JEVTANA 60MG Koncentrát a rozpouštědlo pro infuzní roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - JEVTANA 60MG
Přípravek JEVTANA v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem je indikován k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty dříve léčených režimem obsahujícím docetaxel (viz bod 5.1).
Použití přípravku JEVTANA má být omezeno na oddělení specializovaná na podávání cytotoxických látek a má probíhat pouze pod dozorem lékaře, který má zkušenost s používáním protinádorové chemoterapie. Na pracovišti musí být k dispozici zařízení a vybavení k léčbě závažných hypersenzitivních reakcí jako je hypotenze a bronchospasmus (viz bod 4.4).
Premedikace
Doporučená premedikace má být podána alespoň 30 minut před každým podáním přípravku JEVTANA; ke zmírnění rizika a závažnosti hypersenzitivity mají být intravenózně podány následující léčivé přípravky:
-
antihistaminikum (dexchlorfenyramin 5 mg nebo difenhydramin 25 mg nebo ekvivalent),
-
kortikosteroid (dexametazon 8 mg nebo ekvivalent) a
-
antagonista H2 (viz bod 4.4).
Doporučuje se profylaxe antiemetiky, která lze podle potřeby podat perorálně nebo intravenózně.
Je třeba zajistit dostatečnou hydrataci pacienta po celou dobu léčby, aby se předešlo komplikacím jako je selhání ledvin.
Dávkování:
Doporučená dávka přípravku JEVTANA je 25 mg/m2 podávaná formou jednohodinové intravenózní infuze každé 3 týdny v kombinaci s 10 mg prednisonu nebo prednisolonu perorálně denně po celou dobu léčby.
Úprava dávky
K úpravě dávky je třeba přikročit, pokud pacient zaznamená následující nežádoucí účinky (stupně jsou definovány podle Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE 4.0]):
Tabulka 1: Doporučené úpravy dávkování při výskytu nežádoucích účinků u pacientů léčených kabazitaxelem
Nežádoucí účinek Úprava dávkování Dlouhodobější (déle než 1 týden) neutropenie stupně ≥ 3 navzdory odpovídající léčbě, která zahrnuje G-CSF Odložení léčby, dokud nebude počet neutrofilů Febrilní neutropenie nebo neutropenická infekce Odložení léčby, dokud nedojde ke zlepšení nebo odeznění účinku, a dokud nebude hladina neutrofilů > 1 500 buněk/mm3, poté snížení dávkykabazitaxelu z 25 mg/m2 na 20 mg/m2 Průjem stupně ≥ 3 nebo přetrvávající průjemnavzdory odpovídající léčbě, která zahrnuje doplňování tekutin a elektrolytů Odložení léčby, dokud nedojde ke zlepšení neboodeznění účinku, poté snížení dávky kabazitaxelu z 25 mg/m2 na 20 mg/m2 Periferní neuropatie stupně ≥ 2 Odložení léčby, dokud nedojde ke zlepšení, poté snížení dávky kabazitaxelu z 25 mg/m2 na20 mg/m2 -
1 500 buněk/mm3, poté snížení dávky kabazitaxelu z 25 mg/m2 na 20 mg/m2
Pokud se u pacientů vyskytne kterýkoliv z těchto nežádoucích účinků i při dávce 20 mg/m2, má být zvážena redukce dávky na 15 mg/m2 nebo přerušení podávání přípravku JEVTANA. Údaje o podávání přípravku v dávce pod 20mg/m2 jsou omezené.
Zvláštní populace
Pacienti s poruchou funkce jater
Kabazitaxel je ve velké míře metabolizován v játrech. Pacientům s mírnou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 1 až ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN) nebo aspartát-aminotransferáza (AST)
-
1,5 x ULN) by měla být snížena dávka kabazitaxelu na 20 mg/m2. Kabazitaxel by měl být podáván u pacientů s mírnou poruchou funkce jater se zvýšenou opatrností a za pečlivého sledování bezpečnosti. U pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 1,5 až ≤ 3,0 x ULN) byla maximální tolerovaná dávka (MTD) 15 mg/m2. U pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater, u kterých se předpokládá léčba kabazitaxelem, by neměla dávka překročit 15 mg/m2. Nicméně jsou
k dispozici pouze omezené údaje o účinnosti této dávky.
Kabazitaxel by neměl být podáván pacientům se závažnou poruchou funkce jater (celkový bilirubin
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Ledvinami je kabazitaxel vylučován minimálně. U pacientů s poruchou funkce ledvin, kteří nevyžadují hemodialýzu, není zapotřebí upravovat dávku. U pacientů v konečném stadiu renálního selhání (clearance kreatininu (CLCR< 15ml/min/1,73 m2) je z důvodu jejich stavu a omezeného množství dostupných údajů zapotřebí postupovat se zvýšenou opatrností a během léčby je nutné pečlivě kontrolovat jejich stav (viz body 4.4 a 5.2).
Starší pacienti
U starších pacientů se nedoporučuje žádná specifická úprava dávkování (viz také body 4.4, 4.8 a 5.2).
Současně užívané léčivé přípravky
Je třeba vyvarovat se současného podávání léčivých přípravků, které jsou silnými induktory nebo silnými inhibitory CYP3A. U pacientů, jimž je zapotřebí současně podávat silný inhibitor CYP3A, je třeba zvážit snížení dávky kabazitaxelu o 25 % (viz body 4.4 a 4.5).
Pediatrická populace
Užití přípravku JEVTANA není opodstatněné u pediatrické populace.
Bezpečnost a účinnost přípravku JEVTANA u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena (viz bod 5.1).
