BRINAVESS 20MG/ML Koncentrát pro infuzní roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Podmínky omezení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Interakce s
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - BRINAVESS 20MG/ML
Brinavess je indikován k rychlé konverzi čerstvě vzniklé fibrilace síní na sinusový rytmus u dospělých
-
U pacientů nepodstupujících chirurgický zákrok: fibrilace síní trvající ≤ 7 dní
-
U pacientů po chirurgickém zákroku na srdci: fibrilace síní trvající ≤ 3 dny
Vernakalant se musí podávat ve formě intravenózní infuze na monitorovacím klinickém pracovišti vhodném pro kardioverze. Má být podáván pouze vyškoleným zdravotnickým pracovníkem.
Dávkování
Vernakalant se dávkuje na základě tělesné hmotnosti pacienta, přičemž maximální počítaná dávka je založena na hmotnosti 113 kg. Doporučená první infuze je 3 mg/kg, která se má podat během
10 minut s maximální zahajovací dávkou 339 mg (84,7 ml roztoku o koncentraci 4 mg/ml). Pokud ke konverzi na sinusový rytmus nedojde během 15 minut po ukončení infuze, lze podat druhou 10minutovou infuzi 2 mg/kg (maximální dávka 226 mg v druhé infuzi (56,5 ml roztoku o koncentraci
4 mg/ml)). Během 24 hodin se nesmí podat kumulativní dávka přesahující 5 mg/kg.
Zahajovací infuze přípravku se podává v dávce 3 mg/kg po dobu 10 minut. Během té doby je třeba pacienta bedlivě sledovat, zda se u něj neprojevují nějaké známky či příznaky náhlého poklesu krevního tlaku nebo zpomalení tepové frekvence. Pokud se takové známky začnou projevovat, je třeba infuzi ihned ukončit bez ohledu na to, zda jsou provázeny symptomatickým poklesem krevního tlaku nebo bradykardií, či nikoli.
Nedojde-li ke konverzi na sinusový rytmus, je nutné sledovat pacientovy základní životní funkce a jeho srdeční rytmus po dobu dalších 15 minut.
Dojde-li ke konverzi na sinusový rytmus po zahajovací infuzi nebo během 15 minut pozorování, je třeba podat druhou infuzi v dávce 2 mg/kg po dobu 10 minut.
Pokud ke konverzi na sinusový rytmus dojde buď během první nebo během druhé infuze, je nutno danou infuzi dokončit. Pokud se po první infuzi zjistí hemodynamicky stabilní flutter síní, lze druhou infuzi přípravku podat, protože pacienta lze konvertovat na sinusový rytmus (viz body 4.4 a 4.8).
Pacienti s tělesnou hmotností > 113 kg
Pro pacienty vážící > 113 kg je stanovena fixní dávka vernakalantu. Zahajovací dávka je 339 mg (84,7 ml roztoku o koncentraci 4 mg/ml). Pokud ke konverzi na sinusový rytmus nedojde během
15 minut po ukončení první infuze, lze podat druhou 10 minutovou infuzi s dávkou 226 mg (56,5 ml roztoku o koncentraci 4 mg/ml)). Kumulativní dávky přesahující 565 mg nebyly hodnoceny.
Po operaci srdce
Dávku není nutné nijak upravovat.
Porucha funkce ledvin
Dávku není nutné nijak upravovat (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
Dávku není nutné nijak upravovat (viz bod 4.4 a 5.2).
Starší pacienti (≥ 65 let)
Dávku není nutné nijak upravovat.
Pediatrická populace:
Neexistuje žádné relevantní použití vernakalantu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let pro rychlou konverzi čerstvě vzniklé fibrilace síní na sinusový rytmus, a proto tento přípravek nesmí být u této populace používán.
Způsob podání
Intravenózní podání.
Vernakalant nesmí být podáván ve formě kontinuální intravenózní infuze („push“) ani ve formě bolusu.
Injekční lahvičky jsou pouze na jedno použití a před podáním je třeba obsah naředit. Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
-
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku (uvedenou v bodě 6.1).
-
Pacienti se závažnou stenózou aorty, pacienti se systolickým krevním tlakem < 100 mmHg a pacienti se srdečním selháním třídy NYHA III a NYHA IV.
-
Pacienti s prodlouženým intervalem QT jako výchozím stavem (nekorigovaný > 440 ms) nebo závažnou bradykardií, dysfunkcí sinusového uzlu nebo s blokádou vedení vzruchu v srdci druhého a třetího stupně bez kardiostimulátoru.
