Farmakoterapeutická skupina: jiné přípravky upravující lipidy, ATC kód: C10AX17 Mechanismus účinku

Evinakumab je rekombinantní lidskou monoklonální protilátkou, která se specificky váže na ANGPTL3 a inhibuje jej. ANGPTL3 patří do skupiny proteinů podobných angiopoetinu, který se exprimuje primárně v játrech a hraje roli při regulaci lipidového metabolismu inhibicí lipoproteinové lipázy (LPL) a endoteliální lipázy (EL).

Evinakumab blokádou ANGPTL3 snižuje TG a HDL-C uvolňováním aktivit LPL, resp. EL z inhibice ANGPTL3. Evinakumab snižuje LDL-C nezávisle na přítomnosti receptoru LDL (LDLR) podporováním zpracování lipoproteinu o velmi nízké hustotě (VLDL) a odbouráním zbytků VLDL před vlastní tvorbou LDL prostřednictvím EL-dependentního mechanismu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Homozygotní familiární hypercholesterolemie (HoFH)

Studie ELIPSE-HoFH

Jednalo se o multicentrickou, dvojitě zaslepenou, randomizovanou, placebem kontrolovanou studii vyhodnocující účinnost a bezpečnost evinakumabu v porovnání s placebem u 65 pacientů s HoFH. Studie zahrnovala 24týdenní dvojitě zaslepené léčebné období a 24týdenní otevřené léčebné období. Ve dvojitě zaslepeném léčebném období bylo randomizováno 43 pacientů, kteří dostávali evinakumab 15 mg/kg podávaný intravenózně každé 4 týdny, a 22 pacientů, kteří dostávali placebo. Pacienti podstupovali jiné základní terapie na snížení lipidů (např. statiny, ezetimib, protilátky inhibující PCSK9, lomitapid a aferéza lipoproteinů). Diagnóza HoFH byla stanovena genetickým testováním nebo přítomností následujících klinických kritérií: neléčený TC > 500 mg/dl (13 mmol/l) v anamnéze společně buď s xantomem ve věku do 10 let, nebo prokázaný TC > 250 mg/dl (6,47 mmol/l) u obou rodičů. Do klinického hodnocení byly zařazeni pacienti bez ohledu na stav mutace. Pacienti byli definováni jako ti, kteří mají varianty nula/nula nebo negativní/negativní, pokud variace vedly k malé či nulové zbytkové funkci LDLR; varianty nula/nula byly definovány jako ty, které vykazovaly funkci LDLR < 15 % na základě analýz in vitro, a varianty negativní/negativní byly definovány jako ty, které mají předčasně zařazené terminační kodony, variace místa sestřihu, posuny rámců, inzerce/delece nebo variace počtu kopií. V tomto hodnocení mělo 32,3 % (21 ze 65) pacientů varianty nula/nula a 18,5 % (12 ze 65) pacientů mělo varianty negativní/negativní.

Průměrná LDL-C ve výchozím stavu byla 255,1 mg/dl (6,61 mmol/l) a v podmnožině pacientů s variantami nula/nula byla 311,5 mg/dl (8,07 mmol/l) a s variantami negativní/negativní byla 289,4 mg/dl (7,50 mmol/l). Ve výchozím stavu bylo 93,8 % pacientů na statinech, 75,4 % na

ezetimibu, 76,9 % na protilátkách inhibujících PCSK9, 21,5 % na lomitapidu a 33,8 % podstupovalo aferézu lipoproteinů. Průměrný věk ve výchozím stavu byl 42 let (rozpětí od 12 do 75) s 12,3 %

≥ 65 let, 53,8 % žen, 73,8 % bělochů, 15,4 % Asiatů, 3,1 % černochů a 7,7 % jiných nebo neudávaných ras.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla procentuální změna LDL-C vůči výchozímu stavu do

24. týdne. Ve 24. týdnu byl rozdíl léčby jako průměr nejmenších čtverců mezi evinakumabem a

placebem ve formě průměrné procentuální změny LDL-C vůči výchozímu stavu -49,0 % (95 % CI: -

65,0 % až -33,1 %; p < 0,0001). Výsledky účinnosti viz tabulka 2.

