DABIGATRAN ETEXILATE TEVA 75MG Tvrdá tobolka
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - DABIGATRAN ETEXILATE TEVA 75MG
Primární prevence žilních tromboembolických příhod (VTE) u dospělých pacientů, kteří podstoupili
plánovanou operaci totální náhrady kyčelního nebo kolenního kloubu.
Léčba VTE a prevence recidivy VTE u pediatrických pacientů od okamžiku, kdy je dítě schopno polykat měkkou stravu, do méně než 18 let věku.
Dávky příslušných lékových forem vhodné pro daný věk viz bod 4.2.
Dávkování
Dabigatran etexilate Teva tobolky mohou užívat dospělí a pediatričtí pacienti ve věku 8 let a starší, kteří jsou schopni polykat tobolky vcelku. Dávka uvedená v příslušné dávkovací tabulce přípravku má být předepsána na základě tělesné hmotnosti a věku dítěte.
Pro léčbu dětí mladších 8 let jsou na trhu k dispozici další věkově vhodné lékové formy:
-
Pro podávání této populaci mohou být vhodnější jiné lékové formy, například obalené granule, které lze použít u dětí mladších 12 let, jakmile jsou schopny polykat měkkou stravu.
-
Jiné lékové formy, jako je prášek a rozpouštědlo pro perorální roztok, se mají používat pouze u dětí mladších než 1 rok.
Primární prevence VTE v ortopedické chirurgii
Doporučené dávky dabigatran-etexilátu a délka léčby pro primární prevenci VTE v ortopedické chirurgii jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1: Doporučené dávky a délka léčby pro primární prevenci VTE v ortopedické chirurgii.
Zahájení léčby v den operace za1- 4 hodiny podokončení operace Udržovací dávka začínáprvní den po operaci Doba trváníudržovací dávky Pacienti po elektivní náhradě kolenníhokloubu jedna tobolka 110 mg dabigatran-etexilátu 220 mg dabigatran- etexilátu jednou denně ve formě 2 tobolek po110 mg 10 dní Pacienti po elektivní náhradě kyčelníhokloubu 28-35 dní Doporučené snížení dávky Pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu (CrCL 30- 50 ml/min) jedna tobolka 75 mg dabigatran-etexilátu 150 mg dabigatran- etexilátu jednou denně ve formě 2 tobolek po75 mg 10 dní (operace kolenního kloubu) nebo 28- 35 dní (operace kyčelního kloubu). Pacienti, kteří dostávají souběžněverapamil*, amiodaron, chinidin Pacienti ve věku 75 let a více *U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin současně léčených verapamilem viz Zvláštní populace. U obou operací, pokud není zajištěna hemostáza, je třeba zahájení léčby odložit. Pokud není léčba zahájena v
den operace, má být zahájena léčba 2 tobolkami jednou denně. Hodnocení funkce ledvin před léčbou dabigatran-etexilátem a během ní
U všech pacientů a zejména u starších osob (> 75 let), protože v této věkové skupině může být častá porucha
funkce ledvin:
-
Před zahájením léčby dabigatran-etexilátem je třeba posoudit funkci ledvin výpočtem clearance kreatininu (CrCL), aby se vyloučili pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (tj. CrCL < 30 ml/min) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).
-
Při podezření na zhoršení renálních funkcí během léčby (např. hypovolémie, dehydratace a v případě současného užívání některých léčivých přípravků) je třeba rovněž posoudit funkci ledvin.
K odhadu funkce ledvin (CrCL v ml/min) se používá Cockcroftova-Gaultova metoda. Vynechaná dávka
Doporučuje se pokračovat ve zbývajících denních dávkách dabigatran-etexilátu ve stejnou dobu následující den.
Nemá se užívat dvojnásobná dávka, aby se nahradily vynechané jednotlivé dávky.
Ukončení podávání dabigatran-etexilátu
Léčba dabigatran-etexilátem nemá být přerušena bez lékařského doporučení. Pacienti mají být poučeni, aby kontaktovali ošetřujícího lékaře, pokud se u nich objeví gastrointestinální příznaky, jako je dyspepsie (viz bod 4.8).
Převod na jinou léčbu
Z léčby dabigatran-etexilátem na parenterální antikoagulancia:
S převodem z dabigatran-etexilátu na parenterální antikoagulans se doporučuje počkat 24 hodin po podání
poslední dávky dabigatran-etexilátu (viz bod 4.5).
Z parenterálního antikoagulancia na dabigatran-etexilát:
Parenterální antikoagulans má být vysazeno a dabigatran-etexilát má být nasazen 0- 2 hodiny před dobou, kdy měla být podána další dávka alternativní léčby, nebo v době ukončení léčby v případě kontinuální léčby (např. intravenózní nefrakcionovaný heparin (UFH)) (viz bod 4.5).
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Léčba dabigatran-etexilátem u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL < 30 ml/min) je kontraindikována (viz bod 4.3).
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL 30- 50 ml/min) se doporučuje snížení dávky.
(viz tabulka 1 výše a body 4.4 a 5.1).
Současné užívání dabigatran-etexilátu s mírnými až středně silnými inhibitory P-glykoproteinu (P-gp), tj. amiodaronem, chinidinem nebo verapamilem.
Dávkování má být sníženo podle tabulky 1 (viz také body 4.4 a 4.5). V této situaci se dabigatran-etexilát a tyto léčivé přípravky mají užívat současně.
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a současně léčených verapamilem je třeba zvážit snížení dávky dabigatran-etexilátu na 75 mg denně (viz body 4.4 a 4.5).
Starší osoby
U starších pacientů > 75 let se doporučuje snížení dávky (viz tabulka 1 výše a body 4.4 a 5.1).
Tělesná hmotnost
Klinické zkušenosti u pacientů s tělesnou hmotností < 50 kg nebo > 110 kg při doporučeném dávkování jsou velmi omezené. Vzhledem k dostupným klinickým a kinetickým údajům není nutná žádná úprava (viz bod 5.2), ale doporučuje se pečlivé klinické sledování (viz bod 4.4).
Pohlaví
Úprava dávky není nutná (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
V pediatrické populaci není použití dabigatran-etexilátu v indikaci primární prevence VTE u pacientů, kteří podstoupili plánovanou operaci totální náhrady kyčelního nebo kolenního kloubu, relevantní.
Léčba VTE a prevence opakované VTE u pediatrických pacientů
Léčba VTE u pediatrických pacientů má být zahájena po léčbě parenterálním antikoagulanciem, která trvala po dobu nejméně 5 dnů. V prevenci opakované VTE má být léčba zahájena po předchozí léčbě.
Tobolky dabigatran-etexilátu se užívají dvakrát denně, jedna dávka ráno a jedna dávka večer, každý den přibližně ve stejnou dobu. Dávkovací interval má být co nejblíže 12 hodinám.
Doporučená dávka tobolek dabigatran-etexilátu je založena na tělesné hmotnosti a věku pacienta, jak je uvedeno v tabulce 2. Dávku je třeba upravit podle věku a tělesné hmotnosti v průběhu léčby.
Pro kombinace tělesné hmotnosti a věku, které nejsou uvedeny v dávkovací tabulce, nelze poskytnout žádné doporučení pro dávkování.
Tabulka 2: Jednotlivá a celková denní dávka dabigatran-etexilátu v miligramech (mg) podle tělesné hmotnosti v kilogramech (kg) a věku pacienta v letech.
Kombinace tělesné hmotnosti a věku Jednotlivá dávka v mgv mg Celková denní dávkav mg Tělesná hmotnost v kg Věk v letech 11 až < 13 8 až < 9 75 150 13 až < 16 8 až < 11 110 220 16 až < 21 8 až < 14 110 220 21 až < 26 8 až < 16 150 300 26 až < 31 8 až < 18 150 300 31 až < 41 8 až < 18 185 370 41 až < 51 8 až < 18 220 440 51 až < 61 8 až < 18 260 520 61 až < 71 8 až < 18 300 600 71 až < 81 8 až < 18 300 600 > 81 10 až < 18 300 600 Jednotlivé dávky vyžadující kombinaci více než jedné tobolky: 300 mg: dvě 150 mg tobolky nebo čtyři 75 mg tobolky 260 mg: jedna 110 mg a jedna 150 mg tobolka nebo
jedna 110 mg a dvě 75 mg tobolky 220 mg: dvě 110 mg tobolky
185 mg: jedna 75 mg a jedna 110 mg tobolka
150 mg: jedna 150 mg tobolka nebo dvě 75 mg tobolky
Hodnocení funkce ledvin před léčbou a během ní
Před zahájením léčby má být odhadnuta odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) pomocí Schwartzova vzorce (metodu používanou pro hodnocení kreatininu je třeba ověřit v místní laboratoři).
Léčba dabigatran-etexilátem u pediatrických pacientů s eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 je kontraindikována (viz bod 4.3).
Pacienti s eGFR ≥ 50 ml/min/1,73m2 mají být léčeni dávkou podle tabulky 2.
Během léčby má být funkce ledvin hodnocena v určitých klinických situacích, kdy existuje podezření, že by mohlo dojít k poklesu nebo zhoršení funkce ledvin (např. při hypovolemii, dehydrataci, při podávání některých souběžných léků apod.).
Délka používání
Délka léčby má být individuální na základě posouzení prospěchu a rizika.
Vynechaná dávka
Zapomenutou dávku dabigatran-etexilátu lze užít ještě do 6 hodin před následující plánovanou dávkou. Pokud je čas do následující plánované dávky kratší než 6 hodin, je nutno zapomenutou dávku vynechat.Nikdy nesmí být užita dvojnásobná dávka, aby se nahradily vynechané jednotlivé dávky.
Ukončení podávání dabigatran-etexilátu
Léčba dabigatran-etexilátem nemá být přerušena bez lékařského doporučení. Pacienti nebo jejich pečovatelé mají být poučeni, aby kontaktovali ošetřujícího lékaře, pokud se u pacienta objeví gastrointestinální příznaky, jako je dyspepsie (viz bod 4.8).
Převod na jinou léčbu
Z léčby dabigatran-etexilátem na parenterální antikoagulancia:
S převodem z dabigatran-etexilátu na parenterální antikoagulans se doporučuje počkat 12 hodin po podání
poslední dávky dabigatran-etexilátu (viz bod 4.5).