-
Použití intravenózních antiarytmik (třídy I a třídy III) během 4 hodin před a během prvních 4 hodin po podání vernakalantu.
-
Akutní koronární syndrom (včetně infarktu myokardu) v posledních 30 dnech.
Monitorování pacienta
Během infuze vernakalantu a bezprostředně po ní byly hlášeny případy závažné hypotenze. Pacienty je nutno po celou dobu trvání infuze a nejméně 15 minut po jejím ukončení pečlivě sledovat, přičemž se sledují životní funkce a kontinuálně se monitoruje srdeční rytmus.
Pokud se objeví kterýkoli z následujících projevů nebo příznaků, musí se podávání vernakalantu ukončit a postižení pacienti musí být náležitě ošetřeni:
-
náhlý pokles krevního tlaku nebo tepové frekvence, se symptomatickou hypotenzí či bradykardií nebo bez nich
-
hypotenze
-
bradykardie
-
změny na EKG (jako je klinicky významná sinusová pauza, úplná srdeční blokáda, nová blokáda Tawarova raménka, významné prodloužení intervalu QRS nebo QT, změny odpovídající ischémii nebo infarktu myokardu a komorové arytmii).
Pokud k těmto příhodám dojde během první infuze vernakalantu, pacienti nesmějí druhou dávku přípravku dostat.
Pacienta je nutno i nadále sledovat po dobu dvou hodin po zahájení infuze až do stabilizace klinického obrazu a parametrů EKG.
Opatření před infuzí
Před pokusem o farmakologickou kardioverzi musejí být pacienti dostatečně hydratováni a hemodynamicky optimalizováni, přičemž v případě potřeby je nutno pacientům podat
antikoagulancia podle terapeutických pokynů. U pacientů s neupravenou hypokalémií (sérový draslík nižší než 3,5 mmol/l) je nutno před podáním vernakalantu hladiny draslíku upravit.
K léčivému přípravku je poskytnut předinfuzní kontrolní seznam. Před podáním se předepisující lékař žádá, aby pomocí dodaného kontrolního seznamu určil, zda je pacientovi léčbu možno podat. Tento kontrolní seznam se musí umístit na infuzní nádobu, aby si jej zdravotník, který bude přípravek podávat, mohl přečíst.
Hypotenze
U malého počtu pacientů se může objevit hypotenze (vernakalant 5,7 %, placebo 5,5 % v prvních dvou hodinách po podání dávky). Hypotenze se obvykle objevuje časně, buď během podávání infuze nebo časně po jejím ukončení, přičemž obvykle ji lze korigovat standardními podpůrnými opatřeními. Případy těžké hypotenze byly pozorovány s frekvencí označovanou jako méně časté. Jako populace s vyšším rizikem hypotenze byli identifikováni pacienti s městnavým srdečním selháním. (viz bod 4.8).
Během trvání infuze a nejméně 15 minut po jejím dokončení je nutno pacienta sledovat s ohledem na projevy a příznaky náhlého poklesu krevního tlaku nebo tepové frekvence.
Městnavé srdeční selhání
Pacienti s městnavým srdečním selháním vykazovali vyšší celkovou incidenci hypotenzních příhod,
a to během prvních 2 hodin po podání dávky pacientům léčeným vernakalantem v porovnání
s pacienty léčenými placebem (13,4 % versus 4,7 %, v uvedeném pořadí). Hypotenze hlášená jako závažná nežádoucí příhoda nebo vedoucí k vysazení léčivého přípravku se u pacientů s městnavým srdečním selháním po expozici vernakalantu vyskytla u 1,8 % z nich, v porovnání s 0,3 % u pacientů léčených placebem.
Pacienti s městnavým srdečním selháním v anamnéze vykazovali během prvních dvou hodin po dávce vyšší incidenci komorových arytmií (6,4 % u vernakalantu v porovnání s 1,6 % u placeba). Tyto arytmie byly obvykle asymptomatickými, monomorfními, nepřetrvávajícími (v průměru 3 až 4 tepy) komorovými tachykardiemi.
V důsledku vyšší incidence nežádoucích účinků hypotenze a komorové arytmie u pacientů
s městnavým srdečním selháním musí být vernakalant u hemodynamicky stabilních pacientů s městnavým srdečním selháním funkčních tříd NYHA I až II používán opatrně. Zkušenosti
s používáním vernakalantu u pacientů s dokumentovanou ejekční frakcí levé komory (LVEF) ≤ 35 % jsou omezené. Jeho používání u těchto pacientů se nedoporučuje. Používání u pacientů s městnavým srdečním selháním s NYHA III nebo NYHA IV je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Onemocnění srdečních chlopní
U pacientů s onemocněním srdečních chlopní léčených vernakalantem byla vyšší incidence příhod komorových arytmií do 24 hodin po podání. V prvních 2 hodinách se ventrikulární arytmie objevila u 6,4 % pacientů léčených vernakalantem, oproti žádné po podání placeba. Tyto pacienty je nutno pečlivě sledovat.