Způsob podání
Přípravek JEVTANA je určen pro intravenózní podání.
Návod k přípravě léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. Nesmí se používat infuzní vaky z PVC a polyuretanové infuzní sety.
Přípravek JEVTANA nesmí být mísen s žádnými jinými léčivými přípravky s výjimkou přípravků uvedených v bodě 6.6.
-
-
Hypersenzitivita na kabazitaxel, na jiné taxany, na polysorbát 80 nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
-
Počet neutrofilů menší než 1500/mm3.
-
Závažná porucha funkce jater (celkový bilirubin > 3 x ULN).
-
Souběžné očkování vakcínou proti žluté zimnici (viz bod 4.5).
Hypersenzitivní reakce
Před zahájením infuze kabazitaxelu by měli být všichni pacienti premedikováni (viz bod 4.2). Pacienty je třeba pečlivě sledovat kvůli hypersenzitivním reakcím, a to především během první a druhé infuze. Hypersenzitivní reakce se mohou vyskytnout během několika minut po záhájení infuze kabazitaxelu, proto musí být na pracovišti k dispozici vybavení a zázemí pro léčbu hypotenze a bronchospasmu. Mohou se vyskytnout závažné reakce zahrnující generalizovanou vyrážku/erytém, hypotenzi a bronchospasmus. Závažné hypersenzitivní reakce vyžadují okamžité přerušení infuze kabazitaxelu a příslušnou léčbu. U pacientů s hypersenzitivní reakcí musí být léčba přípravkem JEVTANA ukončena (viz bod 4.3).
Útlum kostní dřeně
Může se vyskytnout útlum kostní dřeně, projevující se jako neutropenie, anemie, trombocytopenie nebo pancytopenie (viz „Riziko neutropenie“ a „Anemie“ v bodě 4.4 níže).
Riziko neutropenie
Pacientům léčeným kabazitaxelem může být podle doporučení ASCO (American Society of Clinical Oncology) a/nebo současných lokálně platných doporučení profylakticky podáván G-CSF ke snížení rizika nebo ke zvládnutí neutropenických komplikací (febrilní neutropenie, dlouhodobá neutropenie nebo neutropenická infekce). Primární profylaxi G-CSF je třeba uvážit u pacientů z vysoce rizikových klinických skupin (věk > 65 let, špatný celkový stav, prodělané epizody febrilní neutropenie, rozsáhlá dřívější radiace, špatný stav výživy nebo jiné závažné komorbidity), které jsou predispozicí
k častějším komplikacím z dlouhodobé neutropenie. Bylo prokázáno, že použití G-CSF omezuje incidenci a závažnost neutropenie.
Neutropenie je nejčastějším nežádoucím účinkem kabazitaxelu (viz bod 4.8). Každotýdenní monitorování kompletního krevního obrazu je nezbytně nutné v cyklu 1 a nadále před každým cyklem léčby, aby bylo možno případně upravit dávku.
Dávku je třeba snížit v případě febrilní neutropenie nebo u neutropenie přetrvávající navzdory příslušné léčbě (viz bod 4.2).
Léčba má být znovu zahájena, pouze pokud se počet neutrofilů vrátí na úroveň ≥ 1500/mm3 (viz bod 4.3).
Gastrointestinální poruchy
Příznaky jako je bolest a citlivost břicha, horečka, přetrvávající zácpa, průjem s neutropenií nebo bez ní mohou být časnými projevy závažné gastrointestinální toxicity a mají být vyšetřeny a neodkladně léčeny. Může být nutné léčbu kabazitaxelem odložit nebo ukončit.
Riziko nausey, zvracení, průjmu a dehydratace
Jestliže se u pacienta po podání kabazitaxelu vyskytne průjem, je možné zahájit léčbu obvykle používanými přípravky proti průjmu. Měla by být zavedena příslušná opatření pro rehydrataci pacientů. Průjem se může vyskytovat častěji u pacientů, kteří předtím podstoupili ozařování břicha a pánve. K dehydrataci dochází častěji u nemocných ve věku 65 nebo více let. Je zapotřebí zavést vhodná opatření k rehydrataci pacientů a monitorovat a upravovat hladiny elektrolytů v séru, zejména hladinu draslíku. V případě průjmu stupně ≥ 3 může být nutné léčbu odložit nebo snížit dávku (viz bod 4.2). Vyskytne-li se u pacientů nausea nebo zvracení, je možné podat obvyklá antiemetika.
Riziko závažných gastrointestinálních nežádoucích účinků
U pacientů léčených kabazitaxelem bylo hlášeno gastrointestinální (GI) krvácení a perforace, ileus, kolitida včetně fatálních případů (viz bod 4.8). Opatrnost je nutná zejména při léčbě pacientů s rizikem gastrointestinálních komplikací: jedná se o pacienty s neutropenií, starší pacienty, pacienty užívající současně NSAID, protidestičkovou léčbu nebo antikoagulancia a pacienty, kteří mají v anamnéze radioterapii pánve, gastrointestinální onemocnění jako je ulcerace a GI krvácení.
Periferní neuropatie
U pacientů léčených kabazitaxelem byly zaznamenány případy periferní neuropatie, periferní senzorické neuropatie (např. parestezie, dysestezie) a periferní motorické neuropatie. Pacienty léčené kabazitaxelem je třeba poučit, aby před pokračováním léčby informovali lékaře, pokud se u nich vyskytnou příznaky neuropatie jako je bolest, pálení, brnění, pocit necitlivosti nebo slabosti. Lékaři by měli posoudit přítomnost neuropatie či její zhoršení před každou léčbou. Léčbu je zapotřebí odložit, dokud se příznaky nezlepší. Při přetrvávající periferní neuropatii stupně ≥ 2 má být dávka kabazitaxelu snížena z 25 mg/m2 na 20 mg/m2 (viz bod 4.2).