Tabulka 2: Účinek evinakumabu na lipidové parametry u pacientů s HoFH ve studii ELIPSE-

HoFH

1. jmenovitá hodnota p, protože TG není klíčovým sekundárním cílovým parametrem

2. Výsledky průměrné procentuální změny v 24. týdnu jsou předkládány na základě skutečné léčby podané bezpečnostní populaci (evinakumab, n = 44; placebo, n = 20); v bezpečnostní populaci nebylo provedeno žádné formální statistické testování

Po dvojitě zaslepeném léčebném období dostávalo evinakumab 64 z 65 randomizovaných pacientů, kteří vstoupili do otevřeného léčebného období. Průměrná procentuální změna LDL-C vůči výchozímu stavu do 48. týdne se pohybovala od -42,7 % do -55,8 %. Obrázek 1 ukazuje průměrnou procentuální změnu LDL-C od výchozího stavu pro dvojité zaslepení a pozorovanou průměrnou procentuální změnu pro otevřená léčebná období u pacientů, kteří byli na evinakumabu nebo placebu během dvojitě zaslepeného období.

Obrázek 1: Vypočítaná procentuální změna LDL-C metodou průměru nejmenších čtverců od výchozího stavu po dobu do 24. týdne a pozorovaná průměrná procentuální změna od 28. týdne do 48. týdne ve studii ELIPSE-HoFH

Procentuální změna od výchozího stavu (DBTP: průměr nejmenších čtverců +/- SE)

placebo evinakumab

placebo převedené na evinakumab

1,9

-42,7

-47,1

-55,8

Počet pacientů placebo/evinakumab evinakumab

dvojitě zaslepené léčebné období

otevřené léčebné období

Týdny

V 24. týdnu bylo pozorované snížení LDL-C u evinakumabu podobné u předem definovaných podskupin, včetně věku, pohlaví, variant nula/nula nebo negativní/negativní, souběžné léčby lipoproteinovou aferézou a souběžně užívaných základních léčivých přípravků snižujících hladinu lipidů (statiny, ezetimib, protilátky inhibující PCSK9 a lomitapid). Účinek evinakumabu na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu nebyl stanoven.

Studie ELIPSE-OLE

Jednalo se o multicentrickou, otevřenou prodlouženou studii 116 pacientů s HoFH. Údaje dostupné od 86 pacientů ve 24. týdnu prokázaly 43,6% snížení LDL-C po léčbě evinakumabem 15 mg/kg intravenózně každé 4 týdny nad rámec jiných hypolipidemických terapií (např. statiny, ezetimib, protilátky inhibující PCSK9, lomitapid a lipoproteinová aferéza). Snížení LDL-C oproti výchozímu stavu bylo konzistentní po 48 a 96 týdnech; průměrná procentuální změna od výchozího stavu u vypočteného LDL-C po 48 týdnech (n = 95) byla -43,9 % a po 96 týdnech (n = 63) byla -37,2 %. Do klinického hodnocení byly zařazeni pacienti bez ohledu na stav mutace, včetně pacientů s variantami nula/nula nebo negativní/negativní.

Pediatrická populace

ELIPSE-HoFH

V ELIPSE-HoFH dostával 1 dospívající pacient 15 mg/kg evinakumabu intravenózně každé 4 týdny a 1 dospívající pacient dostával placebo jako přídatnou látku k jiným terapiím na snížení lipidů (např. statiny, ezetimib, protilátky inhibující PCSK9, a aferéza lipoproteinů). Oba dospívající pacienti měli

varianty nula/nula v LDLR. V 24. týdnu dosáhla procentuální změna LDL-C s evinakumabem -73,3 %

a s placebem +60 %.

ELIPSE-OLE

V ELIPSE-OLE dostávalo 14 dospívajících pacientů 15 mg/kg evinakumabu intravenózně každé 4 týdny jako přídatnou látku k jiným terapiím na snížení lipidů (např. statiny, ezetimib, protilátky inhibující PCSK9, a aferéza lipoproteinů). Dva pacienti byli zařazeni po dokončení studie ELIPSE-HoFH a 12 pacientů dosud nebylo evinakumabem léčeno. Průměrný výchozí LDL-C u těchto dospívajících pacientů byl 300,4 mg/dl (7,88 mmol). Průměrný věk byl 14,4 let (rozpětí od 12 do 17) z toho 64,3 % mužů a 35,7 % žen. Ve výchozím stavu byli všichni pacienti na statinech, 71,4 % na ezetimibu, 42,9 % na protilátkách inhibujících PCSK9 a 64,3 % podstupovalo lipoproteinovou aferézu. Čtyři pacienti (28,6 %) měli varianty nula/nula a 4 (28,6 %) pacienti měli varianty negativní/negativní pro mutace genu LDLR. V 24. týdnu dosáhla procentuální změna LDL-C s evinakumabem -55,4 % (n = 12).