Flutter síní
Bylo zjištěno, že vernakalant není účinný při konverzi typického primárního flutteru síní na sinusový rytmus. Pacienti léčení vernakalantem mají během prvních 2 hodin po dávce vyšší incidenci konverze na flutter síní. Toto riziko je vyšší u pacientů, kteří užívají antiarytmika třídy I (viz bod 4.8). Pokud se flutter síní zjistí jako sekundární k léčbě, je nutno pokračování infuze zvážit (viz bod 4.2). Při post- marketingových sledováních jsou vzácně pozorovány případy flutteru síní s poměrem převodu atrioventrikulárního vedení 1: 1.
Další choroby a stavy, které nebyly hodnoceny
Vernakalant byl podáván pacientům s neupraveným QT kratším než 440 ms bez zvýšeného rizika vzniku torsade de pointes.
Dále nebyl hodnocen u pacientů s klinicky významnou stenózou chlopní, hypertrofickou obstrukční kardiomyopatií, restriktivní kardiomyopatií a konstrikční perikarditidou, a jeho používání nelze
v takových případech doporučit. S použitím vernakalantu u pacientů s kardiostimulátorem jsou jen omezené zkušenosti.
Jelikož zkušenosti z klinických hodnocení u pacientů s pokročilou poruchou funkce jater jsou omezené, vernakalant se u nich nedoporučuje.
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o opakovaných dávkách po první a druhé infuzi. Elektrokardioeverze
U pacientů, kteří nereagují na léčbu, je možno zvážit elektrokardioverzi stejnosměrným proudem.
S elektrokardioverzí stejnosměrným proudem provedenou do 2 hodin po podání dávky nejsou žádné klinické zkušenosti.
Používání antiarytmik před podáním vernakalantu nebo po něm
Vernakalant nelze doporučit u pacientů, kterým byla podána intravenózně antiarytmika (třídy I a III) 4 až 24 hodin před podáním vernakalantu, a to kvůli nedostatku údajů. Nesmí se podávat pacientům, kterým byla podána intravenózní antiarytmika (třídy I a III) během 4 hodin před podáním vernakalantu (viz bod 4.3).
Vernakalant se musí u pacientů léčených perorálními antiarytmiky (třídy I a III) používat opatrně, a to v důsledku nedostatku zkušeností. U pacientů léčených antiarytmiky třídy I je zvýšeno riziko flutteru síní (viz výše).
S používáním intravenózních antiarytmik (třídy I a třídy III) během prvních 4 hodin po podání vernakalantu jsou jen omezené zkušenosti, proto se tyto látky během tohoto období nesmějí používat (viz bod 4.3).
Obnovení nebo zahájení perorální udržovací antiarytmické léčby lze zvážit po uplynutí 2 hodin od podání vernakalantu.
Obsah sodíku
Tento léčivý přípravek obsahuje 32 mg sodíku v jedné 200mg injekční lahvičce, což odpovídá 1,6 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou dle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
Tento léčivý přípravek obsahuje 80 mg sodíku v jedné 500mg injekční lahvičce, což odpovídá 4 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou dle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
Nebyly provedeny žádné studie interakcí.
Vernakalant nesmí být podáván pacientům, kteří v posledních 4 hodinách před užitím vernakalantu (viz bod 4.3) dostali intravenózně antiarytmika (třídy I a III).
V rámci programu klinického vývoje byla perorální udržovací antiarytmická léčba zastavena alespoň po dobu 2 hodin po podání přípravku vernakalant. Po této době lze zvážit obnovení či zahájení perorální udržovací antiarytmické léčby (viz body 4.3 a 4.4).
I když je vernakalant substrátem CYP2D6, populační farmakokinetické analýzy prokázaly, že nebyly pozorovány žádné podstatné rozdíly v akutní expozici vernakalantu (Cmax a AUC 0 až 90 min), pokud byly během 1 dne před infuzí vernakalantu podány slabé nebo silné inhibitory CYP2D6 v porovnání s pacienty, kteří současně nebyli léčeni žádným inhibitorem CYP2D6. Kromě toho akutní expozice vernakalantu u slabých metabolizátorů ohledně enzymu CYP2D6 je pouze minimálně odlišná
při porovnání s expozicí u silných metabolizátorů. Na základě metabolizačního statutu CYP2D6 není potřebná žádná úprava dávky vernakalantu, úprava dávky není potřebná ani při současném podání vernakalantu spolu s inhibitory 2D6.