Z parenterálního antikoagulancia na dabigatran-etexilátu:
Parenterální antikoagulans má být vysazeno a dabigatran-etexilát má být nasazen 0- 2 hodiny před dobou, kdy měla být podána další dávka alternativní léčby, nebo v době ukončení léčby v případě kontinuální léčby (např. intravenózní nefrakcionovaný heparin (UFH)) (viz bod 4.5).
Z léčby dabigatran-etexilátem na antagonisty vitaminu K (VKA):
Pacienti mají začít užívat VKA 3 dny před ukončením podávání dabigatran-etexilátu.
Protože dabigatran-etexilát může ovlivnit mezinárodní normalizovaný poměr (INR), bude INR lépe odrážet účinek VKA až po vysazení dabigatran-etexilátu po dobu nejméně 2 dnů. Do té doby je třeba hodnoty INR interpretovat s opatrností.
Z léčby VKA na dabigatran-etexilát:
Podávání VKA má být ukončeno. Dabigatran-etexilát lze podat, jakmile je INR < 2,0.
Způsob podání
Tento léčivý přípravek je určen k perorálnímu podání.
Tobolky lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Tobolky se mají polykat vcelku a zapíjet sklenicí vody, aby se usnadnilo jejich podání do žaludku.
Pacienti mají být poučeni, aby tobolku neotevírali, protože to může zvýšit riziko krvácení (viz bod 5.2
a 6.6).
-
-
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
-
Těžká porucha funkce ledvin (CrCL < 30 ml/min) u dospělých pacientů
-
eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 u pediatrických pacientů
-
Aktivní klinicky významné krvácení
-
Léze nebo stav, pokud jsou považovány za významný rizikový faktor závažného krvácení. To může zahrnovat současnou nebo nedávnou gastrointestinální ulceraci, přítomnost zhoubných nádorů s vysokým rizikem krvácení, nedávné poranění mozku nebo míchy, nedávnou operaci mozku, míchy nebo očí, nedávné intrakraniální krvácení, známé nebo předpokládané jícnové varixy, arteriovenózní malformace, cévní aneuryzmata nebo závažné intraspinální nebo intracerebrální cévní abnormality.
-
Současná léčba jakýmikoli jinými antikoagulancii, např. nefrakcionovaným heparinem (UFH), nízkomolekulárními hepariny (enoxaparin, dalteparin atd.), deriváty heparinu (fondaparinux atd.), perorálními antikoagulancii (warfarin, rivaroxaban, apixaban atd.) s výjimkou specifických okolností. Těmi jsou změna antikoagulační léčby (viz bod 4.2), pokud je UFH podáván v dávkách nezbytných k udržení otevřeného centrálního žilního nebo arteriálního katétru nebo pokud je UFH podáván během katetrové ablace pro fibrilaci síní (viz bod 4.5).
-
Porucha funkce jater nebo jaterní onemocnění, u kterého se očekává, že bude mít vliv na přežití.
-
Současná léčba následujícími silnými inhibitory P-gp: systémový ketokonazol, cyklosporin, itrakonazol, dronedaron a fixní kombinace glekaprevir/pibrentasvir (viz bod 4.5).
-
Protézy srdečních chlopní vyžadující antikoagulační léčbu (viz bod 5.1).
Riziko krvácení
Dabigatran-etexilát má být používán s opatrností u stavů se zvýšeným rizikem krvácení nebo při současném užívání léčivých přípravků ovlivňujících hemostázu inhibicí agregace krevních destiček. Během léčby může dojít ke krvácení v kterémkoli místě. Nevysvětlitelný pokles hemoglobinu a/nebo hematokritu nebo krevního tlaku má vést k pátrání po místě krvácení.
Pro dospělé pacienty v situacích ohrožení života nebo nekontrolovaného krvácení, kdy je zapotřebí rychlé
zrušení antikoagulačního účinku dabigatranu, je k dispozici specifická reverzní látka idarucizumab Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyla u pediatrických pacientů stanovena. Hemodialýza může dabigatran odstranit. U dospělých pacientů jsou dalšími možnostmi čerstvá plná krev nebo čerstvě zmrazená plazma, koncentrát koagulačního faktoru (aktivovaný nebo neaktivovaný), rekombinantní faktor VIIa nebo koncentráty trombocytů (viz také bod 4.9).
Užívání inhibitorů agregace krevních destiček, jako je klopidogrel a kyselina acetylsalicylová (ASA), nebo nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID), stejně jako přítomnost ezofagitidy, gastritidy nebo gastroezofageálního refluxu zvyšují riziko krvácení do trávicího traktu.
Rizikové faktory
Tabulka 3 shrnuje faktory, které mohou zvyšovat riziko krvácení.
Tabulka 3: Faktory, které mohou zvyšovat riziko krvácení.
| Rizikový faktor | ||
| Farmakodynamické a kinetické faktory | Věk ≥ 75 let | |
| Faktory zvyšující plazmatické hladinydabigatranu | Hlavní : | |
| Středně těžká porucha funkce ledvin u dospělých pacientů (CrCL 30- 50 ml/min.) Silné inhibitory P-gp (viz bod 4.3 a 4.5) Mírný až středně silný inhibitor P-gp – souběžná medikace (např. amiodaron, verapamil, chinidin a tikagrelor; viz bod 4.5).Vedlejší: | ||
| Nízká tělesná hmotnost (< 50 kg) u dospělých pacientů | ||
| Farmakodynamické interakce (viz bod 4.5) | ASA a další inhibitory agregace krevníchdestiček, jako je klopidogrel.NSAIDsSSRI nebo SNRIDalší léčivé přípravky, které mohou narušithemostázu | |
| Nemoci / postupy se speciálními riziky krvácení | Vrozené nebo získané poruchy srážlivostikrve Trombocytopenie nebo funkční defekty krevních destičekNedávná biopsie, závažné trauma Bakteriální endokarditidaEzofagitida, gastritida nebo gastroezofageálníreflux | |
U dospělých pacientů s tělesnou hmotností < 50 kg jsou k dispozici pouze omezené údaje (viz bod 5.2).
Současné užívání dabigatran-etexilátu s inhibitory P-gp nebylo u pediatrických pacientů studováno, ale může zvýšit riziko krvácení (viz bod 4.5).
Bezpečnostní opatření a řízení rizika, léčba při riziku krvácení
Ohledně léčby krvácivých komplikací viz také bod 4.9.
Posouzení přínosů a rizik
Přítomnost lézí, stavů, postupů a/nebo farmakologické léčby (např. NSAID, antiagregancia, SSRI a SNRI, viz bod 4.5), které významně zvyšují riziko závažného krvácení, vyžaduje pečlivé posouzení poměru přínosů a rizik. Dabigatran-etexilát má být podáván pouze v případě, že přínos převažuje nad riziky krvácení.
U pediatrických pacientů s rizikovými faktory, včetně pacientů s aktivní meningitidou, encefalitidou a intrakraniálním abscesem, jsou k dispozici omezené klinické údaje (viz bod 5.1). U těchto pacientů má být dabigatran-etexilát podáván pouze v případě, že očekávaný přínos převáží nad riziky krvácení.
Pečlivý klinický dohled
Po celou dobu léčby se doporučuje pečlivé sledování příznaků krvácení nebo anémie, zejména v případě kombinace rizikových faktorů (viz tabulka 3 výše). Zvláštní opatrnosti je třeba při současném podávání dabigatran-etexilátu s verapamilem, amiodaronem, chinidinem nebo klaritromycinem (inhibitory P-gp) a zejména při výskytu krvácení, zejména u pacientů se sníženou funkcí ledvin (viz bod 4.5).
Pečlivé sledování příznaků krvácení se doporučuje u pacientů současně léčených NSAID (viz bod 4.5).
Ukončení podávání dabigatran-etexilátu
U pacientů, u nichž dojde k akutnímu selhání ledvin, musí být dabigatran-etexilát vysazen (viz také bod 4.3).
Při výskytu závažného krvácení je třeba léčbu přerušit, vyšetřit zdroj krvácení a zvážit použití specifické reverzní látky (idarucizumabu) u dospělých pacientů. Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyla u pediatrických pacientů stanovena. Hemodialýza může dabigatran odstranit.
Použití inhibitorů protonové pumpy
K prevenci krvácení z trávicího traktu lze zvážit podání inhibitoru protonové pumpy (PPI).
U pediatrických pacientů je při léčbě inhibitory protonové pumpy nutné se řídit místními doporučeními uvedenými v informacích o přípravku.
Laboratorní koagulační parametry
Ačkoli tento léčivý přípravek obecně nevyžaduje rutinní antikoagulační monitorování, měření antikoagulace související s dabigatranem může být užitečné pro odhalení nadměrně vysoké expozice dabigatranu v přítomnosti dalších rizikových faktorů.
Dilutovaný trombinový čas (dTT), ekarinový čas srážení (ECT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) mohou poskytnout užitečné informace, ale výsledky mají být interpretovány s opatrností kvůli variabilitě mezi testy (viz bod 5.1). Test mezinárodního normalizovaného poměru (INR) je u pacientů užívajících dabigatran-etexilát nespolehlivý a bylo hlášeno falešně pozitivní zvýšení INR. Proto se testy INR nemají provádět.
V tabulce 4 jsou uvedeny prahové hodnoty koagulačních testů při minimální koncentraci (trough) pro dospělé pacienty, které mohou být spojeny se zvýšeným rizikem krvácení. Příslušné prahové hodnoty pro pediatrické pacienty nejsou známy (viz bod 5.1).
Tabulka 4: Prahové hodnoty koagulačních testů při minimální koncentraci pro dospělé pacienty, které mohou být spojeny se zvýšeným rizikem krvácení.
| Test (hodnota při minimálníkoncentraci ) | Prahová hodnota |
| dTT [ng/ml] | > 67 |
| ECT [x-násobek horní hranice normy] | Žádné údaje |
| aPTT [x-násobek horní hranice normy] | > 1,3 |
| INR | Nemá se provádět |
Použití fibrinolytických léčivých přípravků k léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody
Použití fibrinolytických léčivých přípravků k léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody lze zvážit, pokud u pacienta dTT, ECT nebo aPTT nepřekračují horní hranici normy (ULN) podle místního referenčního rozmezí.