Anemie
Byla pozorována anemie u pacientů, kteří jsou léčeni kabazitaxelem (viz bod 4.8). Hemoglobin a hematokrit by měly být zkontrolovány před zahájením léčby kabazitaxelem a pokud pacienti vykazují známky nebo příznaky anemie či ztráty krve. U pacientů s hladinou hemoglobinu < 10 g/dl je zapotřebí postupovat s opatrností a v případě klinické indikace zavést příslušná opatření.
Riziko selhání ledvin
Byly hlášeny renální poruchy ve spojitosti se sepsí, závažnou dehydratací způsobenou průjmem, zvracením a obstrukční uropatií. Bylo pozorováno selhání ledvin včetně fatálních případů. Je vhodné zavést příslušná opatření ke zjištění příčiny a intenzivně pacienty léčit, pokud tato situace nastane.
Po celou dobu léčby kabazitaxelem je třeba kontrolovat patřičnou hydrataci pacienta. Pacient má být upozorněn, aby okamžitě hlásil jakékoli závažné změny v denním objemu moči. Na počátku léčby má být stanovena hladina kreatininu v séru a vyšetřen krevní obraz, a totéž vždy, když pacient hlásí změnu ve vylučování moči. V případě jakéhokoliv zhoršení renálních funkcí až renálního selhání
≥ stupeň 3 dle CTCAE 4.0 má být léčba kabazitaxelem ukončena.
Respirační poruchy
Byly hlášeny případy intersticiální pneumonie/pneumonitidy a intersticiálního plicního onemocnění, které mohou být spojeny s fatálními následky (viz bod 4.8).
Pokud se rozvinou nové nebo se zhorší stávající plicní příznaky, pacienti musí být ihned vyšetřeni, pečlivě sledováni a vhodným způsobem léčeni. Je doporučeno přerušit léčbu kabazitaxelem do doby, než je známá diagnóza. Včasné užití podpůrných opatření může pomoci zlepšit stav. Přínosy obnovení léčby kabazitaxelem musí být pečlivě zhodnoceny.
Riziko srdečních arytmií
Byly hlášeny srdeční arytmie, nejčastěji tachykardie a fibrilace síní (viz bod 4.8).
Starší pacienti
U starších pacientů (≥ 65 let) může být vyšší pravděpodobnost výskytu určitých nežádoucích účinků včetně neutropenie a febrilní neutropenie (viz bod 4.8).
Pacienti s poruchou funkce jater
Léčba přípravkem JEVTANA je kontraindikována u pacientů se závažnou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 3 x ULN) (viz body 4.3 a 5.2).
Dávka má být snížena u pacientů s mírnou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 1 až
≤ 1,5 x ULN nebo AST > 1,5 x ULN) (viz body 4.2 a 5.2).
Interakce
Je třeba vyvarovat se současného podávání se silnými inhibitory CYP3A, které mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci kabazitaxelu (viz body 4.2 a 4.5). Pokud se současnému podávání silných inhibitorů CYP3A nelze vyhnout, je třeba zvážit pečlivé monitorování toxicity a snížení dávky kabazitaxelu (viz body 4.2 a 4.5).
Je třeba vyvarovat se současného podávání se silnými induktory CYP3A, protože může dojít ke snížení plazmatické koncentrace kabazitaxelu (viz body 4.2 a 4.5).
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje 573 mg alkoholu (ethanolu) v jedné injekční lahvičce
s rozpouštědlem. Množství alkoholu v dávce tohoto léčivého přípravku odpovídá méně než 11 ml piva nebo 5 ml vína.
Takto malé množství alkoholu v tomto léčivém přípravku nemá žádné znatelné účinky. Zvláštní pozornost je však třeba věnovat vysoce rizikovým skupinám, jako jsou pacienti s onemocněním jater, epilepsií a pacienti s alkoholismem v anamnéze.
Polysorbát 80 (E 433)
Tento léčivý přípravek obsahuje 1,56 g polysorbátu 80 v jedné 60mg injekční lahvičce koncentrátu, což odpovídá 1,04 g/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Polysorbáty mohou mít kardiovaskulární účinek (hypotenze / srdeční deprese). Pro minimalizaci rizika kardiovaskulárních účinků, zvažte snížení rychlosti infuze.
Při současném užívání léků, které prodlužují interval QT/QTc, nebo u pacientů s vrozeným syndromem, je třeba zvážit potenciál polysorbátu na prodloužení QT intervalu a torsades de pointes.
Antikoncepce
Muži musí během léčby kabazitaxelem a 4 měsíce po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6).
Studie in vitro prokázaly, že kabazitaxel je metabolizován převážně CYP3A4 (80 % až 90 %) (viz bod 5.2).
Inhibitory CYP3A
Opakované podávání ketokonazolu (400 mg jednou denně), který je silným inhibitiorem CYP3A, mělo za následek pokles clearance kabazitaxelu o 20 %, což odpovídá 25% zvýšení AUC.
Je třeba vyvarovat se současného podávání silných inhibitorů CYP3A (např. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telitromycin, vorikonazol), neboť může dojít ke zvýšení plazmatické koncentrace kabazitaxelu (viz body 4.2 a 4.4).
Současné podávání aprepitantu, středně silného inhibitoru CYP3A, nemělo žádný vliv na clearance kabatzitaxelu.