Vernakalant je středně silným kompetitivním inhibitorem CYP2D6. U akutního intravenózního podání vernakalantu se však nepředpokládá, že by mělo výrazný vliv na farmakokinetiku chronicky podávaných substrátů 2D6, a to v důsledku krátkého biologického poločasu vernakalantu a z něho vyplývající přechodné inhibice 2D6. Nepředpokládá se, že by vernakalant podávaný v infuzi vedl
k významným lékovým interakcím, a to v důsledku rychlé distribuce a přechodné expozice, nízké vazby na proteiny, nepřítomnosti inhibice jiných testovaných enzymů CYP P450 (CYP3A4, 1A2, 2C9, 2C19 nebo 2E1) a nepřítomnosti inhibice P–glykoproteinu při stanovení transportu digoxinu.
Těhotenství
Údaje o podávání vernakalant–hydrochloridu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly malformace po opakované perorální expozici (viz bod 5.3). Jako opatření předběžné opatrnosti je vhodné se používání vernalakantu během těhotenství vyhnout.
Kojení
Není známo, zda se vernakalant/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.
O vylučování vernakalantu/metabolitů do mateřského mléka zvířat nejsou žádné informace. Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit.
Při používání u kojících žen je nutná opatrnost. Fertilita
Ve studiích na zvířatech nebylo prokázáno, že by vernakalant narušoval fertilitu.
Vernakalant má malý až mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Během prvních 2 hodin po jeho podání bylo hlášeno točení hlavy (viz bod 4.8).
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (> 5 %) pozorovanými během prvních 24 hodin po podání vernakalantu byly poruchy vnímání chuti (17,9 %), kýchání (12,5 %) a parestezie (6,9 %). Tyto účinky se vyskytovaly v době okolo infuze, byly přechodné a vzácně omezovaly léčbu.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Profil nežádoucích účinků uvedený níže je založen na souhrnné analýze klinických studií, postmarketingové studie bezpečnosti a na spontánních hlášení. Četnosti jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 to < 1/1 000).
Tabulka 1: Nežádoucí účinkya
| Poruchy nervového systému | Velmi časté: poruchy vnímání chutiČasté: parestezie; závrať;Méně časté: hypoestezie; pocit pálení; poruchy čichu; synkopa; somnolence |
| Poruchy oka | Méně časté: zvýšené slzení; podráždění oka; poruchy vidění |
| Srdeční poruchy | Časté: bradykardieb; flutter síníbMéně časté: sinusová zástava; komorová tachykardie; palpitace; blokáda levého Tawarova raménka; komorové extrasystoly; AV blokáda prvního stupně; úplná AV blokáda; blokáda pravého Tawarova raménka; sinusová bradykardie; prodloužení komplexu QRS na EKG; kardiogenní šok; zvýšení diastolického krevního tlakuVzácné: flutter síní s poměrem převodu atrioventrikulárního vedení 1: 1b,c |
| Cévní poruchy | Časté: hypotenzeMéně časté: zarudnutí; nával horka; bledost |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Velmi časté: kýcháníČasté: kašel; nepříjemný pocit v noseMéně časté: dušnost; podráždění hrdla; orofaryngeální bolest; překrvení nosní sliznice; pocit dušení; pocit škrcení; rinorea |
| Gastrointestinální poruchy | Časté: nauzea; orální parestezie; zvraceníMéně časté: sucho v ústech; průjem; orální hypoestezie naléhavý pocit nutkání na stolici |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Časté: svědění; hyperhidrózaMéně časté: svědění generalizované; studený pot |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Méně časté: bolest v končetinách |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Časté: bolest v místě infuze; pocit horka; parestezie v místě infuzeMéně časté: únava; podráždění v místě infuze; hypersenzitivita v místě infuze, svědění v místě infuze; celkový pocit nevolnosti |
a nežádoucí účinky uvedené v tabulce se objevily do 24 hodin po podání vernakalantu (viz body 4.2 a 5.2) s incidencí > 0,1% u pacientů s vernakalantem a vyšší než u placeba
b viz níže odstavce flutter síní, bradykardie
c popsáno v rámci postmarketingového sledování Popis vybraných nežádoucích účinků:
Klinicky významné nežádoucí účinky pozorované v klinických hodnoceních zahrnovaly hypotenzi a komorové arytmie (viz body 4.4 Hypotenze, Městnavé srdeční selhání).
