SIGNIFOR 0,9MG Injekční roztok

Léčba dospělých pacientů s Cushingovou chorobou, u nichž není vhodná operace nebo u nichž operace nebyla úspěšná.

Dávkování

Doporučená počáteční dávka pasireotidu je 0,6 mg podávaná subkutánní injekcí dvakrát denně.

Dva měsíce po zahájení léčby Signiforem má být stav pacientů zhodnocen s ohledem na klinický přínos léčby. Pacienti, u kterých dojde k významnému poklesu koncentrace volného kortizolu v moči (UFC), mají používat Signifor po dobu, kdy je pozorován příznivý klinický účinek. Pokud je dávka 0,6 mg dobře tolerována, může být na základě léčebné odpovědi zvažováno zvýšení dávky na 0,9 mg. Má být zváženo přerušení léčby u pacientů, u kterých nebyla pozorována reakce na léčbu dva měsíce po jejím zahájení.

Léčba nežádoucích účinků vznikajících v pravděpodobné souvislosti s léčbou může vyžadovat dočasné snížení dávky Signiforu kdykoli v průběhu léčby. Doporučuje se postupné snižování dávky o 0,3 mg dvakrát denně.

Pokud dojde k vynechání dávky přípravku Signifor, další injekce má být aplikována v plánovaném čase. Dávky se v případě vynechání nemají násobit.

Změna způsobu podání z intramuskulárního na subkutánní způsob podání

Nejsou dostupné žádné klinické údaje týkající se změny podání pasireotidu z intramuskulárního na subkutánní způsob podání. Pokud je tato změna vyžadována, doporučuje se dodržet interval alespoň 28 dní mezi poslední intramuskulární injekcí a první subkutánní injekcí a zahájit subkutánní injekci v dávce 0,6 mg pasireotidu dvakrát denně. U pacienta má být sledována odpověď a snášenlivost a může být potřeba další úprava dávky

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Signifor u dětí a dospívajících ve věku 0 až 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Starší pacienti (≥65 let)

Data týkající se používání Signiforu u pacientů starších 65 let jsou omezená, ale nejsou k dispozici údaje, ze kterých by vyplývala nutnost úpravy dávky u těchto pacientů (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutné upravovat dávku (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

Úprava dávkování není nutná u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child Pugh A). Doporučená úvodní dávka u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh B) je 0,3 mg dvakrát denně (viz bod 5.2). Maximální doporučená dávka pro tyto pacienty je 0,6 mg dvakrát denně. Signifor nemá být používán u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh C) (viz body 4.3 a 4.4).

Způsob podání

Signifor si pacient aplikuje sám subkutánní injekcí. Pacienti musí být lékařem nebo jiným zdravotnickým pracovníkem poučeni o tom, jak správně Signifor subkutánně aplikovat.

Nedoporučuje se přípravek aplikovat dvakrát za sebou do stejného místa. Je nutné se vyvarovat podání injekce do míst se známkami zánětu nebo podráždění. Místy nejvhodnějšími pro podání injekce pod kůži jsou horní část stehna a břicho (kromě oblasti pupku nebo pasu).

Další informace o zacházení s přípravkem jsou uvedeny v bodu 6.6.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Těžká porucha funkce jater (Child Pugh C).

Metabolismus glukózy

U zdravých dobrovolníků a pacientů léčených pasireotidem byly často hlášené změny hladin glukózy. Hyperglykemie a méně často hypoglykemie byly pozorovány u pacientů zařazených do klinických studií s pasireotidem (viz bod 4.8).

Stupeň hyperglykemie byl vyšší u pacientů s prediabetem nebo rozvinutým diabetem mellitem. Během pivotní studie hladiny HbA1c, významně vzrostly a dále došlo k jejich stabilizaci, ale nevrátily se

k výchozím hodnotám (viz bod 4.8). U pacientů léčených dávkou 0,9 mg dvakrát denně bylo zaznamenáno více případů ukončení léčby a častější hlášení závažných nežádoucích účinků v důsledku hyperglykemie.

Rozvoj hyperglykemie souvisí pravděpodobně se sníženou sekrecí inzulinu (především v době po podání dávky) a inkretinových hormonů (tj. glukagonu podobný peptid-1 [GLP-1] a glukózo- dependentní inzulinotropní polypeptid [GIP]).