Chirurgické zákroky a intervence
U pacientů užívajících dabigatran-etexilát, kteří podstupují chirurgické nebo invazivní zákroky, je zvýšené riziko krvácení. Chirurgické zákroky proto mohou vyžadovat dočasné přerušení podávání dabigatran- etexilátu.
Při dočasném přerušení léčby z důvodu intervencí je třeba dbát zvýšené opatrnosti a je nutné monitorovat antikoagulancia. Clearance dabigatranu u pacientů s renální insuficiencí může trvat déle (viz bod 5.2). Tuto skutečnost je třeba vzít v úvahu před jakýmikoliv zákroky. V takových případech může koagulační test (viz body 4.4 a 5.1) pomoci určit, zda je hemostáza stále narušena.
Naléhavé operace nebo neodkladné zákroky
Podávání dabigatran-etexilátu má být dočasně přerušeno. Pokud je vyžadován rychlý zvrat antikoagulačního účinku, je k dispozici specifický reverzní přípravek (idarucizumab) k dabigatranu pro dospělé pacienty. Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyla u pediatrických pacientů stanovena. Hemodialýza může dabigatran odstranit.
Ukončení léčby dabigatranem vystavuje pacienty trombotickému riziku jejich základního onemocnění. Léčbu dabigatran-etexilátem lze znovu zahájit za 24 hodin po podání idarucizumabu, pokud je pacient klinicky stabilní a bylo dosaženo adekvátní hemostázy.
Subakutní operace/intervence
Podávání dabigatran-etexilátu má být dočasně přerušeno. Operace/intervence má být odložena, pokud je to možné, alespoň na 12 hodin po podání poslední dávky. Pokud nelze operaci odložit, může se zvýšit riziko krvácení. Toto riziko krvácení je třeba zvážit vzhledem k naléhavosti zákroku.
Elektivní operace
Pokud je to možné, je třeba dabigatran-etexilát vysadit nejméně 24 hodin před invazivními nebo chirurgickými zákroky. U pacientů s vyšším rizikem krvácení nebo u velkých chirurgických zákroků, kde může být vyžadována úplná hemostáza, zvažte vysazení dabigatran-etexilátu 2- 4 dny před operací.
Tabulka 5 shrnuje pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými zákroky u dospělých pacientů.
Tabulka 5: Pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými zákroky u dospělých pacientů.
| Funkce ledvin (CrCL v ml/min) | Odhadovaný poločas (hodin) | Dabigatran-etexilát má být před plánovanou operacívysazen. | |
| Vysoké riziko krvácení nebozávažná operace | Standardní riziko | ||
| ≥ 80 | ~ 13 | 2 dny před | 24 hodin před |
| ≥ 50- < 80 | ~ 15 | 2- 3 dny před | 1- 2 dny před |
| ≥ 30- < 50 | ~ 18 | 4 dny před | 2- 3 dny před (> 48 hodin) |
Pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými zákroky u pediatrických pacientů jsou
shrnuta v tabulce 6.
Tabulka 6: Pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými zákroky u pediatrických pacientů.
| Funkce ledvin(eGFR v ml/min/1,73 m2) | Přerušení podávání dabigatranu před plánovanou operací |
| > 80 | 24 hodin před |
| 50- 80 | 2 dny před |
| < 50 | Tito pacienti nebyli studováni (viz bod 4.3). |
Spinální anestezie/epidurální anestezie/lumbální punkce
Zákroky, jako je spinální anestezie, mohou vyžadovat úplnou hemostatickou funkci.
Riziko vzniku spinálního nebo epidurálního hematomu se může zvýšit v případě traumatické nebo opakované punkce a při dlouhodobém používání epidurálních katétrů. Po odstranění katétru má před podáním první dávky dabigatran-etexilátu uplynout interval nejméně 2 hodin. Tito pacienti vyžadují časté sledování z hlediska neurologických příznaků a symptomů spinálního nebo epidurálního hematomu.
Pooperační fáze
Dabigatran-etexilát má být po invazivním zákroku nebo chirurgickém zákroku znovu nasazen co nejdříve, pokud to klinická situace dovolí a pokud byla dosažena adekvátní hemostáza.
Pacienti s rizikem krvácení nebo pacienti s rizikem nadměrné expozice, zejména pacienti se sníženou funkcí ledvin (viz také tabulka 3), mají být léčeni s opatrností (viz body 4.4 a 5.1).
Pacienti s vysokým rizikem chirurgické mortality a s vnitřními rizikovými faktory tromboembolických příhod
U těchto pacientů jsou k dispozici jen omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti dabigatran-etexilátu, a
proto mají být léčeni s opatrností.
Operace zlomeniny celkového proximálního femuru
Nejsou k dispozici žádné údaje o použití dabigatran-etexilátu u pacientů podstupujících operaci zlomeniny
celkového proximálního femuru. Proto se léčba nedoporučuje.
Porucha funkce jater
Pacienti se zvýšenými jaterními enzymy > 2 ULN byli z hlavních studií vyloučeni. U této subpopulace pacientů nejsou k dispozici žádné zkušenosti s léčbou, a proto se použití dabigatran-etexilátu u této populace nedoporučuje. Porucha funkce jater nebo jaterní onemocnění, u nichž se očekává jakýkoli vliv na přežití, jsou kontraindikovány (viz bod 4.3).
Interakce s induktory P-gp
Očekává se, že současné podávání induktorů P-gp povede ke snížení plazmatických koncentrací dabigatranu a je třeba se mu vyhnout (viz body 4.5 a 5.2).
Pacienti s antifosfolipidovým syndromem
Přímo působící perorální antikoagulancia (DOAC) včetně dabigatran-etexilátu se nedoporučují pacientům s anamnézou trombózy, u nichž byl diagnostikován antifosfolipidový syndrom. Zejména u pacientů, kteří jsou trojnásobně pozitivní (na lupus antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta 2- glykoproteinu I), by léčba DOACs mohla být spojena se zvýšeným výskytem opakovaných trombotických příhod ve srovnání s léčbou antagonisty vitaminu K.
Aktivní onkologičtí pacienti (pediatrická VTE)
Údaje o účinnosti a bezpečnosti u pediatrických pacientů s aktivním nádorovým onemocněním jsou
omezené. Pediatrická populace
U některých velmi specifických pediatrických pacientů, např. u pacientů s onemocněním tenkého střeva, kde může být ovlivněno vstřebávání, je třeba zvážit použití antikoagulancia s parenterální cestou podání.
Interakce transportérů
Dabigatran-etexilát je substrátem pro efluxní transportér P-gp. Očekává se, že současné podávání inhibitorů P-gp (viz tabulka 7) povede ke zvýšení plazmatických koncentrací dabigatranu.
Pokud není výslovně popsáno jinak, je při současném podávání dabigatranu se silnými inhibitory P-gp nutný pečlivý klinický dohled (pátrání po příznacích krvácení nebo anémie). V kombinaci s některými inhibitory P-gp může být nutné snížení dávky (viz body 4.2, 4.3, 4.4 a 5.1).
Tabulka 7: Interakce transportérů.
| Inhibitory P-gp | |
| Současné použití kontraindikováno (viz bod 4.3) | |
| Ketokonazol | Po podání jedné dávky 400 mg ketokonazolu perorálně došlo ke zvýšení celkové hodnoty AUC0-∞ dabigatranu 2,38násobně a celkové hodnoty Cmax dabigatranu 2,35násobně, při opakovaném podávání 400 mg ketokonazolu jednou denně perorálně byly tyto hodnoty zvýšeny 2,53násobně, respektive 2,49násobně. |
| Dronedaron | Při současném podávání dabigatran-etexilátu a dronedaronu se zvýšily celkové hodnoty AUC0-∞ dabigatranu asi 2,4násobně a celkové hodnoty Cmax dabigatranu asi 2,3násobně, a to při opakovaném podávání dávky 400 mg dronedaronu dvakrát denně, a asi 2,1násobně, respektive 1,9násobně, po jedné dávce 400 mg. |
| Itrakonazol, cyklosporin | Na základě výsledků in vitro lze očekávat podobný účinek jako u ketokonazolu. |
| Glekaprevir / pibrentasvir | Bylo prokázáno, že současné užívání dabigatran-etexilátu s fixní kombinací dávek inhibitorů P-gp glekapreviru/pibrentasviru zvyšuje expozici dabigatranu a může zvýšit riziko krvácení. |
| Současné použití se nedoporučuje | |
| Takrolimus | Bylo zjištěno, že takrolimus má in vitro podobný inhibiční účinek na P-gp jako itrakonazol a cyklosporin. Dabigatran-etexilát nebyl společně s takrolimem klinicky studován. Omezené klinické údaje s jiným substrátem P-gp (everolimus) však naznačují, že inhibice P-gp takrolimem je slabší než inhibice pozorovaná u silných inhibitorů P-gp. |
| Opatrnost v případě souběžného použití (viz body 4.2 a 4.4). | |
| Verapamil | Při současném podávání dabigatran-etexilátu (150 mg) s perorálním verapamilem se Cmax a AUC dabigatranu zvýšily, ale velikost této změny se liší v závislosti na době podání a lékové formě verapamilu (viz body 4.2 a 4.4).Největší zvýšení expozice dabigatranu bylo pozorováno u první dávky verapamilu s okamžitým uvolňováním podané jednu hodinu před užitím dabigatran-etexilátu (zvýšení Cmax přibližně 2,8násobně a AUC přibližně 2,5násobně). Účinek se postupně snižoval při podání přípravku v lékové formě s prodlouženým uvolňováním (zvýšení Cmax přibližně 1,9násobně a AUC přibližně 1,7násobně) nebo při podání více dávek verapamilu (zvýšení Cmax přibližně 1,6násobně a AUC přibližně 1,5násobně).Při podání verapamilu za 2 hodiny po podání dabigatran-etexilátu nebyla pozorována žádná významná interakce (zvýšení Cmax přibližně 1,1násobně a AUC přibližně 1,2násobně). To se vysvětluje dokončenou absorpcí dabigatranu po 2 hodinách. |