Bradykardie
Bradykardie byla pozorována hlavně v době konverze na sinusový rytmus. Při významně vyšší míře konverze u pacientů léčených vernakalantem byla incidence bradykardických příhod vyšší během prvních 2 hodin u pacientů léčených vernakalantem, než u pacientů léčených placebem
(1,6 % versus 0 %, v uvedeném pořadí). Z pacientů, u kterých nedošlo ke konverzi na sinusový rytmus, byla incidence bradykardických příhod během prvních 2 hodin po dávce u skupin léčených placebem a vernakalantem podobná (4,0 % a 3,8 %, v uvedeném pořadí). Obecně platí, že bradykardie dobře reagovala na vysazení léčby a/nebo podání atropinu.
Flutter síní
Pacienti s fibrilací síní léčení vernakalantem měli vyšší incidenci konverze na flutter síní během prvních 2 hodin po dávce (1,2 % versus 0 % u placeba). Při pokračování v infuzi léku podle doporučení uvedeného výše došlo u většiny pacientů dále ke konverzi na sinusový rytmus.
U zbývajících pacientů lze doporučit elektrokardioverzi. V dosavadních klinických studiích se u pacientů stižených po léčbě vernakalantem flutterem síní nevyvinulo atrioventrikulární vedení v poměru 1:1. Nicméně, při post-marketingových sledováních jsou vzácně pozorovány případy flutteru síní s poměrem převodu atrioventrikulárního vedení 1: 1.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V
Farmakologické vlastnosti - BRINAVESS 20MG/ML
Farmakoterapeutická skupina: léčba srdce, jiná antiarytmika třídy I a III, ATC kód: C01BG11. Mechanismus účinku
Vernakalant je antiarytmikum, které působí převážně v síních tak, že prodlužuje refrakternost síní a zpomaluje vedení vzruchu v závislosti na rychlosti jeho vedení. Má se za to, že tyto antifibrilační účinky na refrakternost a vedení potlačují reentry vzruchu, přičemž jsou v síních během fibrilace síní potencovány. Má se za to, že relativní selektivita vernakalantu vůči síňové refrakternosti v porovnání s komorovou refrakterností je výsledkem blokády proudů regulovaných iontovými kanály, které vznikají v síních, nikoli však v komorách, stejně jako jedinečným elektrofyziologickým stavem fibrilujících síní. Byla však dokumentována blokáda kationtových proudů, včetně kanálů hERG a srdečních napěťově řízených sodíkových kanálů, které jsou přítomny v komorách.
Farmakodynamické účinky
V preklinických studiích blokuje vernakalant proudy ve všech fázích síňového akčního potenciálu, včetně draslíkových proudů, které vznikají specificky v síních (např. ultrarychlý opožděný vyrovnávací draslíkový proud a na acetylcholinu závislý draslíkový proud). Při fibrilaci síní blokáda sodíkových kanálů závislá na frekvenci a napětí dále koncentruje účinek léčivého přípravku na rychle se aktivující a částečně depolarizovanou tkáň síní spíše než na normálně polarizovanou komoru tepající v pomalejším rytmu. Navíc schopnost vernakalantu blokovat pozdní složku sodíkového proudu omezuje účinky na repolarizaci komor indukovanou blokádou draslíkových proudů v komoře. Cílené účinky na tkáň síní spojené s blokádou pozdního sodíkového proudu naznačují, že vernakalant má nízký proarytmický potenciál. Celkově kombinace účinků vernakalantu na srdeční draslíkové
a sodíkové proudy vede k podstatným antiarytmickým účinkům, které se soustředí hlavně v síních.
V elektrofyziologické studii na pacientech vernakalant významně prodlužoval efektivní refrakterní periody síní, a to způsobem závislým na dávce, což nebylo spojeno s významným prodloužením efektivní refrakterní periody komor. Napříč populací fáze 3 došlo u pacientů léčených vernakalantem v porovnání s placebem k prodloužení QT korigovaného dle srdečního tepu (pomocí Fridericiovy korekce, QTcF) (píky po odečtení placeba 22,1 ms po první infuzi a 18,8 ms po druhé infuzi).