Před zahájením léčby pasireotidem je nutné stanovit glykemický profil pacienta (hladina glukózy na lačno/hemoglobin A1c [FPG/HbA1c]). Sledování FPG/HbA1c v průběhu léčby by mělo probíhat na základě doporučených postupů. Samostatná kontrola hladiny glukózy v krvi a/nebo hodnocení FPG pacientem („self monitoring“) by měla být prováděna týdně během prvních dvou až tří měsíců a poté pravidelně podle klinické potřeby, a také během prvních dvou až čtyř týdnů po jakémkoli zvýšení dávky. Po ukončení léčby by měly být hodnoty FPG monitorovány ještě 4 týdny a hodnoty HbA1c ještě 3 měsíce.

Pokud dojde u pacienta léčeného Signiforem k rozvoji hyperglykemie, doporučuje se zahájit nebo upravit antidiabetickou léčbu podle doporučení odborných společností pro léčbu hyperglykemie. Pokud navzdory odpovídající léčbě hyperglykemie přetrvává, je třeba snížit dávku Signiforu nebo léčbu tímto přípravkem přerušit (viz také bod 4.5).

U pacientů s diabetem a bez diabetu v anamnéze užívajících přípravek Signifor se vyskytly postmarketingové případy ketoacidózy. Pacienti, kteří jeví známky a příznaky shodné s těžkou metabolickou acidózou, mají být vyšetřeni na ketoacidózu bez ohledu na anamnézu diabetu.

U pacientů s nedostatečnou kontrolou glykemie (definováno jako hodnoty HbA1c >8 % během užívání antidiabetické léčby) má být kontrola a sledování před započetím a během léčby pasireotidem zintenzivněna.

Vyšetření jaterních funkcí

U pacientů léčených pasireotidem jsou často pozorovaná mírná přechodná zvýšení hladiny aminotransferáz. Byly také pozorovány vzácné případy souběžných zvýšení hladiny ALT (alaninaminotransferázy) na více než 3 x ULN a bilirubinu na více než 2 x ULN (viz bod 4.8). Před zahájením léčby pasireotidem a po jednom, dvou, čtyřech, osmi a dvanácti týdnech léčby se doporučuje sledování jaterních funkcí. Poté by měly být kontrolovány jaterní funkce podle klinické potřeby.

U pacientů, u nichž došlo ke zvýšení hladin aminotransferáz, má být provedeno další vyšetření jaterních funkcí za účelem potvrzení nálezu. Pokud je nález potvrzen, mají být jaterní funkce

u pacientů sledovány častěji až do doby, kdy se hodnoty navrátí k hladinám před započetím léčby. Léčba pasireotidem má být ukončena, pokud se u pacienta projeví žloutenka nebo další příznaky naznačující klinicky významnou dysfunkci jater, v případě trvalého zvýšení AST (aspartátaminotransferázy) nebo ALT na hodnoty 5 x ULN nebo vyšší, nebo pokud se zvýšení ALT nebo AST vyšší než 3 x ULN vyskytuje současně se zvýšením hladiny bilirubinu vyšším než 2 x ULN. Po ukončení léčby pasireotidem mají být pacienti sledováni až do úpravy hodnot jaterních funkcí.

Léčba nemá být znovu započata. Kardiovaskulární příhody

V souvislosti s používáním pasireotidu byl hlášen výskyt bradykardie (viz bod 4.8). U pacientů se srdečním onemocněním a/nebo rizikovými faktory bradykardie, jako je klinicky významná bradykardie nebo akutní infarkt myokardu v anamnéze, srdeční blokáda vysokého stupně, městnavé srdeční selhání (NYHA třída III nebo IV), nestabilní angina pectoris, přetrvávající komorová tachykardie, komorová fibrilace, se doporučuje pečlivé sledování. Může být nutná úprava dávkování léčivých přípravků, jako jsou betablokátory, blokátory kalciových kanálů nebo přípravků pro kontrolu elektrolytové rovnováhy (viz také bod 4.5).

Ve dvou studiích provedených výhradně u zdravých dobrovolníků bylo prokázáno, že pasireotid prodlužuje QT interval na EKG záznamu. Klinický význam tohoto prodloužení není znám.

V klinických studiích u pacientů s Cushingovou chorobou byla ve dvou případech z 201 pacientů zaznamenána délka intervalu QTcF >500 ms. Tyto epizody se vyskytly sporadicky a pouze jednou a v souvislosti s nimi nebyly pozorovány žádné klinické následky. V žádné z těchto studií ani ve studiích u ostatních skupin pacientů nebyly zaznamenány případy arytmie typu torsade de pointes.