Induktory CYP3A
Opakované podávání rifampinu (600 mg jednou denně), který je silným induktorem CYP3A, mělo za následek zvýšení clearance kabazitaxelu o 21 %, což odpovídá 17% snížení AUC.
Je třeba vyvarovat se současného podávání silných induktorů CYP3A (např. fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital), neboť může dojít ke snížení plazmatické koncentrace kabazitaxelu (viz body 4.2 a 4.4). Kromě toho se pacienti mají vyhýbat užívání třezalky tečkované.
OATP1B1
Bylo zjištěno, že kabazitaxel in vitro inhibuje transport proteinů organickým aniontovým transportním polypeptidem OATP1B1. Riziko interakce se substráty OATP1B1 (např. statiny, valsartan, repaglinid) existuje zejména během trvání infuze (1 hodina) a až 20 minut po ukončení infuze. Před podáním substrátů OATP1B1 se doporučuje dodržet odstup 12 hodin před aplikací infuze a nejméně 3 hodiny po ukončení infuze.
Očkování
Podávání živých nebo atenuovaných vakcín pacientům, kteří mají v důsledku užívání chemoterapeutik sníženou funkci imunitního systému, může mít za následek závažné nebo fatální infekce. U pacientů léčených kabazitaxelem je třeba vyvarovat se očkování živou atenuovanou vakcínou. Neživé nebo inaktivované vakcíny lze podávat, nicméně odpověď na tyto vakcíny může být menší.
Antikoncepce
Z důvodu genotoxického rizika u kabazitaxelu (viz bod 5.3) musí muži používat účinnou antikoncepci během léčby kabazitaxelem a 4 měsíce po jejím ukončení.
Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se podávání kabazitaxelu těhotným ženám. Studie u zvířat prokázaly reprodukční toxicitu v maternálně toxických dávkách (viz bod 5.3) a přechod kabazitaxelu placentární bariérou (viz bod 5.3). Stejně jako ostatní cytotoxické léčivé přípravky může i kabazitaxel zapříčinit u těhotných žen poškození plodu.
Kabazitaxel není indikován k použití u žen.
Kojení
Dostupné farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování kabazitaxelu a jeho metabolitů do mléka (viz bod 5.3).
Fertilita
Studie na zvířatech prokázaly, že kabazitaxel ovlivňuje reprodukční systém u samců potkanů a psů bez jakéhokoli funkčního vlivu na plodnost (viz bod 5.3). Nicméně, vzhledem k farmakologickým účinkům taxanů, jejich genotoxickému potenciálu pomocí aneugenního mechanismu a účinku několika sloučenin z této třídy na fertilitu ve studiích u zvířat, nelze vyloučit ovlivnění plodnosti u mužů.
Mužům, kteří podstoupí léčbu kabazitaxelem, se doporučuje poradit se před léčbou s lékařem o možnosti uchování spermatu.
Kabazitaxel má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, protože může zapříčinit únavu a závrať. Pacienty je třeba upozornit, aby neřídili a neobsluhovali stroje, pokud během léčby zaznamenají tyto nežádoucí účinky.
Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnost přípravku JEVTANA v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem byla hodnocena ve 3 randomizovaných, otevřených, kontrolovaných studiích (TROPIC, PROSELICA a CARD),
zahrnujících celkem 1092 pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty, kteří byli léčeni kabazitaxelem v dávce 25 mg/m2 každé 3 týdny. Medián trvání léčby kabazitaxelem byl 6 až 7 cyklů.
Incidence vyplývající ze souhrnné analýzy těchto 3 studií jsou uvedeny níže a v tabulkovém seznamu.
Nejčastější nežádoucí účinky všech stupňů byly anemie (99,0 %), leukopenie (93,0 %), neutropenie (87,9 %), trombocytopenie (41,1 %), průjem (42,1 %), únava (25,0 %) a astenie (15,4 %). Nejčastější nežádoucí účinky ≥ 3. stupně, které se vyskytly u minimálně 5 % pacientů, byly neutropenie (73,1 %), leukopenie (59,5 %), anemie (12,0 %), febrilní neutropenie (8,0 %) a průjem (4,7 %).
K ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků došlo u pacientů léčených kabazitaxelem ve všech 3 studiích s podobnou frekvencí (18,3 % ve studii TROPIC, 19,5 % ve studii PROSELICA a 19,8 % ve studii CARD). Nejčastějšími nežádoucími účinky (> 1,0 %), které vedly k ukončení léčby kabazitaxelem, byly hematurie, únava a neutropenie.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 2 jsou seřazeny podle orgánových systémů MedDRA a podle frekvenčních kategorií. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Intenzita nežádoucích účinků je odstupňována podle CTCAE 4.0 (stupeň ≥ 3 = G ≥ 3). Frekvence se týkají všech stupňů a jsou definovány jako: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Tabulka 2: Nežádoucí účinky a abnormální hematologické nálezy hlášené u kabazitaxelu v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem ze souhrnné analýzy (n = 1092)
| Třída orgánových systémů | Nežádoucí účinek | Všechny stupně n (%) | Stupeň > 3 n (%) | ||
| Velmi časté | Časté | Méně časté | |||
| Infekce při neutropenii/sepse přineutropenii* | 48 (4,4) | 42 (3,8) | |||
| Infekce a infestace | Septický šok | 10 (0,9) | 10 (0,9) | ||
| Sepse | 13 (1,2) | 13 (1,2) | |||
| Celulitida | 8 (0,7) | 3 (0,3) | |||
| Infekce močových cest | 103 (9,4) | 19 (1,7) | |||
| Chřipka | 22 (2,0) | 0 | |||
| Cystitida | 22 (2,0) | 2 (0,2) | |||
| Infekce horních cest dýchacích | 23 (2,1) | 0 | |||
| Herpes zoster | 14 (1,3) | 0 | |||
| Kandidóza | 11 (1,0) | 1 (<0,1) | |||
| Poruchy krve a lymfatického systému | Neutropeniea* | 950 (87,9) | 790 (73,1) | ||
| Anemie a | 1073 (99,0) | 130 (12,0) | |||
| Leukopeniea | 1008 (93,0) | 645 (59,5) | |||
| Trombocytopeniea | 478 (44,1) | 44 (4,1) | |||
| Febrilní neutropenie | 87 (8,0) | 87 (8,0) | |||
| Poruchy imunitního systému | Hypersenzitivita | 7 (0,6) | 0 | ||
| Poruchy metabolismu a výživy | Snížená chuť k jídlu | 192 (17,6) | 11 (1,0) | ||
| Dehydratace | 27 (2,5) | 11 (1,0) | |||
| Hyperglykemie | 11 (1,0) | 7 (0,6) | |||
| Třída orgánových systémů | Nežádoucí účinek | Všechny stupně n (%) | Stupeň > 3 n (%) | ||
| Velmi časté | Časté | Méně časté | |||
| Hypokalemie | 8 (0,7) | 2 (0,2) | |||
| Psychiatrické poruchy | Insomnie | 45 (4,1) | 0 | ||
| Úzkost | 13 (1,2) | 0 | |||
| Stav zmatenosti | 12 (1,1) | 2 (0,2) | |||
| Poruchy nervového systému | Dysgeuzie | 64 (5,9) | 0 | ||
| Porucha chuti | 56 (5,1) | 0 | |||
| Periferní neuropatie | 40 (3,7) | 2 (0,2) | |||
| Senzorická periferní neuropatie | 89 (8,2) | 6 (0,5) | |||
| Polyneuropatie | 9 (0,8) | 2 (0,2) | |||
| Parestezie | 46 (4.2) | 0 | |||
| Hypestezie | 18 (1,6) | 1 (<0,1) | |||
| Závrať | 63 (5,8) | 0 | |||
| Bolest hlavy | 56 (5,1) | 1 (<0.1) | |||
| Letargie | 15 (1,4) | 1 (<0,1) | |||
| Ischias | 9 (0,8) | 1 (<0,1) | |||
| Poruchy oka | Konjunktivitida | 11 (1,0) | 0 | ||
| Zvýšené slzení | 22 (2,0) | 0 | |||
| Poruchy ucha a labyrintu | Tinitus | 7 (0,6) | 0 | ||
| Vertigo | 15 (1,4) | 1 (<0,1) | |||
| Srdeční poruchy* | Fibrilace síní | 14 (1,3) | 5 (0,5) | ||
| Tachykardie | 11 (1,0) | 1 (<0,1) | |||
| Cévní poruchy | Hypotenze | 38 (3,5) | 5 (0,5) | ||
| Hluboká žilní trombóza | 12 (1,1) | 9 (0,8) | |||
| Hypertenze | 29 (2,7) | 12 (1,1) | |||
| Ortostatická hypotenze | 6 (0,5) | 1 (<0,1) | |||
| Návaly horka | 23 (2,1) | 1 (<0,1) | |||
| Zrudnutí | 9 (0,8) | 0 | |||
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Dyspnoe | 97 (8,9) | 9 (0,8) | ||
| Kašel | 79 (7,2) | 0 | |||
| Orofaryngeální bolest | 26 (2,4) | 1 (< 0,1) | |||
| Pneumonie | 26 (2,4) | 16 (1,5) | |||
| Plicní embolie | 30 (2,7) | 23 (2,1) | |||
| Gastrointestinální poruchy | Průjem | 460 (42,1) | 51 (4,7) | ||
| Nauzea | 347 (31,8) | 14 (1,3) | |||
| Zvracení | 207 (19,0) | 14 (1,3) | |||
| Zácpa | 202 (18,5) | 8 (0,7) | |||
| Bolest břicha | 105 (9,6) | 15 (1,4) | |||
| Dyspepsie | 53 (4,9) | 0 | |||
| Bolest v horní polovině břicha | 46 (4,2) | 1 (< 0,1) | |||
| Hemoroidy | 22 (2,0) | 0 | |||
| Gastroesofageální refluxní choroba | 26 (2,4) | 1 (< 0,1) | |||
| Rektální krvácení | 14 (1,3) | 4 (0,4) | |||
| Sucho v ústech | 19 (1,7) | 2 (0,2) | |||
| Břišní distenze | 14 (1,3) | 1 (< 0,1) | |||
| Stomatitida | 46 (4,2) | 2 (0,2) | |||
| Třída orgánových systémů | Nežádoucí účinek | Všechny stupně n (%) | Stupeň > 3 n (%) | ||
| Velmi časté | Časté | Méně časté | |||
| Ileus* | 7 (0,6) | 5 (0,5) | |||