90 minut po zahájení infuze se tento rozdíl snížil na 8,1 ms. Klinická účinnost a bezpečnost
Uspořádání klinických studií: klinický účinek vernakalantu při léčení pacientů s fibrilací síní byl hodnocen ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích (ACT I, ACT II a ACT III) a ve studii s aktivním komparátorem intravenózním amiodaronem (AVRO). Do studií ACT II a ACT III byli zahrnuti někteří pacienti s typickým flutterem síní, přičemž nebylo
zjištěno, že by vernakalant byl při konverzi flutteru síní účinný. V klinických hodnoceních byla potřeba antikoagulace před podáním vernakalantu vyhodnocena podle klinické praxe ošetřujícího lékaře. Při fibrilaci síní trvající méně než 48 hodin byla umožněna okamžitá kardioverze. Při fibrilaci síní trvající déle než 48 hodin byla vyžadována antikoagulace podle terapeutických pokynů.
Studie ACT I a ACT III hodnotily účinky vernakalantu při léčení pacientů s fibrilací síní trvající
> 3 hodiny, ale ne více než 45 dní. Studie ACT II hodnotila účinky vernakalantu na pacienty, u kterých se po zavedení koronárního bypassu (CABG) a/nebo zákroku na chlopních vyvinula fibrilace síní trvající < 3 dny (fibrilace síní se objevila více než 1 den, ale méně než 7 dní po zákroku). Studie AVRO hodnotila účinky vernakalantu v porovnání s intravenózním amiodaronem u pacientů
s nedávným vznikem fibrilace síní (3 až 48 hodin). Ve všech studiích byla pacientům podána 10minutová infuze 3,0 mg/kg přípravku BRINAVESS (nebo odpovídajícího placeba), následovaná 15minutovou dobou pozorování. Pokud měl pacient na konci 15minutové doby pozorování fibrilaci síní nebo flutter síní, byla mu podána druhá 10minutová infuze 2,0 mg/kg přípravku BRINAVESS (nebo odpovídajícího placeba). Léčebný úspěch (respondér) byl definován jako konverze fibrilace síní na sinusový rytmus do 90 minut. Pacienti, kteří na léčbu nereagovali, byli ošetřeni standardními metodami.
Účinnost u pacientů s přetrvávající fibrilací síní, (ACT I a ACT III)
Primárním kritériem účinnosti byl podíl subjektů hodnocení s krátkým trváním fibrilace síní (3 hodiny až 7 dní), u kterých došlo ke konverzi fibrilace síní na sinusový rytmus indukované léčbou na dobu minimálně 1 minuty během 90 minut od první expozice hodnocenému léčivu. Účinnost byla hodnocena na celkem 390 hemodynamicky stabilních dospělých pacientech s krátkým trváním fibrilace síní včetně pacientů s hypertenzí (40,5 %), ischemickou chorobou srdeční (12,8 %), chorobou srdečních chlopní (9,2 %) a městnavým srdečním selháním (10,8 %). V těchto studiích léčba vernakalantem v porovnání s placebem účinně konvergovala fibrilace síní na sinusový rytmus (viz tabulka 2). Konverze fibrilace síní na sinusový rytmus nastala rychle (u respondérů byl medián času do konverze 10 minut od začátku první infuze) a sinusový rytmus se udržel 24 hodin (97 %).
Dávkovacím doporučením pro vernakalant je titrační léčba se dvěma možnými dávkovacími kroky. V uskutečněných klinických hodnoceních nelze aditivní účinek druhé dávky, pokud nějaký je, nezávisle vyhodnotit.
Tabulka 2: Konverze fibrilace síní na sinusový rytmus ve studiích ACT I a ACT III
| Trvání fibrilace síní | ACT I | ACT III | ||||
| Přípravek BRINAVESS | Placebo | Hodnota p† | Přípravek BRINAVESS | Placebo | Hodnota p† | |
| > 3 hodiny až≤ 7 dní | 74/145 (51,0 %) | 3/75 (4,0 %) | < 0,0001 | 44/86 (51,2 %) | 3/84 (3,6 %) | < 0,0001 |
†Cochran-Mantel-Haenszelův test
Bylo prokázáno, že vernakalant poskytuje úlevu od symptomů fibrilace síní konverzí na sinusový rytmus.
S ohledem na věk, pohlaví, užívání léčivých přípravků kontrolujících srdeční tep, užívání antiarytmik, užívání warfarinu, anamnézu ischemické choroby srdeční, poruchu funkce ledvin nebo expresi enzymu 2D6 cytochromu P450 nebyly pozorovány žádné rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti.