Studie R1500-CL-17100

Jednalo se o multicentrickou, třídílnou, jednoramennou, otevřenou studii hodnotící účinnost, bezpečnost a snášenlivost evinakumabu u pediatrických pacientů s HoFH ve věku ≥ 5 až 11 let. Studie se skládala ze tří částí: Část A, část B a část C. Část A byla nezaslepená studie s jednou dávkou hodnotící bezpečnost, FK a FD evinakumabu v dávce 15 mg/kg podávaného intravenózně u 6 pacientů s HoFH následovaná 16týdenním observačním obdobím ke stanovení dávky pro zbytek studie. Část B byla jednoramenné, 24týdenní, nezaslepené léčebné období hodnotící účinnost a bezpečnost evinakumabu v dávce 15 mg/kg podávaného intravenózně každé 4 týdny u 14 pacientů s HoFH. Část C byla prodloužená studie z části A a části B hodnotící dlouhodobou bezpečnost evinakumabu v dávce 15 mg/kg podávaného intravenózně. každé 4 týdny u 20 pacientů s HoFH. Skládá se ze 48týdenního léčebného období a 24týdenního kontrolního období (probíhajícího). Pacienti v části C přešli přímo z části A nebo části B.

Pacienti užívali jakoukoli kombinaci hypolipidemických terapií, včetně maximálně tolerovaných statinů, ezetimibu, lomitapidu a lipoproteinové aferézy.

Diagnóza HoFH byla stanovena genetickým testováním nebo přítomností následujících klinických kritérií: anamnéza neléčeného celkového cholesterolu (TC) >13 mmol/l (>500 mg/dl) a TG

<7,8 mmol/l (<690 mg/dl) A buď šlachového xantomu před 10. rokem věku, nebo průkaz TC

>6,47 mmol/l (>250 mg/dl) u obou rodičů; LDL-C >3,36 mmol/l (>130 mg/dl); tělesná hmotnost

≥15 kg.

Celkově byl u pacientů v části A a části B průměrný LDL-C ve výchozím stavu 7,8 mmol/l

(301,9 mg/dl). Ve výchozím stavu užívalo 90 % pacientů statiny, 95 % ezetimib a 60 % podstupovalo lipoproteinovou aferézu.

Průměrný věk ve výchozím stavu byl 9,0 let (rozmezí ≥5 až <12); 40 % mužů a 60 % žen; 70 % bělochů, 5 % černochů, 10 % asijských obyvatel, 5 % amerických indiánů nebo domorodých obyvatel Aljašky a 10 % ostatních. Průměrná tělesná hmotnost byla 37,9 kg a index tělesné hmotnosti (BMI) byl 18,8 kg/m².

Primárním cílovým parametrem účinnosti v části B byla procentuální změna vypočítaného LDL-C od výchozího stavu do 24. týdne. Průměrná procentuální změna vypočteného LDL-C od výchozího stavu byla ve 24. týdnu −48,3 % (95% interval spolehlivosti: −68,8 % až −27,8 %). Výsledky účinnosti viz tabulka 3.

Tabulka č. 3: Lipidové parametry u pediatrických pacientů (≥5 až 11 let) s HoFH na jiných léčbách snižujících hladinu lipidů ve 24. týdnu

Ve 24. týdnu bylo snížení LDL-C při užívání evinakumabu podobné ve srovnání s výchozími charakteristikami, včetně věku, pohlaví, omezené aktivity LDLR, souběžné léčby aferézou lipoproteinů a souběžně užívaných základních léčivých přípravků snižujících hladinu lipidů (statiny, ezetimib a lomitapid).

Další zkoumání

Účinnost evinakumabu u pediatrických pacientů ve věku od 6 měsíců do méně než 5 let byla předpovězena na základě integrovaného modelování a simulací FK/FD (viz bod 5.2). U pediatrických pacientů ve věku od 6 měsíců do méně než 5 let, kteří dostávají evinakumab 15 mg/kg každé 4 týdny, se předpokládá podobná nebo vyšší velikost procentuální změny LDL-C ve 24. týdnu ve srovnání s dospělými, zatímco při vyšších absolutních koncentracích se LDL-C ve 24. týdnu ustálí.

Kromě toho jsou k dispozici údaje pro 5 pacientů ve věku od ≥ 1 do 5 let s HoFH, kteří dostávali evinakumab prostřednictvím použití ze soucitu. Předepsaná dávka byla 15 mg/kg evinakumabu každé 4 týdny, stejná jako u starších dětí a dospělých. Podávání evinakumabu prokázalo klinicky významné snížení LDL-C v souladu se snížením pozorovaným v klinických studiích u pacientů ve věku ≥ 5 let. Mezi přínosy patřilo snížení LDL-C o 37,1 % v 90. týdnu u jednoho z pacientů, u kterého byla frekvence plazmaferéz snížena během léčebného období, a snížení o 43,1 % v 72. týdnu, o 66,3 %

v týdnu 62, o 77,3 % v týdnu 16 a o 75,0 % v týdnu 12 u jiných pacientů. Xantomy zcela vymizely u pacienta, u kterého byla snížena frekvence plazmaferéz, po přibližně 1 roce léčby evinakumabem.

Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné informace o přínosech a rizicích tohoto léčivého přípravku. Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

Absorpce

Evinakumab je podáván intravenózně pacientům s HoFH. Na základě modelování FK na konci infuze v ustáleném stavu průměr ± SD Cmax 681 ± 185 mg/l u dospělých pacientů po dávce 15 mg/kg každé 4 týdny. Poměr akumulace je přibližně 2. Průměrná ±SD nejnižší koncentrace v ustáleném stavu je 230 ± 81,3 mg/l u dospělých pacientů.

Distribuce

Distribuční objem v ustáleném stavu odhadovaný FK analýzou populace u typického jedince o hmotnosti 72 kg byl přibližně 4,9 l u dospělých pacientů, což signalizuje, že evinakumab je primárně distribuován ve vaskulárním systému.

Biotransformace

Specifické studie metabolismu nebyly prováděny, protože je evinakumab proteinem. Očekává se, že jakožto lidská monoklonální protilátka IgG4 bude evinakumab degradován na malé peptidy a aminokyseliny prostřednictvím katabolických drah stejným způsobem jako endogenní IgG.

Eliminace

Eliminace evinakumabu je zprostředkována paralelními lineárními a nelineárními dráhami. Při vyšších koncentracích eliminace evinakumabu primární probíhá prostřednictvím nesaturovatelné proteolytické dráhy, zatímco při nižších koncentracích převládá nelineární saturovatelná eliminace zprostředkovaná cílovým ANGPTL3. Poločas eliminace je funkcí koncentrací evinakumabu v séru a není konstantní.

Po poslední dávce v ustáleném stavu 15 mg/kg podávané intravenózně každé čtyři týdny je střední doba snížení koncentrací evinakumabu pod dolní mez detekce (78 ng/ml) přibližně 21 týdnů.

Linearita/nelinearita

Kvůli nelineární clearance bylo pozorováno mírně vyšší zvýšení než přímo úměrné dávce se 4,3násobným zvýšením plochy pod křivkou závislosti koncentrace na čase v ustáleném stavu (AUCtau.ss) pro 3násobné zvýšení dávky od 5 mg/kg do 15 mg/kg podávané intravenózně každé 4 týdny.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy

Farmakodynamický účinek evinakumabu při snížení LDL-C je nepřímý a zprostředkovaný navázáním se na ANGPTL3. Koncentrace celkového ANGPTL3 rostou od výchozího stavu po podání evinakumabu a nárůsty přechází do fáze plató, když se přiblíží stav nasycení. Když dojde k cílové saturaci, neočekává se, že další zvýšení koncentrací evinakumabu povede k dalšímu snížení LDL-C.

Zvláštní populace

FK analýza populace byla provedena na údajích od 183 zdravých dospělých účastníků a 139 pacientů s HoFH, což naznačuje, že následující faktory neměly klinicky významný účinek na expozici evinakumabu: věk (5 až 75 let), pohlaví, tělesná hmotnost (19,7 až 152 kg), rasa. Nezdálo se, že by aferéza významně ovlivnila farmakokinetiku evinakumabu.

Pediatrická populace

Šlo o14 pacientů ve věku od 12 do 17 let s HoFH dostávající evinakumab v dávce 15 mg/kg podávané intravenózně každé 4 týdny, minimální a maximální koncentrace v ustáleném stavu obecně v rozmezí dospělých pacientů. Průměrný Cmax v ustáleném stavu byl 566 ± 206 mg/l u pacientů s HoFH ve věku 12 až <18 let.

U 20 pacientů ve věku 5 až 11 let s HoFH užívajících evinakumab v dávce 15 mg/kg podávané intravenózně každé 4 týdny byla průměrná (SD) minimální koncentrace evinakumabu v ustáleném stavu na základě populačních FK analýz 160 ± 57,6 mg/l a průměrná (SD) ustálená hodnota Cmax byla 419 ± 99,4 mg/l u pacientů s HoFH ve věku 5 až 11 let.