| Amiodaron | Při současném podávání dabigatran-etexilátu s jednorázovou perorální dávkou 600 mg amiodaronu, rozsah a rychlost absorpce amiodaronu a jeho aktivního metabolitu DEA se v podstatě nezměnily. AUC a Cmax dabigatranu byly zvýšeny přibližně 1,6násobně a 1,5násobně. Vzhledem k dlouhému poločasu amiodaronu v tomto případě možnost interakce může existovat ještě několik týdnů po ukončení podávání amiodaronu (vizbody 4.2 a 4.4). |
| Chinidin | Chinidin byl podáván v dávce 200 mg každou 2. hodinu až do celkové dávky 1 000mg. Dabigatran-etexilát byl podáván dvakrát denně po dobu 3 po sobě jdoucích dnů,3. . den buď s chinidinem, nebo bez něj. AUCτ,ss dabigatranu a Cmax,ss se při současném podávání chinidinu zvýšily v průměru 1,53násobně, resp. 1,56násobně (viz body 4.2 a 4.4). |
| Klarithromycin | Při podávání klarithromycinu (500 mg dvakrát denně) společně s dabigatran- etexilátem u zdravých dobrovolníků bylo pozorováno zvýšení AUC přibližně 1,19násobně a Cmax přibližně 1,15 násobně. |
| Tikagrelor | Při současném podání jedné dávky 75 mg dabigatran-etexilátu s nasycovací dávkou 180 mg tikagreloru se AUC dabigatranu zvýšila 1,73 násobně a Cmax 1,9 násobně . Po podání vícenásobných dávek tikagreloru 90 mg dvakrát denně došlo ke zvýšení expozice dabigatranu 1,56násobně u Cmax a 1,46násobně u AUC.Současné podávání nasycovací dávky 180 mg tikagreloru a 110 mg dabigatran- etexilátu (v ustáleném stavu) zvýšilo AUCτ,ss dabigatranu a Cmax,ss 1,49 násobně, resp. 1,65 násobně ve srovnání s dabigatran-etexilátem podávaným samostatně. Když byla2 hodiny po podání 110 mg dabigatran-etexilátu (v ustáleném stavu) podána nasycovací dávka 180 mg tikagreloru, zvýšení AUCτ,ss dabigatranu a Cmax,ssse snížilo na 1,27násobek, resp. 1,23násobek ve srovnání s dabigatran-etexilátem podaným samostatně. Toto odstupňované podávání je doporučeným podáváním pro zahájení léčby tikagrelorem s nasycovací dávkou.Současné podávání 90 mg tikagreloru dvakrát denně (udržovací dávka) se 110 mg dabigatran-etexilátu zvýšilo upravené AUCτ,ss a Cmax,ss dabigatranu1,26 násobně a 1,29 násobně ve srovnání s dabigatran-etexilátem podávaným samostatně. |
| Posakonazol | Posakonazol také do určité míry inhibuje P-gp, ale nebyl klinicky studován.Při současném podávání dabigatran-etexilátu s posakonazolem je třeba dbát zvýšenéopatrnosti. |
| Induktory P-gp | |
| Současnému užívání je třeba se vyhnout. | |
| např. rifampicin, Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), karbamazepin nebo fenytoin | Očekává se, že souběžné podávání bude mít za následek snížené koncentracedabigatranu.Předcházející podávání rifampicinu jako zkušebního induktoru v dávce 600 mg jednou denně po dobu 7 dní snížilo celkovou vrcholovou koncentraci dabigatranu o 65,5% a celkovou expozici dabigatranu o 67%. Do 7. dne po ukončení léčby rifampicinem se indukční efekt oslabil, a v důsledku toho se expozice dabigatranu blížila referenční hodnotě. Po dalších 7 dnech nebylo pozorováno další zvýšení biologické dostupnosti. |
| Inhibitory proteáz, jako je ritonavir | |
| Současné použití se nedoporučuje | |
| např. ritonavira jeho kombinace s ostatními inhibitory proteáz | Ty ovlivňují P-gp (buď jako inhibitor, nebo jako induktor). Nebyly studovány, a proto se nedoporučují pro současnou léčbu s dabigatran-etexilátem. |
| Substrát P-gp | |
| Digoxin | Ve studii provedené na 24 zdravých osobách byl dabigatran-etexilátu podáván současně s digoxinem. Nebyly pozorovány žádné změny v expozici digoxinu ani klinicky relevantní změny v expozici dabigatranu. |
Antikoagulancia a antiagregační léčivé přípravky
Nejsou žádné nebo jsou jen omezené zkušenosti s následující léčbou, která může zvyšovat riziko krvácení při současném užívání s dabigatran-etexilátem: antikoagulancia, jako je nefrakcionovaný heparin (UFH), nízkomolekulární hepariny (LMWH) a deriváty heparinu (fondaparinux, desirudin), trombolytické léčivé přípravky a antagonisté vitaminu K, rivaroxaban nebo jiná perorální antikoagulancia (viz bod 4.3), a léčivé přípravky proti agregaci krevních destiček, jako jsou antagonisté receptorů GPIIb/IIIa, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dextran a sulfinpyrazon (viz bod 4.4).
UFH lze podávat v dávkách nezbytných k udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního katétru nebo během katétrové ablace u fibrilace síní (viz bod 4.3).
Tabulka 8: Interakce s antikoagulancii a antiagregačními léčivými přípravky.
| NSAID | Bylo prokázáno, že NSAID podávaná ke krátkodobé analgezii nejsou spojena se zvýšeným rizikem krvácení při podávání společně s dabigatran-etexilátem. Při chronickém užívání v klinické studii fáze III srovnávající dabigatran s warfarinem pro prevenci cévní mozkové příhody u pacientů s fibrilací síní (RE-LY) zvyšovala NSAID riziko krvácení přibližně o 50% jak u dabigatran-etexilátu, tak u warfarinu. |
| Klopidogrel | U mladých zdravých dobrovolníků mužského pohlaví současné podávání dabigatran- etexilátu a klopidogrelu nevedlo k dalšímu prodloužení doby kapilárního krvácení ve srovnání s monoterapií klopidogrelem. Kromě toho zůstaly AUCτ,ss a Cmax,ss dabigatranu a koagulační parametry pro účinek dabigatranu nebo inhibice agregace krevních destiček jako míra účinku klopidogrelu v podstatě nezměněny při porovnání kombinované léčby a příslušné monoterapie. Při podání nasycovací dávky 300 mg nebo 600 mg klopidogrelu se AUCτ,ss a Cmax,ss dabigatranu zvýšily přibližně o 30- 40% (viz bod 4.4) . |
| ASA | Současné podávání ASA a 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně může zvýšit rizikojakéhokoli krvácení z 12% na 18% a 24% u 81 mg a 325 mg ASA (viz bod 4.4). |
| LMWH | Současné užívání LMWH, jako je enoxaparin, s dabigatran-etexilátem, nebylo specificky zkoumáno. Po převodu z 3denní léčby 40 mg enoxaparinu jednou denně s.c. byla 24 hodin po podání poslední dávky enoxaparinu expozice dabigatranu mírně nižší než po podání samotného dabigatran-etexilátu (jednotlivá dávka 220 mg). Po podání dabigatran- etexilátu s předléčením enoxaparinem byla pozorována vyšší anti-FXa/FIIa aktivita než po podání samotného dabigatran-etexilátu. To se považuje za důsledek přenosu účinku léčby enoxaparinem a nepovažuje se to za klinicky relevantní. Ostatní antikoagulační testy související s dabigatranem se předléčením enoxaparinem významně nezměnily. |
Další interakce
Tabulka 9: Další interakce.
| Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo selektivní inhibitory zpětného | |
| vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI). | |
| SSRI, SNRI | SSRI a SNRI zvyšovaly riziko krvácení ve všech léčebných skupinách klinické studie fáze III porovnávající dabigatran s warfarinem pro prevenci cévní mozkové příhody u pacientů s fibrilací síní (RE-LY). |
| Látky ovlivňující pH žaludku | |
| Pantoprazol | Při současném podávání dabigatran-etexilátu s pantoprazolem došlo k poklesu AUC dabigatran-etexilátu přibližně o 30%. Pantoprazol a další inhibitory protonové pumpy (PPI) byly v klinických studiích podávány současně s dabigatran-etexilátem a nezdálo se, že by souběžná léčba PPI snižovala účinnost dabigatran-etexilátu. |
| Ranitidin | Podávání ranitidinu společně s dabigatran-etexilátem nemělo žádný klinicky relevantnívliv na rozsah absorpce dabigatranu. |
Interakce spojené s metabolickým profilem dabigatran-etexilátu a dabigatranu
Dabigatran-etexilát a dabigatran nejsou metabolizovány systémem cytochromu P450 a nemají in vitro žádné účinky na lidské enzymy cytochromu P450. Proto se neočekávají související interakce léčivých přípravků s dabigatranem.
Pediatrická populace
Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku se musí během léčby dabigatran-etexilátem vyhnout těhotenství. Těhotenství
Údaje o použití dabigatran-etexilátu u těhotných žen jsou omezené.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není
známo. Dabigatran-etexilát se nesmí používat během těhotenství, pokud to není jednoznačně nezbytné.
Kojení
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o vlivu dabigatranu na kojence během kojení. Kojení má být během léčby dabigatran-etexilátem přerušeno.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje u lidí.
Ve studiích na zvířatech byl pozorován vliv na fertilitu samic v podobě snížení počtu implantací a zvýšení preimplantačních ztrát při dávce 70 mg/kg (což představuje 5násobně vyšší hladinu plazmatické expozice ve srovnání s pacienty). Žádné jiné účinky na fertilitu samic nebyly pozorovány. Na mužskou plodnost nebyl zaznamenán žádný vliv. Při dávkách, které byly toxické pro matky (což představuje 5 až 10krát vyšší hladinu plazmatické expozice ve srovnání s pacienty), bylo u potkanů a králíků pozorováno snížení tělesné hmotnosti plodu a embryofetální životaschopnosti spolu se zvýšením variability plodu. V pre- a postnatální studii bylo pozorováno zvýšení úmrtnosti plodu při dávkách, které byly toxické pro matky (dávka odpovídající 4násobně vyšší hladině plazmatické expozice, než byla pozorována u pacientů).