Léčba vernakalantem neměla vliv na míru odpovědi na elektrokardioverzi (včetně mediánu počtu šoků nebo joulů potřebných k úspěšné kardioverzi) v případech, kdy k ní došlo během 2 až 24 hodin po podání hodnoceného léčivého přípravku.
Konverze fibrilace síní u pacientů s fibrilací síní delšího trvání (> 7 dní a ≤ 45 dní) hodnocená jako druhotné kritérium hodnocení na celkem 185 pacientech nevykázala statisticky významné rozdíly mezi vernakalantem a placebem.
Účinnost u pacientů, u kterých došlo k fibrilaci síní po zákroku na srdci (ACT II)
Účinnost byla hodnocena na pacientech s fibrilací síní po chirurgickém zákroku na srdci ve studii
ACT II, což byla studie fáze 3, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, s paralelní skupinou (ACT II) provedená na 150 pacientech s přetrvávající fibrilací síní (trvání 3 až 72 hodin), která se objevila v rozmezí 24 hodin až 7 dní po zavedení koronárního bypassu a/nebo zákroku na chlopních. Léčba vernakalantem účinně konvergovala fibrilaci síní na sinusový rytmus (47,0 % vernakalant, 14,0 % placebo; hodnota p = 0,0001). Konverze fibrilace síní na sinusový rytmus nastala rychle (medián doby do konverze 12 minut od zahájení infuze).
Účinnost v porovnání s amiodaronem (AVRO):
Vernakalant byl hodnocen na 116 pacientech s fibrilací síní (3 až 48 hodin), včetně pacientů
s hypertenzí (74,1 %), ischemickou chorobou srdeční (19 %), chorobou srdečních chlopní (3,4 %)
a městnavým srdečním selháním (17,2 %). Do studie nebyli zařazeni žádní pacienti s NYHA III/IV. Ve studii AVRO byla infuze amiodaronu podávána po dobu 2 hodin (tj. 1 hodina nasycovací dávky 5 mg/kg, následovaná 1 hodinou udržovací infuze 50 mg). Primárním kritériem hodnocení byl podíl pacientů, u kterých se dosáhlo sinusového rytmu 90 minut po zahájení léčby, což omezuje závěry na účinky pozorované v tomto časovém okně. Léčba vernakalantem vedla ke konverzi u 51,7 %
pacientů na sinusový rytmus v porovnání s 5,2 % u amiodaronu, to vedlo v porovnání s amiodaronem k významně rychlejší konverzi z fibrilace síní na sinusový rytmus během prvních 90 minut
(hodnota p log–rank < 0,0001).
Účinnost v postmarketingové observační studie
V poregistrační bezpečnostní studii SPECTRUM, která zahrnovala 1 778 pacientů s 2 009 epizodami léčby přípravkem BRINAVESS, byla účinnost hodnocena jako podíl pacientů, u kterých došlo ke konverzi na sinusový rytmus po dobu alespoň jedné (1) minuty během 90 minut od začátku infuze, vyjma pacientů, kteří podstoupili elektrickou kardioverzi nebo jim byla podána intravenózní antiarytmika třídy I / III pro kardioverzi v 90minutovém období. U těchto pacientů byl přípravek BRINAVESS celkově účinný u 70,2 % (1 359/1 936). Hlášený medián do konverze na SR u všech pacientů, kteří, podle posouzení investigátora, byli převedeni na SR, byla 12 minut a ve většině léčebných epizod (60,4%) byla podána pouze jedna infuze. Vyšší míra kardioverze ve studii SPECTRUM ve srovnání se studiemi klinické fáze 3 (70,2% vs. 47% až 51%) koreluje s kratší dobou trvání indexu fibrilace síní (medián trvání 11,1 hodin ve skupině SPECTRUM oproti 17,7 až 28,2 hodin v klinických studiích).
Pokud jsou pacienti, kteří podstoupili elektrickou kardioverzi nebo jim byla podána intravenózní antiarytmika nebo propafenon /flecainid perorálně do 90 minut od začátku infúze, považováni za selhání léčby stejně jako pacienti, u kterých nedošlo ke konverzi na jednu minutu během 90 minut, míra konverze u 2 009 pacientů, kteří obdrželi přípravek BRINAVESS, byla 67,3 % (1 352/2 009). Při stratifikaci analýzy podle terapeutické indikace (tj. pacienti bez operace srdce a pacienti po operaci srdce) nebyl žádný významný rozdíl.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s vernakalantem u všech podskupin pediatrické populace ohledně fibrilace síní (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
Absorpce
U pacientů byly po jediné 10minutové infuzi dávky 3 mg/kg vernakalant–hydrochloridu průměrné maximální plasmatické koncentrace vernakalantu 3,9 μg/ml a po druhé infuzi v dávce 2 mg/kg
po 15minutové přestávce byly 4,3 μg/ml. Distribuce
Vernakalant se v těle rozsáhle a rychle distribuuje, distribuční objem je přibližně 2 l/kg. Hodnoty Cmax a AUC byly v dávkách od 0,5 mg/kg do 5 mg/kg na dávce závislé. U pacientů byla obvyklá
celková tělesná clearance vernakalantu odhadnuta na 0,41 l/hod/kg. Volná frakce vernakalantu v lidském séru v rozmezí koncentrací 1 až 5 μg/ml je 53 až 63 %.
