterními solidními nádory byla podobná toxicitě zaznamenané již dříve
u dospělých pacientů. V této studii dostávalo 46 pacientů (43 %) G-CSF ve více než 192 (42,1 %) cyklech; 65 pacientům (60 %) byla podávána transfuze erytrocytů ve více než 139 cyklech (30,5 %) a 50 pacientů (46 %) dostávalo transfuzi trombocytů ve více než 159 cyklech (34,9 %). Na základě toxicity limitující dávku ve smyslu útlumu kostní dřeně byla ve farmakokinetické studii u dětských pacientů s refrakterními solidními nádory stanovena maximální tolerovaná dávka (Maximum Tolerated Dose, MTD) ve výši 2,0 mg/m2/den při podávání G-CSF a 1,4 mg/m2/den bez podávání G- CSF (viz bod 5.2).
Distribuce
Po intravenózním podávání topotekanu v denních dávkách 0,5 až 1,5 mg/m2 ve formě 30minutové infuze denně po dobu 5 dnů byla jeho plazmatická clearance vysoká (62 l/h; SD = 22), odpovídající přibližně 2/3 jaterního krevního průtoku. Topotekan měl též velký distribuční objem (okolo
132 l; SD = 57) a relativně krátký biologický poločas, zhruba 2 až 3 hodiny. Srovnání farmakokinetických parametrů neukazuje na žádné změny farmakokinetiky během opakované aplikace po dobu 5 dnů. Plocha pod křivkou plazmatických hodnot rostla proporcionálně se zvyšující se dávkou léku. Při opakovaném denním podávání nedochází k žádné nebo pouze k mírné akumulaci topotekanu a neexistuje žádný důkaz o změně farmakokinetiky při opakovaném podávání. V předklinických studiích bylo prokázáno, že vazba na plazmatické bílkoviny je nízká (35 %) a distribuce mezi
krevními buňkami a plazmou je celkem homogenní. Biotransformace
Eliminace topotekanu byla u člověka hodnocena jen částečně. Topotekan je metabolizován z převážné části hydrolýzou laktonového kruhu za vzniku karboxylátu s otevřeným kruhem.
Metabolizmus představuje < 10 % eliminace topotekanu. N-desmetylový metabolit, u kterého byla v testu na buňkách prokázána aktivita podobná jako u mateřské látky nebo menší, byl nalezen v moči, plazmě a stolici. Průměrný poměr AUC metabolitu a mateřské látky byl < 10 % pro celkový topotekan i lakton topotekanu. Metabolit vznikající po O-glukuronidaci topotekanu a N-desmethyl topotekan byly nalezeny v moči.
Eliminace
Celkové vyloučení topotekanu příbuzných látek po pěti dnech léčby topotekanem činilo 71 až 76 % podané i.v. dávky. Přibližně 51 % bylo vyloučeno ve formě celkového topotekanu a 3 % ve formě N-desmethyl topotekanu močí. Vylučování celkového topotekanu stolicí činilo 18 %, zatímco vylučování N-desmethyl topotekanu stolicí bylo 1,7 %. Celkově N-desmethylový metabolit tvořil
v průměru méně než 7 % (rozmezí 4 – 9 %) z celkového množství topotekanu příbuzných látek v moči a stolici. Množství topotekan-O-glukuronidu a N-desmethyl topotekan-O-glukuronidu v moči bylo méně než 2,0 %.
Údaje z in vitro studií používajících lidské jaterní mikrozomy ukazují na tvorbu malého množství N-demethylovaného topotekanu. In vitro topotekan neinhiboval enzymy CYP1A2, CYP2A6,
CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A nebo CYP4A lidského cytochromu P450 ani lidské cytosolové enzymy dihydropyrimidinoxidázu a xanthinoxidázu.
Při kombinované léčbě s cisplatinou (cisplatina podaná 1. den, topotekan podáván 1. až 5. den) došlo ke snížení clearance topotekanu v 5. dnu ve srovnání s 1. dnem (19,1 l/h/m2 oproti 21,3 l/h/m2)
[n = 9](viz bod 4.5).
Zvláštní populace
Porucha funkce jater
Plazmatická clearance u pacientů s poruchou funkce jater (sérový bilirubin v rozmezí od 1,5 mg/dl do 10 mg/dl) byla snížena asi na 67 % ve srovnání s kontrolní skupinou. Biologický poločas topotekanu byl prodloužen asi o 30 %, nebyl však prokázán rozdíl v jeho distribučním objemu. Plazmatická clearance celkového topotekanu (aktivní i neaktivní formy) se u pacientů s poruchou funkce jater snížila ve srovnání s kontrolní skupinou jen o 10 %.
Porucha funkce ledvin
Plazmatická clearance u pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 41 až 60 ml/min) byla snížena asi na 67 % ve srovnání s kontrolním souborem. Distribuční objem byl lehce snížen
a biologický poločas zvýšen pouze o 14 %. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin byla plazmatická clearance topotekanu snížena na 34 % hodnoty kontrolní skupiny. Průměrný poločas vzrostl z 1,9 hodin na 4,9 hodin.