| Gastritida | 10 (0,9) | 0 | |||
| Kolitida* | 10 (0,9) | 5 (0,5) | |||
| Gastrointestinální perforace | 3 (0,3) | 1 (<0,1) | |||
| Gastrointestinální krvácení | 2 (0,2) | 1 (<0,1) | |||
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Alopecie | 80 (7,3) | 0 | ||
| Suchá kůže | 23 (2,1) | 0 | |||
| Erytém | 8 (0,7) | 0 | |||
| Porucha nehtů | 18 (1,6) | 0 | |||
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Bolest zad | 166 (15,2) | 24 (2,2) | ||
| Artralgie | 88 (8,1) | 9 (0,8) | |||
| Bolest v končetině | 76 (7,0) | 9 (0,8) | |||
| Svalové křeče | 51 (4,7) | 0 | |||
| Myalgie | 40 (3,7) | 2 (0,2) | |||
| Muskuloskeletální bolest hrudníku | 34 (3,1) | 3 (0,3) | |||
| Svalová slabost | 31 (2,8) | 1 (0,2) | |||
| Bolest v boku | 17 (1,6) | 5 (0,5) | |||
| Poruchy ledvin a močových cest | Akutní selhání ledvin | 21 (1,9) | 14 (1,3) | ||
| Selhání ledvin | 8 (0,7) | 6 (0,5) | |||
| Dysurie | 52 (4,8) | 0 | |||
| Renální kolika | 14 (1,3) | 2 (0,2) | |||
| Hematurie | 205 (18,8) | 33 (3,0) | |||
| Polakisurie | 26 (2,4) | 2 (0,2) | |||
| Hydronefróza | 25 (2,3) | 13 (1,2) | |||
| Močová retence | 36 (3,3) | 4 (0,4) | |||
| Močová inkontinence | 22 (2,0) | 0 | |||
| Obstrukce močovodu | 8 (0,7) | 6 (0,5) | |||
| Poruchy reprodukčníhosystému a prsu | Pánevní bolest | 20 (1,8) | 5 (0,5) | ||
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Únava | 333 (30,5) | 42 (3,8) | ||
| Astenie | 227 (20,8) | 32 (2,9) | |||
| Pyrexie | 90 (8,2) | 5 (0,5) | |||
| Periferní edém | 96 (8,8) | 2 (0,2) | |||
| Zánět sliznice | 23 (2,1) | 1 (<0,1) | |||
| Bolest | 36 (3,3) | 7 (0,6) | |||
| Bolest na hrudi | 11 (1,0) | 2 (0,2) | |||
| Edém | 8 (0,7) | 1 (<0,1) | |||
| Třesavka | 12 (1,1) | 0 | |||
| Malátnost | 21 (1,9) | 0 | |||
| Vyšetření | Snížená hmotnost | 81 (7,4) | 0 | ||
| Zvýšená aspartát- aminotransferáza | 13 (1,2) | 1 (<0,1) | |||
| Zvýšené aminotransferázy | 7 (0,6) | 1 (<0,1) | |||
a na základě laboratorních hodnot
* viz podrobně v odstavci níže
Popis vybraných nežádoucích účinků
Neutropenie a přidružené klinické příhody
Incidenci a závažnost neutropenie je možné omezit podáváním G-CSF (viz body 4.2 a 4.4). Incidence neutropenie ≥ 3. stupně se na základě laboratorních údajů pohybovala mezi 44,7 % a 76,7
%, v závislosti na použití G-CSF. Nejnižší incidence byla hlášena při použití G-CSF profylaxe. Podobně se incidence febrilní neutropenie ≥ 3. stupně pohybovala mezi 3,2 % a 8,6 %.
Neutropenické komplikace (včetně febrilní neutropenie, infekce při neutropenii/sepsi při neutropenii a neutropenické kolitidy), které v některých případech vedly k fatálním následkům, byly hlášeny u 4,0
% pacientů s primární G-CSF profylaxí a u 12,8 % ostatních pacientů.
Srdeční poruchy a arytmie
V souhrnné analýze byly hlášeny srdeční poruchy u 5,5 % pacientů, z nichž 1,1 % mělo srdeční arytmie ≥ 3. stupně. Incidence tachykardie u kabazitaxelu byla 1,0 %, z čehož méně než 0,1 % bylo
≥ 3. stupně. Incidence fibrilace síní byla 1,3 %. Srdeční selhání bylo hlášeno u 2 pacientů (0,2 %), z nichž jeden zemřel. Fatální fibrilace komor byla hlášena u 1 pacienta (0,3 %) a srdeční zástava u
3 pacientů (0,5 %). Ani jedna z těchto příhod nebyla zkoušejícím považována za související s léčbou.
Hematurie
Frekvence hematurie všech stupňů závažnosti byla v souhrnné analýze 18,8 % při dávce 25 mg/m2 (viz bod 5.1). Zavádějící příčiny, jsou-li zdokumentované, jako je progrese onemocnění,
instrumentární vyšetření, infekce nebo léčba antikoagulancií/NSAID/kyselinou acetylsalicylovou, byly identifikovány téměř u poloviny případů.
Jiné abnormální laboratorní nálezy
V souhrnné analýze byla na základě abnormálních laboratorních hodnot incidence anemie ≥ 3. stupně, zvýšené hladiny AST, ALT a bilirubinu 12,0 %, 1,3 %, 1,0 % respektive 0,5 %.
Gastrointestinální poruchy
Byla pozorována kolitida (včetně enterokolitidy a neutropenické enterokolitidy) a gastritida. Dále bylo hlášeno gastrointestinální krvácení, gastrointestinální perforace a ileus (střevní obstrukce) (viz
bod 4.4).
Respirační poruchy
Byly hlášeny případy intersticiální pneumonie/pneumonitidy a intersticiálního plicního onemocnění, někdy fatální, s frekvencí „není známo“ (z dostupných údajů nelze určit) (viz bod 4.4).
Poruchy ledvin a močových cest
Byly hlášeny případy cystitidy v důsledku radiačního recall fenoménu, včetně hemoragické cystitidy, s frekvencí „méně časté“.
Pediatrická populace Viz bod 4.2.