Eliminace
Vernakalant se u rychlých metabolizátorů na CYP2D6 eliminuje převážně O–demethylací zprostředkovanou CYP2D6. U pomalých metabolizátorů na CYP2D6 jsou hlavními mechanismy eliminace glukuronidace a vylučování ledvinami. Průměrná hodnota poločasu eliminace vernakalantu u pacientů byla přibližně 3 hodiny u rychlých metabolizátorů na CYP2D6 a přibližně 5,5 hodiny
u pomalých metabolizátorů. Zdá se, že po uplynutí 24 hodin jsou hladiny vernakalantu nevýznamné. Zvláštní skupiny pacientů
Akutní farmakokinetika vernakalantu není významně ovlivněna pohlavím, městnavým srdečním selháním v anamnéze, poruchou funkce ledvin ani současným podáváním betablokátorů a jiných léčivých přípravků, včetně warfarinu, metoprololu, furosemidu a digoxinu. U pacientů s poruchou funkce jater byly expozice zvýšeny o 9 až 25 %. Při těchto stavech není žádná úprava dávkování přípravku BRINAVESS potřebná, a to ani na základě věku, sérového kreatininu či statutu ohledně metabolizace na CYP2D6.
Farmaceutické údaje - BRINAVESS 20MG/ML
Kyselina citrónová (E330) Chlorid sodný
Voda pro injekci
Hydroxid sodný (E524) (k úpravě pH)
Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
5 roky.
Naředěný sterilní koncentrát je při teplotě 25 °C nebo nižší chemicky a fyzikálně stabilní po dobu 12 hodin.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Pokud se nepoužije ihned, jsou doby a podmínky uchovávání před použitím na odpovědnosti uživatele a obvykle by neměly být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C, pokud k naředění nedošlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.
Jednorázové skleněné (třídy I) injekční lahvičky s chlorbutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým krytem.
Velikost balení s 1 injekční lahvičkou obsahuje buď 10 ml, nebo 25 ml koncentrátu. Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.
Před podáním si přečtěte všechny kroky.
Jako prostředek k podání léčiva je zvláště vhodná infuzní pumpa. Za předpokladu, že vypočítaný objem lze přesně podat během dané infuzní doby, je však přijatelná i stříkačková pumpa.
Příprava přípravku BRINAVESS na infuzi
-
krok:
Před podáním přípravku BRINAVESS pohledem zkontrolujte injekční lahvičky, zda v nich nejsou nějaké částečky a zda se nezměnila jejich barva. Injekční lahvičky obsahující částečky nebo se zbarveným obsahem nepoužívejte. Poznámka: Barva koncentrátu BRINAVESS pro přípravu infuzního roztoku je od bezbarvé až po světle žlutou. Změny barvy v tomto rozmezí nemají vliv na sílu přípravku.
-
krok: Naředění koncentrátu
Aby bylo zaručeno řádné podání, je třeba ještě před začátkem léčby připravit dostatečné množství přípravku BRINAVESS 20 mg/ml na podání počáteční a v případě nutnosti i druhé infuze.
Připravte roztok s koncentrací 4 mg/ml podle následujících pokynů pro naředění:
Pacienti ≤ 100 kg: Do 100 ml rozpouštědla přidejte 25 ml přípravku BRINAVESS 20 mg/ml. Pacienti > 100 kg: Do 120 ml rozpouštědla přidejte 30 ml přípravku BRINAVESS 20 mg/ml.
Doporučenými rozpouštědly jsou injekční roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), Ringerův laktátový injekční roztok nebo 5% injekční roztok glukózy.
-
krok: Kontrola roztoku
Naředěný sterilní roztok musí být čirý a bezbarvý až světle žlutý. Před podáním pohledem znovu zkontrolujte, zda v roztoku nejsou nějaké částečky a zda se nezměnila jeho barva.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