Věk/tělesná hmotnost
V populační studii neměly faktory jako věk, tělesná hmotnost a ascites významný vliv na clearance
celkového topotekanu (aktivní i neaktivní formy).
Pediatrická populace
Farmakokinetika topotekanu podávaného ve formě 30minutové infuze po dobu 5 dnů byla posuzována ve dvou studiích. V první studii bylo hodnoceno dávkové rozmezí od 1,4 do 2,4 mg/m2 u dětí (ve věku od 2 do 12 let, n = 18), dospívajících (ve věku od 12 do 16 let, n = 9) a mladých dospělých pacientů (ve věku 16 až 21 let, n = 9) s refrakterními solidními nádory. Ve druhé studii bylo hodnoceno dávkové rozmezí od 2,0 do 5,2 mg/m2 u dětí (n = 8), dospívajících (n = 3) a mladých dospělých pacientů (n = 3) s leukemií. V těchto studiích nebyly zaznamenány zjevné rozdíly ve farmakokinetice topotekanu mezi dětmi, dospívajícími a mladými dospělými pacienty se solidními nádory nebo
s leukemií. Vzhledem k omezeným údajům však není možno vyvodit z těchto studií konečné závěry.
Farmaceutické údaje - POTACTASOL 1MG
Mannitol (E 421) Kyselina vinná (E 334) Hydroxid sodný
Kyselina chlorovodíková (E 507)
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodu 6.6.
Injekční lahvičky
4 roky
Rekonstituovaný a naředěný roztok
Chemická a fyzikální stabilita koncentrátu byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 25 ± 2 °C za
normálních světelných podmínek a na dobu 24 hodin při 2 °C až 8°C, pokud byl chráněn před světlem.
Chemická a fyzikální stabilita roztoku vzniklého po naředění koncentrátu v injekčním roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo infuzním roztoku glukózy 50 mg/ml (5%) byla prokázána na dobu 4 hodin při teplotě 25 ± 2 °C, za normálních světelných podmínek. Testované koncentráty byly uchovávány 12 hodin, respektive 24 hodin po rekonstituci při teplotě 25 ± 2 °C, a pak naředěny.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 – 8 °C, pokud rekonstituce/ředění neproběhly za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání rekonstituovaného a naředěného léčivého přípravku, viz bod 6.3.
Potactasol 1 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Bezbarvá injekční 5ml lahvička ze skla třídy I s šedou brombutylovou zátkou a hliníkovým uzávěrem
s plastickým odtrhovacím víčkem obsahující 1 mg topotekanu.
Potactasol 4 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Bezbarvá injekční 8ml lahvička ze skla třídy I s šedou brombutylovou zátkou a hliníkovým uzávěrem
s plastickým odtrhovacím víčkem obsahující 4 mg topotekanu.
Injekční lahvičky mohou nebo nemusí být uloženy v ochranném přebalu. Přípravek Potactasol je dostupný v krabičkách obsahujících 1 injekční lahvičku.
Potactasol 1 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Potactasol 1 mg injekční lahvičky se musí rekonstituovat přidáním 1,1 ml vody na injekci. Čirý koncentrát je světle žlutý a obsahuje 1 mg topotekanu v 1 ml roztoku s ohledem na 10 % přeplnění balení přípravku Potactasol 1 mg.
Rekonstituovaný roztok je nutno dále naředit na vhodný objem buď chloridem sodným o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) nebo 5% glukózou. Výsledná koncentrace má být 25 až 50 mikrogramů v 1 ml.
Potactasol 4 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Potactasol 4 mg injekční lahvičky se musí rekonstituovat přidáním 4 ml vody na injekci. Čirý koncentrát je světle žlutý a obsahuje 1 mg topotekanu v 1 ml roztoku.
Rekonstituovaný roztok je nutno dále naředit na vhodný objem buď chloridem sodným o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) nebo 5% glukózou. Výsledná koncentrace má být 25 až 50 mikrogramů v 1 ml.
Při zacházení s protinádorovými léky a odstraňování jejich zbytků musí být dodrženy následující
zásady:
-
Rekonstituci a ředění léčivého přípravku smí provádět pouze školený personál.
-
Těhotné ženy nesmí s tímto léčivým přípravkem pracovat.
-
Při rekonstituci a ředění tohoto léčivého přípravku je nutné používat ochranný oděv, včetně
masky, brýlí a rukavic.
-
Pokud se topotekan dostane na kůži nebo do oka, je nutné okamžité a důkladné opláchnutí
postiženého místa velkým množstvím vody.
-
Všechny pomůcky použité při aplikaci nebo čištění, včetně rukavic, musí být uloženy do odpadních vaků určených pro vysoce rizikový odpad likvidovaný spálením při vysoké teplotě.