Ostatní zvláštní populace
Starší pacienti
Ve skupině 1092 pacientů léčených kabazitaxelem v dávce 25 mg/m2 ve studiích zaměřených na karcinom prostaty, bylo 755 nemocných ve věku 65 a více let, včetně 238 pacientů starších 75 let. Následující nehematologické nežádoucí účinky byly hlášeny s vyšší frekvencí výskytu ≥ 5 % u pacientů ve věku 65 a více let v porovnání s mladšími pacienty: únava (33,5 % oproti 23,7 %), astenie (23,7 % oproti 14,2 %), zácpa (20,4 % oproti 14,2 %) a dyspnoe (10,3 % oproti 5,6 %). Výskyt neutropenie (90,9 % oproti 81,2 %) a trombocytopenie (48,8 oproti 36,1 %) byl také o 5 % vyšší u pacientů ve věku 65 a více let ve srovnání s mladšími pacienty. Největší rozdíl v četnosti u obou věkových skupin byl hlášen u neutropenie ≥ 3. stupně a febrilní neutropenie (o 14 % respektive 4 % vyšší u pacientů ve věku ≥ 65 let ve srovnání s pacienty ve věku <65 let) (viz body 4.2 a 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Žádné antidotum kabazitaxelu není známo. Při předávkování lze předpokládat komplikace plynoucí ze zhoršení nežádoucích účinků jako je útlum kostní dřeně a gastrointestinální poruchy.
V případě předávkování by měl být pacient umístěn na specializované jednotce a pečlivě monitorován. Pacienti by měli co možná nejdříve po zjištění předávkování dostat G-CSF. Měla by být zavedena další vhodná symptomatická léčba.
Farmakologické vlastnosti - JEVTANA 60MG
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, taxany, ATC kód: L01CD04 Mechanismus účinku
Kabazitaxel je cytostatikum, které navozuje přerušení sítě mikrotubulů v buňkách. Kabazitaxel se váže na tubulin a podporuje seskupení tubulinu do mikrotubulů, přičemž současně inhibuje jejich rozpad.
To vede ke stabilizaci mikrotubulů a následně k inhibici mitotických a interfázních buněčných funkcí.
Farmakodynamické účinky
Kabazitaxel vykazuje široké spektrum protinádorové aktivity proti pokročilým lidským nádorům xenogenně transplantovaným myším. Kabazitaxel je účinný u nádorů citlivých na docetaxel. Kromě toho má kabazitaxel prokazatelný účinek u nádorových modelů nereagujících na chemoterapii včetně docetaxelu.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost přípravku JEVTANA v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem byla hodnocena v randomizované otevřené, mezinárodní, multicentrické klinické studii fáze III (studie EFC6193) u pacientů s metastazujícím kastračně-rezistentním karcinomem prostaty dříve léčených režimem obsahujícím docetaxel.
Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo celkové přežití (overall survival, OS). Sekundární cílové parametry zahrnovaly dobu přežití do progrese [Progression Free Survival, PFS (definovaná jako doba od randomizace do progrese nádoru), progrese prostatického specifického antigenu (PSA), progrese bolesti, nebo úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co se objevilo nejdříve], výskyt odpovědi nádoru (Tumour Response Rate) na základě kriterií hodnocení odpovědi u solidních
tumorů (RECIST-Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), progresi PSA (definovanou jako
≥ 25% zvýšení u pacientů neodpovídajících na léčbu resp. > 50% u pacientů odpovídajících na léčbu), odpověď PSA (pokles sérových hladin PSA o nejméně 50 %), progresi bolestipři použití stupnice intenzity současné bolesti (PPI- Present Pain Intensity) pomocí McGill-Melzackova dotazníku a analgetickým skóre (AS)], a odpovědi z hlediska bolesti (definovaná jako vyšší než 2bodové snížení od mediánu PPI ve výchozím stavu bez současného zvýšení AS nebo jako snížení používání analgetik o ≥ 50 % od průměrného AS ve výchozím stavu bez jakéhokoli současného zvýšení bolesti).
Do studie bylo randomizováno celkem 775 pacientů, kteří dostávali buď přípravek JEVTANA 25 mg/m2 intravenózně každé 3 týdny nejvýše po dobu 10 cyklů spolu s prednisonem či
prednisolonem 10 mg perorálně denně (n = 378), nebo mitoxantron 12 mg/m2 intravenózně každé 3 týdny nejvýše po dobu 10 cyklů spolu s prednisonem či prednisolonem 10 mg perorálně denně (n = 377).
Studie zahrnovala pacienty starší 18 let s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty, měřitelným buď dle kritérií RECIST nebo neměřitelným, s rostoucími hladinami PSA nebo s nově se objevujícími lézemi a výkonnostním statusem ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 až 2. Pacienti museli mít následující hodnoty: neutrofily >1 500/mm3, destičky > 100 000/mm3, hemoglobin
-
10 g/dl, kreatinin < 1,5 x ULN, celkový bilirubin < 1 x ULN, AST a ALT < 1,5 x ULN.
Do studie nebyli zařazeni pacienti s městnavým srdečním selháním v anamnéze nebo s infarktem myokardu prodělaným v průběhu uplynulých 6 měsíců nebo pacienti s léčbou nezvládnutými srdečními arytmiemi, anginou pectoris a/nebo hypertenzí.
Demografické údaje, včetně věku, rasy a výkonnostního statusu ECOG (0 až 2), byly v obou léčebných skupinách vyrovnané. Ve skupině léčené přípravkem JEVTANA byl průměrný věk 68 let, rozpětí (46–92), a rasová distribuce následující: 83,9 % bělošská, 6,9 asijská/orientální, 5,3 % černošská a 4 % jiná populace.