Dabigatran-etexilát nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Souhrn bezpečnostního profilu
Dabigatran-etexilát byl v klinických studiích hodnocen celkem u přibližně 64 000 pacientů; z toho přibližně 35 000 pacientů bylo léčeno dabigatran-etexilátem.
V aktivně kontrolovaných studiích prevence VTE bylo 6 684 pacientů léčeno dávkou 150 mg nebo 220
mg dabigatran-etexilátu denně.
Nejčastěji hlášenými příhodami jsou krvácení, která se vyskytují přibližně u 14% pacientů; četnost závažných krvácení (včetně krvácení v místě rány) je nižší než 2%.
Ačkoli se v klinických studiích vyskytují vzácně, může dojít k závažnému nebo těžkému krvácení, které může bez ohledu na lokalizaci vést k invaliditě, ohrožení života nebo dokonce k úmrtí.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
V tabulce 10 jsou nežádoucí účinky seřazeny podle tříd orgánových systémů (SOC) a četnosti s použitím následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze odhadnout).
Tabulka 10: Nežádoucí účinky.
| SOC / Preferovaný termín | Frekvence |
| Poruchy krve a lymfatického systému | |
| Snížení hladiny hemoglobinu | Časté |
| Anémie | Méně časté |
| Snížení hematokritu | Méně časté |
| Trombocytopenie | Vzácné |
| Neutropenie | Není známo |
| Agranulocytóza | Není známo |
| Porucha imunitního systému | |
| Hypersenzitivita na léky | Méně časté |
| Anafylaktická reakce | Vzácné |
| Angioedém | Vzácné |
| Kopřivka | Vzácné |
| Vyrážka | Vzácné |
| Pruritus | Vzácné |
| Bronchospasmus | Není známo |
| Poruchy nervového systému | |
| Intrakraniální krvácení | Vzácné |
| Cévní poruchy | |
| Hematom | Méně časté |
| Krvácení z rány | Méně časté |
| Krvácení | Vzácné |
| Respirační, hrudní a mediastinální onemocnění | |
| Epistaxe | Méně časté |
| Hemoptýza | Vzácné |
| Gastrointestinální poruchy | |
| Krvácení do zažívacího traktu | Méně časté |
| Krvácení z konečníku | Méně časté |
| Krvácení z hemoroidů | Méně časté |
| Průjem | Méně časté |
| Nauzea | Méně časté |
| Zvracení | Méně časté |
| Gastrointestinální vřed, včetně jícnovéhovředu | Vzácné |
| Gastroezofagitida | Vzácné |
| Gastroezofageální refluxní choroba | Vzácné |
| Bolest břicha | Vzácné |
| Dyspepsie | Vzácné |
| Dysfagie | Vzácné |
| Poruchy jater a žlučových cest | |
| Abnormální jaterní funkce / abnormální jaterní funkčnítest | Časté |
| Zvýšená alaninaminotransferáza | Méně časté |
| Zvýšená aspartátaminotransferáza | Méně časté |
| Zvýšení jaterních enzymů | Méně časté |
| Hyperbilirubinémie | Méně časté |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | |
| Krvácení do kůže | Méně časté |
| Alopecie | Není známo |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | |
| Hemartróza | Méně časté |
| Poruchy ledvin a močových cest | |
| Urogenitální krvácení, včetněhematurie | Méně časté |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | |
| Krvácení v místě vpichu | Vzácné |
| Krvácení v místě katétru | Vzácné |
| Krvavý výtok | Vzácné |
| Poranění, otravy a procedurální komplikace | |
| Traumatické krvácení | Méně časté |
| Hematom po výkonu | Méně časté |
| Krvácení po výkonu | Méně časté |
| Sekrece po výkonu | Méně časté |
| Sekrece z rány | Méně časté |
| Krvácení v místě incize | Vzácné |
| Pooperační anémie | Vzácné |
| Chirurgické a léčebné postupy | |
| Drenáž rány | Vzácné |
| Drenáž po výkonu | Vzácné |
Popis vybraných nežádoucích účinků
Krvácivé reakce
Vzhledem k farmakologickému způsobu účinku může být užívání dabigatran-etexilátu spojeno se zvýšeným rizikem okultního nebo zjevného krvácení z jakékoli tkáně nebo orgánu. Příznaky, symptomy a závažnost (včetně fatálního výsledku) se budou lišit podle místa a stupně nebo rozsahu krvácení a/nebo anémie. V klinických studiích bylo při dlouhodobé léčbě dabigatran-etexilátem ve srovnání s léčbou VKA častěji pozorováno slizniční krvácení (např. gastrointestinální, genitourinární). Kromě odpovídajícího klinického sledování má tedy pro odhalení okultního krvácení význam i laboratorní vyšetření hemoglobinu/hematokritu. Riziko krvácení může být zvýšeno u některých skupin pacientů, např. u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a/nebo při současné léčbě ovlivňující hemostázu nebo při užívání silných inhibitorů P-gp (viz bod 4.4 Riziko krvácení). Hemoragické komplikace se mohou projevit slabostí, bledostí, závratěmi, bolestmi hlavy nebo nevysvětlitelnými otoky, dušností a nevysvětlitelným šokem.
U dabigatran-etexilátu byly hlášeny známé krvácivé komplikace, jako je kompartment syndrom a akutní selhání ledvin v důsledku hypoperfuze a antikoagulancii indukovaná nefropatie u pacientů s predisponujícími rizikovými faktory. Proto je třeba při hodnocení stavu u každého antikoagulovaného pacienta zvážit možnost krvácení. Pro dospělé pacienty je v případě nekontrolovatelného krvácení k dispozici specifický reverzní přípravek pro dabigatran, idarucizumab (viz bod 4.9).
Tabulka 11 uvádí počet (%) pacientů, u kterých se během léčby vyskytl nežádoucí účinek krvácení v indikaci primární prevence VTE po operaci náhrady kyčelního nebo kolenního kloubu ve dvou klíčových klinických studiích, podle dávky.
Tabulka 11: Počet (%) pacientů, u kterých se vyskytl nežádoucí účinek krvácení.
| Dabigatran-etexilát 150 mgn (%) | Dabigatran-etexilát 220 mgn (%) | Enoxaparin n (%) | |
| Léčených | 1 866 (100,0) | 1 825 (100,0) | 1 848 (100,0) |
| Velké krvácení | 24 (1,3) | 33 (1,8) | 27 (1,5) |
| Jakékoli krvácení | 258 (13,8) | 251 (13,8) | 247 (13,4) |
Agranulocytóza a neutropenie
Agranulocytóza a neutropenie byly během používání dabigatran-etexilátu, po jeho schválení, hlášeny velmi vzácně. Vzhledem k tomu, že nežádoucí účinky jsou hlášeny v rámci postmarketingového sledování z populace nejisté velikosti, není možné spolehlivě určit jejich četnost. Četnost hlášení byla odhadnuta na 7 příhod na 1 milion paciento-roků pro agranulocytózu a na 5 příhod na 1 milion paciento-roků pro neutropenii.
Pediatrická populace
Bezpečnost dabigatran-etexilátu při léčbě VTE a prevenci opakovaného VTE u pediatrických pacientů byla studována ve dvou studiích fáze III (DIVERSITY a 1160.108). Celkem bylo dabigatran-etexilátem léčeno 328 pediatrických pacientů.
Pacienti dostávali dabigatran-etexilát v lékové formě vhodné pro příslušnou věkovou kategorii a v dávkách upravených podle věku a tělesné hmotnosti.
dabigatran-etexilátu
Celkově se očekává, že bezpečnostní profil u dětí bude stejný jako u dospělých.
Nežádoucí účinky se vyskytly celkem u 26% pediatrických pacientů léčených dabigatran-etexilátem pro VTE a pro prevenci opakovaného VTE.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
V tabulce 12 jsou uvedeny nežádoucí účinky zjištěné ve studiích při léčbě VTE a
prevence recidivy VTE u pediatrických pacientů. Jsou řazeny do kategorií podle tříd orgánových systémů (SOC) a frekvence s použitím následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (nelze odhadnout z dostupných údajů).
Tabulka 12: Nežádoucí účinky.
| Frekvence | |
| SOC / Preferovaný termín. | Léčba VTE a prevence opakované VTE u pediatrickýchpacientů |
| Poruchy krve a lymfatického systému | |
| Anémie | Časté |
| Snížení hladiny hemoglobinu | Méně časté |
| Trombocytopenie | Časté |
| Snížení hematokritu | Méně časté |
| Neutropenie | Méně časté |
| Agranulocytóza | Není známo |
| Porucha imunitního systému | |
| Přecitlivělost na léky | Méně časté |
| Vyrážka | Časté |
| Pruritus | Méně časté |
| Anafylaktická reakce | Není známo |
| Angioedém | Není známo |
| Kopřivka | Časté |
| Bronchospasmus | Není známo |
| Poruchy nervového systému | |
| Intrakraniální krvácení | Méně časté |
| Cévní poruchy | |
| Hematom | Časté |
| Krvácení | Není známo |
| Respirační, hrudní a mediastinální onemocnění | |
| Epistaxe | Časté |
| Hemoptýza | Méně časté |
| Gastrointestinální poruchy | |
| Krvácení do zažívacího traktu | Méně časté |
| Bolest břicha | Méně časté |
| Průjem | Časté |
| Dyspepsie | Časté |
| Nevolnost | Časté |
| Krvácení z konečníku | Méně časté |
| Hemeroidní krvácení | Není známo |
| Gastrointestinální vřed, včetnějícnový vřed | Není známo |
| Gastroezofagitida | Méně časté |
| Gastroezofageální refluxní choroba | Časté |
| Zvracení | Časté |
| Dysfagie | Méně časté |
| Poruchy jater a žlučových cest | |
| Abnormální jaterní funkce/ abnormální jaternífunkční test | Není známo |
| Zvýšená alaninaminotransferáza | Méně časté |
| Zvýšená aspartátaminotransferáza | Méně časté |
| Zvýšení jaterních enzymů | Časté |
| Hyperbilirubinémie | Méně časté |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | |
| Krvácení do kůže | Méně časté |
| Alopecie | Časté |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | |
| Hemartróza | Není známo |
| Poruchy ledvin a močových cest | |
| Urogenitální krvácení,včetně hematurie | Méně časté |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | |
| Krvácení v místě vpichu | Není známo |
| Krvácení v místě katétru | Není známo |
| Poranění, otravy a procedurální komplikace | |
| Traumatické krvácení | Méně časté |
| Krvácení v místě incize | Není známo |
Krvácivé reakce
Ve dvou studiích fáze III v indikaci léčba VTE a prevence rekurentní VTE u pediatrických pacientů mělo celkem 7 pacientů (2,1%) závažnou krvácivou příhodu, 5 pacientů (1,5%) klinicky relevantní nezávažnou krvácivou příhodu a 75 pacientů (22,9%) nezávažnou krvácivou příhodu. Četnost krvácivých příhod byla celkově vyšší v nejstarší věkové skupině (12 až < 18 let: 28,6%) než v mladších věkových skupinách (narození až < 2 roky: 23,3%; 2 až < 12 let: 16,2%). Velké nebo závažné krvácení, bez ohledu na jeho lokalizaci, může vést k invalidizaci, ohrožení života nebo dokonce k fatálním následkům.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Dávky dabigatran-etexilátu přesahující doporučené dávky vystavují pacienta zvýšenému riziku krvácení.