Pasireotid se má používat s opatrností a poměr rizika a prospěchu má být pečlivě zvážen

u následujících skupin pacientů, kteří jsou výraznou měrou ohroženi rozvojem prodloužení délky QT intervalu, jako jsou pacienti:

• s vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu.

• s nedostatečně kontrolovaným nebo závažným srdečním onemocněním včetně nedávného infarktu myokardu, městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris nebo klinicky významné bradykardie.

• kteří užívají antiarytmika nebo jiné látky, které vedou k prodloužení QT intervalu (viz bod 4.5).

• s hypokalemií a/nebo hypomagnesemií.

Doporučuje se sledování vlivu léčby na délku QTc intervalu a před zahájením léčby Signiforem, jeden týden po zahájení léčby a poté na základě klinického posouzení má být provedeno vyšetření EKG. Hypokalemie a/nebo hypomagnesemie musí být upraveny před podáním Signiforu a během léčby je nutno hladiny těchto dvou iontů pravidelně sledovat.

Hypokortizolismus

Léčba Signiforem vede u pacientů s Cushingovou chorobou k rychlému potlačení sekrece ACTH (adrenokortikotropní hormon). Rychlé, úplné nebo téměř úplné potlačení tvorby ACTH může vést ke snížení cirkulujících hladin kortizolu a k možnému přechodnému hypokortizolismu/hypoadrenalismu.

Proto je nezbytné sledovat a poučit pacienta o známkách a příznacích spojených s hypokortizolismem (např. slabost, únava, anorexie, nauzea, zvracení, hypotenze, hyperkalemie, hyponatremie, hypoglykemie). V případě prokázaného hypokortizolismu může být nutné dočasně podávat substituční léčbu exogenními steroidy (glukokortikoid) a/nebo snížit dávku nebo přerušit léčbu Signiforem.

Poruchy žlučníku a souvisejících orgánů

Cholelitiáza (žlučové kameny) je známým nežádoucím účinkem spojeným s dlouhodobým používáním somatostatinových analog a ve studiích s pasireotidem byl její výskyt často zaznamenán (viz bod 4.8). U pacientů užívajících přípravek Signifor byly zaznamenány postmarketingové případy cholangitidy, které byly ve většině případů hlášeny jako komplikace spojené se žlučovými kameny. Před zahájením léčby Signiforem a poté v 6 až 12měsíčních intervalech v průběhu léčby se doporučuje provést ultrazvukové vyšetření žlučníku. Přítomnost žlučníkových kamenů u pacientů léčených Signiforem je obvykle bezpříznaková; symptomatické onemocnění je nutno léčit v souladu

s doporučenými klinickými postupy. Hormony hypofýzy

Vzhledem k tomu, že farmakologická aktivita pasireotidu napodobuje aktivitu somatostatinu, nelze vyloučit inhibici jiných hormonů hypofýzy než ACTH. Proto je podle klinické potřeby nutno zvážit sledování funkce hypofýzy (např. TSH/volný T4, GH/IGF-1) před zahájením léčby a poté pravidelně v průběhu léčby Signiforem.

Vliv na ženskou fertilitu

Terapeutický přínos redukce či normalizace hladin kortizolu v séru u pacientek s Cushingovou chorobou by potenciálně mohl mít vliv na obnovení fertility. Pacientky v reprodukčním věku mají být upozorněny na nutnost používání účinné antikoncepce během léčby přípravkem Signifor (viz bod 4.6).

Porucha funkce ledvin

Vlivem zvýšené volné expozice léku má být Signifor u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin či u

pacientů v konečném stádiu selhání ledvin užíván s opatrností (viz bod 5.2). Obsah sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, tj. v podstatě je „bez sodíku“.

Předpokládané farmakokinetické interakce vedoucí k účinku na pasireotid

Působení P-gp inhibitoru verapamilu na farmakokinetiku subkutánně podávaného pasireotidu byl testován v lékové interakční studii u zdravých dobrovolníků. Nebyly zjištěny žádné změny ve farmakokinetice (míra rozsahu expozice) pasireotidu.

Předpokládané farmakokinetické interakce vedoucí k účinku na ostatní léčivé přípravky

Pasireotid může snížit relativní biologickou dostupnost cyklosporinu. Souběžné podávání pasireotidu a cyklosporinu může s ohledem na zachování terapeutických hladin vyžadovat úpravu dávky cyklosporinu.