Farmakokinetika evinakumabu u pediatrických pacientů ve věku do 5 let s HoFH byla předpovězena na základě extrapolační analýzy založené na modelu. Tato analýza použila populační FK modelování a simulace založené na dříve pozorovaných datech u starších dětí, dospívajících a dospělých spolu s předpoklady o biologickém vývoji a patofyziologických okolnostech u mladších dětí s HoFH. Předpokládané průměrné minimální koncentrace v ustáleném stavu a průměrné poměry akumulace u pacientů ve věku 6 měsíců až méně než 5 let byly nižší, ale v rozmezích předpokládaných pro pacienty ve věku 5 let a starší. Předpokládaná průměrná maximální koncentrace v ustáleném stavu byla

499±185 mg/l pro pacienty ve věku od 6 měsíců do méně než 2 let a 513±179 mg/l pro pacienty ve věku od 2 do méně než 5 let.

Porucha funkce ledvin

Neočekává se, že evinakumab prochází významnou eliminací ledvinami. Pozorované minimální koncentrace v ustáleném stavu byly srovnatelné mezi pacienty s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce ledvin a pacienty s normální funkcí ledvin. Nejsou dostupné žádné údaje od pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin.

Porucha funkce jater

Neočekává se, že evinakumab prochází významnou eliminací v játrech. Nejsou dostupné žádné údaje od pacientů s poruchou funkce jater.

Prolin

Arginin-hydrochlorid

Monohydrát histidin-hydrochloridu Polysorbát 80

Histidin

Voda pro injekci

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

Neotevřená injekční lahvička

4 roky

Po naředění

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

Pokud nebude naředěný roztok podáván okamžitě, může být dočasně uchováván buď:

• v chladničce při teplotě 2 °C až 8 °C nejdéle 24 hodin od okamžiku přípravy infuze do konce infuze

  nebo

• při pokojové teplotě až 25 °C nejdéle 6 hodin od okamžiku přípravy infuze do konce infuze.

Neotevřená injekční lahvička

Uchovávejte v chladničce (2–8 ºC).

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před mrazem.

Neprotřepávejte.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

2,3 ml koncentrátu ve 3ml injekční lahvičce z čirého skla třídy 1, se šedou potaženou zátkou z chlorbutylového kaučuku a odtrhávacím víčkem, obsahující 345 mg evinakumabu.

Velikost balení 1 injekční lahvička.

8 ml koncentrátu ve 20ml injekční lahvičce z čirého skla třídy 1, se šedou potaženou zátkou z chlorbutylového kaučuku a odtrhávacím víčkem, obsahující 1 200 mg evinakumabu.

Velikost balení 1 injekční lahvička.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Příprava roztoku

Přípravek Evkeeza je dodáván pouze v injekční lahvičce k jednorázovému použití. Během přípravy a rekonstituce je nutné používat přísně aseptický postup.

• Před podáním vizuálně zkontrolujte, zda léčivý přípravek není zakalený, nemá změněnou barvu nebo neobsahuje pevné částice.

• Injekční lahvičku zlikvidujte v případě, že je roztok zakalený nebo má jinou barvu, případně obsahuje pevné částice.

• Injekční lahvičku neprotřepávejte.

• Odeberte požadovaný objem evinakumabu z injekční lahvičky(ček) na základě tělesné hmotnosti pacienta a převeďte do intravenózního infuzního vaku obsahujícího chlorid sodný 9 mg/ml (0,9 %) nebo dextrózu 50 mg/ml (5 %) na infuzi. Naředěný roztok promíchejte jemným obrácením dnem vzhůru.

  • V případě pacientů o hmotnosti 45 kg a více musí vak pro intravenózní infuzi obsahovat nejvýše 250 ml chloridu sodného v koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) nebo dextrózy v koncentraci 50 mg/ml (5 %).

  • V případě pacientů o hmotnosti mezi 26 kg a 44 kg musí vak pro intravenózní infuzi obsahovat nejvýše 150 ml chloridu sodného v koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) nebo dextrózy v koncentraci 50 mg/ml (5 %).

  • V případě pacientů o hmotnosti mezi 3 kg a 25 kg musí vak pro intravenózní infuzi obsahovat nejvýše 5 ml/kg. Odpovídající množství v případě pacientů o hmotnosti mezi 3 kg a 25 kg musí být v rozmezí od 15 ml do 125 ml chloridu sodného

    v koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) nebo dextrózy v koncentraci 50 mg/ml (5 %) při rychlosti podávání nejvýše 5 ml/kg/hod.

• Chraňte před mrazem a roztok neprotřepávejte.

• Veškerou nevyužitou část, která zůstane v injekční lahvičce, zlikvidujte.

  Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.