V případě podezření na předávkování mohou koagulační testy pomoci určit riziko krvácení (viz body 4.4 a 5.1). Kalibrovaný kvantitativní test dTT nebo opakovaná měření dTT umožňují předpovědět, do kdy bude dosaženo určitých hladin dabigatranu (viz bod 5.1), a to i v případě, že byla zahájena další opatření, např. dialýza.
Nadměrná antikoagulace může vyžadovat přerušení léčby dabigatran-etexilátem. Vzhledem k tomu, že dabigatran se vylučuje převážně renální cestou, musí být zachována adekvátní diuréza. Protože vazba na bílkoviny je nízká, lze dabigatran dialyzovat; klinické zkušenosti, které by prokázaly užitečnost tohoto přístupu v klinických studiích, jsou omezené (viz bod 5.2).
Léčba krvácivých komplikací
V případě krvácivých komplikací je třeba léčbu dabigatran-etexilátem přerušit a vyšetřit zdroj krvácení. V závislosti na klinické situaci má být podle uvážení předepisujícího lékaře provedena vhodná podpůrná léčba, jako je chirurgická hemostáza a náhrada objemu krve.
Pro dospělé pacienty v situacích, kdy je vyžadován rychlý zvrat antikoagulačního účinku dabigatranu, je k dispozici specifická reverzní látka (idarucizumab), která antagonizuje farmakodynamický účinek dabigatranu. Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyla u pediatrických pacientů stanovena (viz bod 4.4).
V úvahu přicházejí koncentráty koagulačních faktorů (aktivovaných nebo neaktivovaných) nebo rekombinantní faktor VIIa. Existují určité experimentální důkazy podporující úlohu těchto léčivých přípravků při zvrácení antikoagulačního účinku dabigatranu, ale údaje o jejich užitečnosti v klinických podmínkách a také o možném riziku rebound tromboembolismu jsou velmi omezené. Koagulační testy se mohou stát nespolehlivými po podání navrhovaných koncentrátů koagulačních faktorů. Při interpretaci těchto testů je třeba postupovat opatrně. Zvážit se má také podávání koncentrátů krevních destiček v případech, kdy je přítomna trombocytopenie nebo byly použity dlouhodobě působící protidestičkové léčivé přípravky. Veškerá symptomatická léčba má být podávána podle úsudku lékaře.
V závislosti na místní dostupnosti se v případě závažných krvácení má zvážit konzultace odborníka na
koagulaci.
Farmakologické vlastnosti - DABIGATRAN ETEXILATE TEVA 75MG
Farmakoterapeutická skupina: antitrombotika, přímé inhibitory trombinu, ATC kód: B01AE07.
Mechanismus účinku
Dabigatran-etexilát je malá molekula proléčiva, která nevykazuje žádnou farmakologickou aktivitu. Po perorálním podání se dabigatran-etexilát rychle vstřebává a v plazmě a v játrech se esterázově katalyzovanou hydrolýzou přeměňuje na dabigatran. Dabigatran je silný, kompetitivní, reverzibilní přímý inhibitor trombinu a je hlavní účinnou látkou v plazmě.
Protože trombin (serinová proteáza) umožňuje přeměnu fibrinogenu na fibrin během koagulační kaskády, jeho inhibice zabraňuje vzniku trombu. Dabigatran inhibuje volný trombin, trombin vázaný na fibrin a trombinem indukovanou agregaci destiček.
Farmakodynamické účinky
Studie in vivo a ex vivo na zvířatech prokázaly antitrombotickou účinnost a antikoagulační aktivitu dabigatranu po intravenózním podání a dabigatran-etexilátu po perorálním podání na různých zvířecích modelech trombózy.
Na základě studií fáze II existuje jasná korelace mezi plazmatickou koncentrací dabigatranu a stupněm antikoagulačního účinku. Dabigatran prodlužuje trombinový čas (TT), ECT a aPTT.
Kalibrovaný kvantitativní dilutovaný test TT (dTT) poskytuje odhad plazmatické koncentrace dabigatranu, který lze porovnat s očekávanými plazmatickými koncentracemi dabigatranu. Pokud kalibrovaný test dTT poskytne výsledek koncentrace dabigatranu v plazmě na hranici kvantifikace nebo pod ní, je třeba zvážit další koagulační test, jako je TT, ECT nebo aPTT.
ECT může poskytnout přímé měření aktivity přímých inhibitorů trombinu.
Test aPTT je běžně dostupný a poskytuje přibližný údaj o intenzitě antikoagulace dosažené dabigatranem. Test aPTT má však omezenou citlivost a není vhodný pro přesnou kvantifikaci antikoagulačního účinku, zejména při vysokých plazmatických koncentracích dabigatranu. Přestože vysoké hodnoty aPTT je třeba interpretovat s opatrností, vysoká hodnota aPTT naznačuje, že pacient je antikoagulován.
Obecně lze předpokládat, že tyto míry antikoagulační aktivity mohou odrážet hladiny dabigatranu a mohou být vodítkem pro hodnocení rizika krvácení, tj. překročení 90. percentilu minimální koncentrace (trough) dabigatranu nebo koagulačního testu, jako je aPTT měřeného v okamžiku minimální koncentrace (prahové hodnoty aPTT viz bod 4.4, tabulka 4), se považuje za spojené se zvýšeným rizikem krvácení.
Primární prevence VTE v ortopedické chirurgii
Ustálený stav (po 3. dni) geometrického průměru maximální plazmatické koncentrace dabigatranu, měřeného přibližně za 2 hodiny po podání 220 mg dabigatran-etexilátu, byl 70,8 ng/ml s rozmezím
35,2-162 ng/ml (25.–75. percentilové rozmezí). Geometrický průměr minimálních koncentrací dabigatranu, měřený na konci dávkovacího intervalu (tj. 24 hodin po podání dávky 220 mg dabigatranu), byl v průměru 22,0 ng/ml s rozmezím 13,0-35,7 ng/ml (rozmezí 25–75. percentilu).
Ve specializované studii výhradně u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu, CrCL 30- 50 ml/min) léčených dabigatran-etexilátem 150 mg jednou denně byla geometrická průměrná minimální koncentrace dabigatranu měřená na konci dávkovacího intervalu 47,5 ng/ml s rozmezím 29,6- 72,2 ng/ml (25.-75. percentilové rozmezí).
U pacientů léčených k prevenci VTE po operaci náhrady kyčelního nebo kolenního kloubu dávkou 220 mg dabigatran-etexilátu jednou denně,
-
90. percentil plazmatických koncentrací dabigatranu byl 67 ng/ml, měřeno v okamžiku minimální
koncentrace (20- 28 hodin po předchozí dávce) (viz bod 4.4 a 4.9),
-
90. percentil aPTT v okamžiku minimální koncentrace (20- 28 hodin po předchozí dávce) byl 51 sekund, což by představovalo 1,3násobek horní hranice normy.
U pacientů léčených z důvodu prevence VTE po operaci náhrady kyčelního nebo kolenního kloubu dávkou
220 mg dabigatran-etexilátu jednou denně nebyla ECT měřena. Klinická účinnost a bezpečnost
Etnický původ
Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní etnické rozdíly mezi bělochy, Afroameričany, Hispánci,
Japonci a Číňany.
Klinické studie profylaxe VTE po operaci velké kloubní náhrady
Ve dvou velkých randomizovaných, paralelně probíhajících, dvojitě zaslepených, dávku potvrzujících studiích dostávali pacienti podstupující plánovanou velkou ortopedickou operaci (jedna pro operaci náhrady kolenního kloubu a jedna pro operaci náhrady kyčelního kloubu) 75 mg nebo 110 mg dabigatran- etexilátu během 1- 4 hodin po operaci a následně 150 mg nebo 220 mg jednou denně, když byla zajištěna hemostáza, nebo enoxaparin 40 mg den před operací a následně denně.
Ve studii RE-MODEL (náhrada kolenního kloubu) trvala léčba 6-10 dní a ve studii RE-NOVATE (náhrada kyčelního kloubu) 28-35 dní. Celkem bylo léčeno 2 076 pacientů (koleno), resp. 3 494 pacientů (kyčel).
Primárním cílovým parametrem obou studií byl souhrn celkového výskytu VTE (včetně plicní embolie (PE), proximální a distální hluboké žilní trombózy (DVT), ať už symptomatické nebo asymptomatické, zjištěné při rutinní venografii) a mortality ze všech příčin. Kompozit závažné VTE (včetně PE a proximální DVT, ať už symptomatické nebo asymptomatické, zjištěné rutinní venografií) a mortality související s VTE představoval sekundární cílový parametr a je považován za klinicky významnější.
Výsledky obou studií ukázaly, že antitrombotický účinek dabigatran-etexilátu v dávce 220 mg a 150 mg nebyl statisticky nižší než účinek enoxaparinu na celkovou VTE a mortalitu ze všech příčin. Bodový odhad incidence závažné VTE a mortality související s VTE byl u dávky 150 mg mírně horší než u enoxaparinu (tabulka 13). Lepší výsledky byly pozorovány u dávky 220 mg, kde byl bodový odhad výskytu závažné VTE mírně lepší než u enoxaparinu (tabulka 13).