Předpokládané farmakodynamické interakce

Léčivé přípravky, které prodlužují QT interval

Pasireotid má být podáván s opatrností u pacientů, kteří současně užívají léčivé přípravky, které prodlužují QT interval, jako jsou antiarytmika třídy Ia (např. chinidin, prokainamid, disopyramid), antiarytmika třídy III (např. amiodaron, dronedaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), některé antibakteriální přípravky (intravenózní erythromycin, injekční pentamidin, klarithromycin, moxifloxacin), některá antipsychotika (např. chlorpromazin, thioridazin, flufenazin, pimozid, haloperidol, tiaprid, amisulprid, sertindol, methadon), některá antihistaminika (např. terfenadin, astemizol, mizolastin), antimalarika (např. chlorochin, halofantrin, lumefantrin), některá antimykotika (ketokonazol, kromě šamponu

s jeho obsahem) (viz bod 4.4).

Léčivé přípravky působící bradykardii

Klinické sledování srdeční frekvence, zejména na začátku léčby, je doporučené u pacientů používajících pasireotid společně s léčivými přípravky působícími bradykardii, jako jsou beta blokátory (např. metoprolol, karteolol, propranolol, sotalol), inhibitory acetylcholinesterázy (např. rivastigmin, fysostigmin), některé blokátory kalciových kanálů (např. verapamil, diltiazem, bepridil), některá antiarytmika (viz také bod 4.4).

Inzulin a perorální antidiabetika

Pokud je pasireotid podáván současně s inzulinem a perorálními antiabetiky (např. metformin, liraglutid, vildagliptin, nateglinid), je nutné upravit jejich dávkování (snížení nebo zvýšení) (viz bod 4.4).

Těhotenství

O podávání pasireotidu těhotným ženám je k dispozici pouze omezené množství údajů. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání pasireotidu se v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje (viz bod 4.4).

Kojení

Není známo, zda je pasireotid vylučován do lidského mateřského mléka. Dostupná data u potkanů prokázala vylučování pasireotidu do mléka (viz bod 5.3).Kojení má být během léčby Signiforem přerušeno.

Fertilita

Studie na potkanech prokázaly účinky na reprodukční parametry samic (viz bod 5.3). Klinický význam těchto účinků u lidí není znám.

Signifor má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti mají být poučeni, aby při řízení a obsluze strojů dbali opatrnosti, pokud se u nich během léčby Signiforem projevuje slabost, závrať nebo bolest hlavy.

Souhrn profilu bezpečnosti

Ve studiích fáze II a III užívalo Signifor celkem 201 pacientů s Cushingovou chorobou. Profil bezpečnosti Signiforu odpovídal profilu bezpečnosti třídy somatostatinových analog s výjimkou výskytu hypokortizolismu a stupně hyperglykemie.

Data uvedená níže odráží expozici Signiforu u 162 pacientů s Cushingovou chorobou v rámci studie fáze III. Při zahájení studie byli pacienti randomizováni do skupin, které užívaly Signifor dvakrát denně v dávce buď 0,6 mg nebo 0,9 mg. Průměrný věk pacientů byl přibližně 40 let a většinu tvořily ženy (77,8 %). Většina pacientů (83,3 %) trpěla perzistentní nebo rekurentní Cushingovou chorobou a několik (≤5 %) pacientů z obou skupin v minulosti podstoupilo ozáření hypofýzy. Střední expozice léčbě až do dne ukončení sběru dat pro provedení primárních analýz účinnosti a bezpečnosti dosahovala 10,37 měsíců (0,03-37,8) s 66,0 % pacientů, kteří byli exponováni léčbě nejméně šest měsíců.

U 57,4 % pacientů byl hlášen výskyt nežádoucích účinků stupně 1 a 2. Výskyt nežádoucích účinků

3. stupně byl zaznamenán u 35,8 % pacientů a výskyt nežádoucích účinků 4. stupně byl zaznamenán u 2,5 % pacientů. Nežádoucí účinky 3. a 4. stupně ve většině případů souvisely s hyperglykemií. Mezi nejčastější nežádoucí účinky (výskyt ≥10 %) patřily průjem, nauzea, bolest břicha, cholelitiáza, reakce v místě vpichu, hyperglykemie, diabetes mellitus, únava a zvýšení koncentrace glykovaného hemoglobinu.

Seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené až do dne ukončení sběru dat pro analýzy jsou uvedeny v tabulce 1. Nežádoucí účinky v souvislosti s používáním léčivého přípravku jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů podle databáze MedDRA. V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uvedeny na základě četnosti výskytu. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Četnosti jsou definovány následovně: Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1 Nežádoucí účinky zaznamenané ve studii fáze III a z postmarketingových zkušeností u pacientů s Cushingovou chorobou

Popis vybraných nežádoucích reakcí

Poruchy metabolismu glukózy

Zvýšení hladin glukózy bylo nejčastější laboratorní odchylkou 3. stupně (23,2 % pacientů) hlášenou u pacientů s Cushingovou chorobou ve studii fáze III. Průměrné zvýšení koncentrací HbA1c bylo méně

vyjádřeno u pacientů s normální glykemií (celkový počet = 62) na začátku studie (tj. 5,29 % a 5,22 % na počátku studie a 6,50 % a 6,75 % v 6. měsíci pro skupiny s dávkou 0,6 respektive 0,9 mg podávanou dvakrát denně) ve srovnání s pacienty s prediabetem (tj. celkový počet = 38; 5,77 % a 5,71 % na počátku studie a 7,45 % a 7,13 % v 6. měsíci studie) nebo s diabetickými pacienty (tj. celkový počet = 54; 6,50 % a 6,42 % na počátku studie a 7,95 % a 8,30 % v 6. měsíci studie).

Průměrná hladina glukózy na lačno se často zvýšila během prvních měsíců léčby s poklesem a stabilizací zaznamenanou v průběhu následujících měsíců. Plazmatické hladiny glukózy na lačno a koncentrace HbA1c obvykle poklesly během 28 dnů po přerušení léčby pasireotidem, ale jejich koncentrace nadále přesahovaly hraniční hodnoty. U pacientů s počáteční koncentrací HbA1c ≥7 % nebo pacientů užívajících antidiabetika před randomizací byla ve srovnání s ostatními pacienty zaznamenána tendence k výraznějším změnám průměrné hladiny plazmatické glukózy na lačno a koncentrace HbA1c. Nežádoucí účinky ve smyslu hyperglykemie a diabetu vedly k přerušení účasti ve studii u 5 (3,1 %), resp. u 4 (2,5 %) pacientů. Při podávání Signiforu v rámci „compassionate use“ byl hlášen jeden případ ketózy a jeden případ ketoacidózy.

U pacientů používajících Signifor se doporučuje sledovat hladiny glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Gastrointestinální poruchy

V souvislosti s používáním Signiforu byl hlášen častý výskyt gastrointestinálních poruch. Tyto reakce byly obvykle mírné, nevyžadovaly léčbu a s postupem léčby odezněly.

Reakce v místě vpichu

Výskyt reakcí v místě vpichu byl hlášen u 13,6 % pacientů s Cushingovou chorobou, kteří se účastnili studie fáze III. Reakce v místě vpichu byly rovněž hlášeny v rámci klinických studií u ostatních populací. Mezi nejčastěji hlášené reakce patřily lokální bolest, zarudnutí, hematom, krvácení a svědění. Tyto reakce odezněly spontánně a nevyžadovaly léčbu.

Jaterní enzymy

V souvislosti s používáním somatostatinových analog bylo hlášeno přechodné zvýšení jaterních enzymů a tento nežádoucí účinek byl rovněž zaznamenán v klinických studiích u pacientů používajících pasireotid. Zvýšení enzymů bylo z větší míry asymptomatické, mírné a s postupem léčby došlo k jejich úpravě. Byly pozorovány vzácné případy současných zvýšení ALT vyšší než

3 x ULN a bilirubinu vyšší než 2 x ULN. Všechny případy současných zvýšení byly zjištěny během deseti dní zahájení léčby Signiforem. Pacienti se uzdravili bez klinických následků a výsledky testů jaterních funkcí se po ukončení léčby vrátily k výchozím hodnotám.

Před a během léčby Signiforem se doporučuje podle klinické potřeby monitorace hladin jaterních enzymů (viz bod 4.4).

Pankreatické enzymy

Asymptomatické zvýšení lipázy a amylázy bylo ve studiích zaznamenáno u pacientů, kteří používali pasireotid. Zvýšení hladin bylo ve většině případů mírné a s postupem léčby došlo k jejich normalizaci. Pankreatitida je možným nežádoucím účinkem v souvislosti s používáním somatostatinových analog vzhledem k souvislosti mezi cholelitiázou a akutní pankreatitidou.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

U zdravých dobrovolníků byly použity dávky až 2,1 mg dvakrát denně, přičemž jako nežádoucí účinek s vysokou četností byl zjištěn průjem.

V případě předávkování je v závislosti na klinickém stavu pacienta doporučeno zahájit podpůrnou

léčbu až do vymizení příznaků.