Klinické studie byly provedeny na populaci pacientů s průměrným věkem > 65 let.
V klinických studiích fáze 3 nebyly zjištěny žádné rozdíly v údajích o účinnosti a bezpečnosti mezi muži
a ženami.
Ve studovaném souboru pacientů RE-MODEL a RE-NOVATE (5 539 léčených pacientů) trpělo 51% pacientů souběžnou hypertenzí, 9% pacientů souběžným diabetem, 9% pacientů souběžnou ischemickou chorobou srdeční a 20% pacientů mělo v anamnéze žilní nedostatečnost. Žádné z těchto onemocnění nemělo vliv na účinky dabigatranu na prevenci VTE nebo na míru krvácení.
Údaje pro hlavní cílový parametr VTE a mortalitu související s VTE byly homogenní s ohledem na
primární cílový parametr účinnosti a jsou uvedeny v tabulce 13.
Údaje o celkové VTE a úmrtnosti ze všech příčin jsou uvedeny v tabulce 14. Údaje pro vyhodnocené cílové paramery závažného krvácení jsou uvedeny v tabulce 15 níže.
Tabulka 13: Analýza závažné VTE a úmrtnosti související s VTE během léčebného období ve
studiích ortopedických operací RE-MODEL a RE-NOVATE.
| Klinické hodnocení | Dabigatran-etexilát 220 mg | Dabigatran-etexilát 150 mg | Enoxaparin40 mg |
| RE-NOVATE (kyčel) | |||
| n | 909 | 888 | 917 |
| Výskyt (%) | 28 (3,1) | 38 (4,3) | 36 (3,9) |
| Poměr rizika oprotienoxaparinu | 0,78 | 1,09 | |
| 95% CI | 0,48; 1,27 | 0,70; 1,70 | |
| RE-MODEL (koleno) | |||
| n | 506 | 527 | 511 |
| Výskyt (%) | 13 (2,6) | 20 (3,8) | 18 (3,5) |
| Poměr rizika oprotienoxaparinu | 0,73 | 1,08 | |
| 95% CI | 0,36; 1,47 | 0,58; 2,01 | |
Tabulka 14: Analýza celkového počtu VTE a úmrtnosti ze všech příčin během léčebného období ve studiích ortopedických operací RE-NOVATE a RE-MODEL.
| Klinické hodnocení | Dabigatran-etexilát 220 mg | Dabigatran-etexilát 150 mg | Enoxaparin40 mg |
| RE-NOVATE (kyčel) | |||
| n | 880 | 874 | 897 |
| Výskyt (%) | 53 (6,0) | 75 (8,6) | 60 (6,7) |
| Poměr rizika oprotienoxaparinu | 0,9 | 1,28 | |
| 95% CI | (0,63; 1,29) | (0,93; 1,78) | |
| RE-MODEL (koleno) | |||
| n | 503 | 526 | 512 |
| Výskyt (%) | 183 (36,4) | 213 (40,5) | 193 (37,7) |
| Poměr rizika oprotienoxaparinu | 0,97 | 1,07 | |
| 95% CI | (0,82; 1,13) | (0,92; 1,25) | |
Tabulka 15: Závažné krvácivé příhody podle druhu léčby v jednotlivých studiích RE-MODEL a RE-NOVATE.
| Klinické hodnocení | Dabigatran-etexilát 220 mg | Dabigatran-etexilát 150 mg | Enoxaparin 40 mg |
| RE-NOVATE (kyčel) | |||
| Léčení pacienti N | 1 146 | 1 163 | 1 154 |
| Počet MBEn(%) | 23 (2,0) | 15 (1,3) | 18 (1,6) |
| RE-MODEL (koleno) | |||
| Léčení pacienti N | 679 | 703 | 694 |
| Počet MBEn(%) | 10 (1,5) | 9 (1,3) | 9 (1,3) |
Klinické studie prevence tromboembolie u pacientů s protetickými srdečními chlopněmi
Studie fáze II zkoumala dabigatran-etexilát a warfarin u celkem 252 pacientů s nedávnou operací mechanické náhrady chlopně (tj. v rámci současného pobytu v nemocnici) a u pacientů, kterým byla mechanická náhrada srdeční chlopně provedena před více než třemi měsíci. U dabigatran-etexilátu bylo pozorováno více tromboembolických příhod (především cévní mozkové příhody a symptomatická/asymptomatická trombóza protetické chlopně) a více krvácivých příhod než u warfarinu. U pacientů v časném pooperačním období se závažné krvácení projevovalo převážně jako hemoragické perikardiální výpotky, a to konkrétně u pacientů, kteří začali užívat dabigatran-etexilát časně (tj. 3. den) po operaci náhrady srdeční chlopně (viz bod 4.3).
Pediatrická populace
Klinické studie v profylaxi VTE po operaci velké kloubní náhrady
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s dabigatran-etexilátem u všech podskupin pediatrické populace v prevenci tromboembolických příhod pro indikaci primární prevence VTE u pacientů, kteří podstoupili plánovanou operaci totální náhrady kyčelního nebo kolenního kloubu (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Léčba VTE a prevence opakované VTE u pediatrických pacientů
Studie DIVERSITY byla provedena s cílem prokázat účinnost a bezpečnost dabigatran-etexilátu ve srovnání se standardní léčbou (standard of care, SOC) při léčbě VTE u pediatrických pacientů od narození do věku méně než 18 let. Studie byla koncipována jako otevřená, randomizovaná, paralelní, non-inferiorní studie. Zařazení pacienti byli randomizováni podle schématu 2:1 buď k dabigatran-etexilátu ve vhodné lékové formě odpovídající věku (tobolky, obalené granule nebo perorální roztok) (dávky přizpůsobené věku a tělesné hmotnosti), nebo k SOC sestávající z nízkomolekulárních heparinů (LMWH) nebo antagonistů vitaminu K (VKA) nebo fondaparinuxu (1 pacient ve věku 12 let). Primárním cílovým parametrem byl složený cílový parametr pacientů s úplným rozpuštěním trombu, bez recidivy VTE a bez úmrtí v souvislosti s VTE. Vylučovací kritéria zahrnovala aktivní meningitidu, encefalitidu a intrakraniální absces.
Celkem bylo randomizováno 267 pacientů. Z nich bylo 176 pacientů léčeno dabigatran-etexilátem a 90 pacientů podle SOC (1 randomizovaný pacient nebyl léčen). Celkem 168 pacientů bylo ve věku 12 až méně než 18 let, 64 pacientů ve věku 2 až méně než 12 let a 35 pacientů bylo mladších než 2 roky.
Z 267 randomizovaných pacientů splnilo 81 pacientů (45,8%) ve skupině s dabigatran-etexilátem a 38 pacientů (42,2%) ve skupině se SOC kritéria pro složený primární cílový parametr (úplné rozpuštění trombu, nepřítomnost recidivy VTE a nulová mortalita související s VTE). Odpovídající rozdíl ve výskytu prokázal non-inferioritu dabigatran-etexilátu oproti SOC. Konzistentní výsledky byly obecně pozorovány také napříč podskupinami: nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v účinku léčby pro podskupiny podle věku, pohlaví, regionu a přítomnosti určitých rizikových faktorů. Pro 3 různé věkové skupiny byly podíly pacientů, kteří dosáhli primárního cílového parametru účinnosti ve skupinách s dabigatran-etexilátem a SOC, 13/22 (59,1%) a 7/13 (53,8%) pro pacienty od narození do < 2 let, 21/43 (48,8%) a 12/21 (57,1%) pro pacienty ve věku 2 až < 12 let, a 47/112 (42,0%) a 19/56 (33,9%) pro pacienty ve věku 12 až < 18 let.
Závažná krvácení byla hlášena u 4 pacientů (2,3%) ve skupině s dabigatran-etexilátem a u 2 pacientů (2,2%) ve skupině se SOC. Nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v době do první závažné krvácivé příhody. Třicet osm pacientů (21,6%) ve skupině s dabigatran-etexilátem a 22 pacientů (24,4%) ve skupině se SOC mělo jakoukoli hodnocenou krvácivou příhodu, většina z nich byla klasifikována jako méně závažná. Kombinovaný cílový parametr, tj. adjudikovaná závažná krvácivá příhoda (MBE) nebo klinicky relevantní nezávažné krvácení (CRNM) (při léčbě), byl hlášen u 6 (3,4%) pacientů ve skupině s dabigatran-etexilátem a u 3 (3,3%) pacientů ve skupině SOC.
Byla provedena otevřená, jednoramenná bezpečnostní prospektivní kohortová multicentrická studie fáze
III (1160.108) s cílem posoudit bezpečnost dabigatran-etexilátu pro prevenci opakované VTE u pediatrických pacientů od narození do méně než 18 let. Do studie mohli být zařazeni pacienti, kteří vyžadovali další antikoagulaci z důvodu přítomnosti klinického rizikového faktoru po ukončení úvodní léčby potvrzené VTE (po dobu nejméně 3 měsíců) nebo po ukončení studie DIVERSITY. Vhodní pacienti
dostávali věkově a hmotnostně přizpůsobené dávky dabigatran-etexilátu ve vhodné lékové formě odpovídající věku (tobolky, obalené granule nebo perorální roztok) až do vymizení klinického rizikového faktoru nebo maximálně 12 měsíců. Primární cílové parametry studie zahrnovaly recidivu VTE, velké a malé krvácivé příhody a úmrtnost (celkovou a související s trombotickými nebo tromboembolickými příhodami) po 6 a 12 měsících. Výsledné události byly hodnoceny nezávislou zaslepenou rozhodovací komisí.
Celkem se do studie zapojilo 214 pacientů; z toho 162 pacientů ve věkové skupině 1 (od 12 do méně než 18 let), 43 pacientů ve věkové skupině 2 (od 2 do méně než 12 let) a 9 pacientů ve věkové skupině 3 (od narození do méně než 2 let). Během období léčby se u 3 pacientů (1,4%) během prvních 12 měsíců po zahájení léčby vyskytla potvrzená recidiva VTE. Potvrzené krvácivé příhody během léčebného období byly v prvních 12 měsících hlášeny u 48 pacientů (22,5%). Většina krvácivých příhod byla nezávažná. U
3 pacientů (1,4%) se během prvních 12 měsíců vyskytla závažná krvácivá příhoda potvrzená při posouzení. U 3 pacientů (1,4%) bylo během prvních 12 měsíců hlášeno CRNM krvácení potvrzené při posouzení. K žádnému úmrtí při léčbě nedošlo. Během období léčby se u 3 pacientů (1,4%) během prvních 12 měsíců objevil posttrombotický syndrom (PTS) nebo došlo ke zhoršení PTS.
Po perorálním podání se dabigatran-etexilát rychle a úplně přeměňuje na dabigatran, který je v plazmě aktivní formou. Převažující metabolickou reakcí je štěpení proléčiva dabigatran-etexilátu esterázově katalyzovanou hydrolýzou na aktivní dabigatran. Absolutní biologická dostupnost dabigatranu po perorálním podání dabigatran-etexilátu byla přibližně 6,5%. Po perorálním podání dabigatran-etexilátu zdravým dobrovolníkům je farmakokinetický profil dabigatranu v plazmě charakterizován rychlým nárůstem plazmatických koncentrací s Cmax dosaženou během 0,5 a 2,0 hodiny po podání.
Absorpce
Studie hodnotící pooperační absorpci dabigatran-etexilátu, za 1- 3 hodiny po operaci, prokázala relativně pomalou absorpci ve srovnání s absorpcí u zdravých dobrovolníků, která vykazovala plynulý profil plazmatické koncentrace v čase bez vysokých maximálních plazmatických koncentrací. Vrcholových plazmatických koncentrací je dosaženo za 6 hodin po podání v pooperačním období v důsledku přispívajících faktorů, jako je anestezie, gastrointestinální paréza a chirurgické účinky nezávislé na perorální lékové formě léčivého přípravku. V další studii bylo prokázáno, že pomalá a opožděná absorpce je obvykle přítomna pouze v den operace. V dalších dnech je absorpce dabigatranu rychlá s vrcholovými plazmatickými koncentracemi dosaženými za 2 hodiny po podání léčivého přípravku.
Jídlo neovlivňuje biologickou dostupnost dabigatran-etexilátu, ale zpožďuje dobu dosažení maximálních
plazmatických koncentrací o 2 hodiny. Cmax a AUC byly úměrné dávce.
Biologická dostupnost po perorálním podání může být zvýšena o 75% po podání jedné dávky a o 37% v ustáleném stavu ve srovnání s referenčním složením tobolek, pokud jsou pelety užívány bez obalu tobolky z hypromelózy (HPMC). Proto má být při klinickém použití vždy zachována celistvost tobolek HPMC, aby se zabránilo neúmyslnému zvýšení biologické dostupnosti dabigatran-etexilátu (viz bod 4.2).
Distribuce
Byla pozorována nízká (34-35%), na koncentraci nezávislá vazba dabigatranu na lidské plazmatické bílkoviny. Distribuční objem dabigatranu 60-70 l převyšoval objem celkové tělesné vody, což svědčí o středně silné tkáňové distribuci dabigatranu.
Biotransformace
Metabolismus a vylučování dabigatranu byly studovány po podání jedné intravenózní dávky radioaktivně značeného dabigatranu u zdravých mužů. Po intravenózní dávce byla radioaktivita dabigatranu vyloučena především močí (85%). Vylučování stolicí představovalo 6% podané dávky. Obnova celkové radioaktivity se pohybovala v rozmezí 88-94% podané dávky do 168 hodin po podání dávky.
Dabigatran podléhá konjugaci za vzniku farmakologicky aktivních acylglukuronidů. Existují čtyři polohové izomery, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acylglukuronid, z nichž každý tvoří méně než 10% celkového množství dabigatranu v plazmě. Stopy ostatních metabolitů byly detekovatelné pouze vysoce citlivými analytickými metodami. Dabigatran se vylučuje především v nezměněné formě močí, a to rychlostí přibližně 100 ml/min odpovídající rychlosti glomerulární filtrace.
Eliminace
Plazmatické koncentrace dabigatranu vykazovaly u zdravých starších osob biexponenciální pokles s průměrným terminálním poločasem 11 hodin. Po více dávkách byl pozorován terminální poločas přibližně 12-14 hodin. Poločas byl nezávislý na dávce. Poločas se prodlužuje při poruše funkce ledvin, jak je uvedeno v tabulce 16.
Zvláštní populace
Renální insuficience
Ve studiích fáze I je expozice (AUC) dabigatranu po perorálním podání dabigatran-etexilátu přibližně 2,7násobně vyšší u dospělých dobrovolníků se středně těžkou renální insuficiencí (CrCL mezi 30 a 50 ml/min) než u dobrovolníků bez renální insuficience.
U malého počtu dospělých dobrovolníků s těžkou renální insuficiencí (CrCL 10- 30 ml/min) byla expozice (AUC) dabigatranu přibližně 6násobně vyšší a poločas přibližně 2násobně delší než u populace bez renální insuficience (viz body 4.2, 4.3 a 4.4).
Tabulka 16: Poločas celkového dabigatranu u zdravých osob a osob s poruchou funkce ledvin.
| Glomerulární filtrace (CrCL,) [ml/min] | g průměr (gCV%; rozsah) poločas[h] |
| > 80 | 13,4 (25,7%; 11,0-21,6) |
| > 50- ≤ 80 | 15,3 (42,7%; 11,7-34,1) |
| > 30- ≤ 50 | 18,4 (18,5%; 13,3-23,0) |
| ≤ 30 | 27,2 (15,3%; 21,6-35,0) |
Kromě toho byla expozice dabigatranu (nejnižší a na vrcholu) hodnocena v prospektivní otevřené randomizované farmakokinetické studii u pacientů s NVAF s těžkou poruchou funkce ledvin (definovanou jako clearance kreatininu [CrCl] 15- 30 ml/min), kteří dostávali dabigatran-etexilát v dávce 75 mg dvakrát denně. Tento režim vedl ke geometrickému průměru minimální koncentrace 155 ng/ml (gCV 76,9%) měřené bezprostředně před podáním další dávky a ke geometrickému průměru vrcholové koncentrace 202 ng/ml (gCV 70,6%) měřené dvě hodiny po podání poslední dávky.
Clearance dabigatranu hemodialýzou byla zkoumána u 7 dospělých pacientů v konečném stadiu onemocnění ledvin (ESRD) bez fibrilace síní. Dialýza byla prováděna při rychlosti průtoku dialyzátu 700 ml/min, čtyřhodinové délce trvání a průtoku krve buď 200 ml/min, nebo 350-390 ml/min. To vedlo k odstranění 50%, resp. 60% koncentrace dabigatranu. Množství látky odstraněné dialýzou je úměrné rychlosti průtoku krve až do rychlosti průtoku krve 300 ml/min. Antikoagulační aktivita dabigatranu klesala s klesajícími plazmatickými koncentracemi a vztah FK/FD nebyl tímto postupem ovlivněn.
Starší pacienti
Specifické farmakokinetické studie fáze I se staršími subjekty ukázaly zvýšení AUC o 40 až 60% a Cmax
o více než 25% ve srovnání s mladými subjekty.
Vliv věku na expozici dabigatranu byl potvrzen ve studii RE-LY s přibližně o 31% vyšší minimální koncentrací u osob ≥ 75 let a přibližně o 22% nižší minimální koncentrací u osob < 65 let ve srovnání s osobami mezi 65 a 75 lety (viz body 4.2 a 4.4).
Porucha funkce jater
U 12 dospělých osob se středně těžkou jaterní insuficiencí (skóre B podle Childa a Pugha) nebyla
pozorována žádná změna expozice dabigatranu ve srovnání s 12 kontrolními osobami (viz body 4.2 a 4.4).
Tělesná hmotnost
U dospělých pacientů s tělesnou hmotností > 100 kg byly minimální koncentrace dabigatranu přibližně o 20% nižší než u pacientů s tělesnou hmotností 50- 100 kg. Většina (80,8%) subjektů byla v kategorii ≥ 50 kg a < 100 kg, přičemž nebyl zjištěn žádný jasný rozdíl (viz body 4.2 a 4.4). U dospělých pacientů s tělesnou hmotností < 50 kg jsou k dispozici omezené klinické údaje.
Pohlaví
Expozice léčivé látce ve studiích primární prevence VTE byla přibližně o 40% až 50% vyšší u žen a není doporučena žádná úprava dávky.
Etnický původ
Mezi pacienty kavkazské, afroamerické, hispánské, japonské a čínské rasy nebyly pozorovány žádné
klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice a farmakodynamice dabigatranu.
Pediatrická populace
Perorální podání dabigatran-etexilátu podle protokolem definovaného dávkovacího algoritmu vedlo k expozici v rozmezí pozorovaném u dospělých s DVT / PE. Na základě souhrnné analýzy farmakokinetických údajů studií DIVERSITY a 1160.108 byly pozorované geometrické průměrné minimální expozice 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml a 99,1 ng/ml u pediatrických pacientů s VTE ve věku 0 až < 2- let, 2 až < 12 let a 12 až < 18 let.
Farmakokinetické interakce
Interakční studie in vitro neprokázaly žádnou inhibici nebo indukci hlavních izoenzymů cytochromu P450. To potvrdily i studie in vivo se zdravými dobrovolníky, u nichž se neprokázaly žádné interakce mezi touto léčbou a následujícími léčivými látkami: atorvastatin (CYP3A4), digoxin (interakce s transportérem P-gp) a diklofenak (CYP2C9).
Farmaceutické údaje - DABIGATRAN ETEXILATE TEVA 75MG
Obsah tobolky
Kyselina vinná Hyprolóza Mastek Hypromelóza
Obal tobolky
Chlorid draselný Karagenan
Oxid titaničitý (E171) Hypromelóza
Blistr
OPA-Al-PVC/Al blistr obsahující 10, 30 nebo 60 tvrdých tobolek.
OPA-Al-PVC/Al jednodávkové perforované blistry obsahující 10 x 1, 30 x 1 a 60 x 1 tvrdých tobolek.
Na trhu nemusí být uvedeny všechny velikosti balení.