Střední počet cyklů byl 6 ve skupině s přípravkem JEVTANA a 4 ve skupině s mitoxantronem. Počet pacientů, kteří dokončili léčbu v rámci studie (10 cyklů), byl 29,4 % ve skupině s přípravkem JEVTANA a 13,5 % ve srovnávací skupině.
V porovnání s mitoxantronem byla doba celkového přežití signifikantně delší ve skupině s přípravkem JEVTANA (15,1 měsíce oproti 12,7 měsíce), přičemž riziko úmrtí bylo o 30 % nižší než
u mitoxantronu (viz tabulka 3 a obrázek 1).
Podskupina 59 pacientů dostala v minulosti kumulativní dávku docetaxelu < 225 mg/m² (29 pacientů ve skupině léčené přípravkem JEVTANA, 30 pacientů ve skupině s mitoxantronem). Nebyl zjištěn žádný signifikantní rozdíl v celkovém přežití (HR (95% CI) 0,96 (0,49–1,86)).
Tabulka 3 – Účinnost přípravku JEVTANA ve studii EFC6193 při léčbě pacientů s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty
Celkové přežití
JEVTANA + prednison n=378
mitoxantron + prednison n=377
Počet úmrtí (%) 234 (61,9 %) 279 (74 %)
Medián doby přežití (měsíce) (95% CI)
Poměr rizik (Hazard Ratio, HR)1 (95% CI)
15,1 (14,1-16,3) 12,7 (11,6-13,7)
0,70 (0,59-0,83)
hodnota p <0,0001
1 odhad HR na základě Coxova modelu; poměr rizika menší než jedna svědčí ve prospěch přípravku JEVTANA
Obrázek 1: Kaplan Meierovy křivky celkového přežití (EFC6193)
Ve skupině s přípravkem JEVTANA bylo zjištěno zlepšení PFS při srovnání s mitoxantronem, a to 2,8 (2,4–3,0) měsíce oproti 1,4 (1,4–1,7), HR (95% CI) 0,74 (0,64–0,86), p<0,0001.
U pacientů léčených přípravkem JEVTANA byl signifikantně vyšší výskyt ve výskytu odpovědi nádoru, a to 14,4 % (95% CI: 9,6-19,3), ve srovnání s 4,4 % (95% CI: 1,6-7,2) u pacientů léčených mitoxantronem, p=0,0005.
Sekundární cílové parametry zahrnující PSA byly ve skupině s přípravkem JEVTANA pozitivní. Medián doby do progrese PSA u pacientů léčených přípravkem JEVTANA byl 6,4 měsíce (95% CI: 5,1–7,3) v porovnání s 3,1 měsíce (95% CI: 2,2–4,4) ve skupině s mitoxantronem, HR 0,75 měsíce
(95% CI: 0,63–0,90), p=0,0010. Odpověď PSA byla dosažena u 39,2 % (95% CI: 33,9–44,5) pacientů léčených přípravkem JEVTANA oproti 17,8 % pacientů léčených mitoxantronem
(95% CI: 13,7-22,0), p=0,0002.
Mezi oběma rameny studie nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl z hlediska progrese bolesti a odpovědi bolesti na léčbu.
V mezinárodní multicentrické randomizované otevřené klinické studii non-inferiority fáze III (studie EFC11785), bylo 1200 pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty, dříve léčených režimem obsahující docetaxel, randomizováno do skupiny dostávající kabazitaxel v dávce 25 mg/m2 (n=602) nebo 20 mg/m2 (n=598). Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití (OS).
Studie splnila primární cíl a prokázala, že kabazitaxel v dávce 20 mg/m2 dosáhl non-inferiority pro celkové přežití ve srovnání s dávkou 25 mg/m2 (viz tabulka 4). Statisticky signifikantně vyšší procento (p<0,001) pacientů vykázalo odpověď PSA ve skupině léčené dávkou 25 mg/m2 (42,9 %) ve srovnání se skupinou léčenou dávkou 20 mg/m2 (29,5 %). Statisticky signifikantně vyšší riziko PSA progrese
bylo pozorováno u pacientů ze skupiny s dávkou 20 mg/m2 ve srovnání se skupinou s dávkou 25 mg/m2 (HR 1,195; 95%CI: 1,025 až 1,393). Nebyl prokázán statisticky významný rozdíl s ohledem na další sekundární cílové parametry studie (přežití bez progrese (PFS), odpověď nádoru a bolesti, progrese nádoru a bolesti a čtyři podkategorie dotazníku FACT-P).
Tabulka 4 - Celkové přežití ve studii EFC11785, rameno kabazitaxelu 25 mg/m2 oproti kabazitaxelu 20 mg/m2 (analýza Intent-to-treat) – primární cílový parametr účinnosti
| CBZ20+PRED | CBZ25+PRED | |
| n=598 | n=602 | |
| Celkové přežití | ||
| Počet úmrtí, n (%) | 497 (83,1 %) | 501 (83,2 %) |
| Medián přežití (95% CI) (měsíců)Poměr rizik (Hazard Ratio)a | 13,4 (12,19 to 14,88) | 14,5 (13,47 to 15,28) |
| oproti CBZ25+PRED | 1.024 | - |
| 1-stranný 98.89% UCI | 1.184 | - |
| 1-stranný 95% LCI | 0.922 | - |
CBZ20=kabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25=kabazitaxel 25 mg/m2, PRED=prednison/prednisolon CI=interval spolehlivosti, LCI=dolní limit intervalu spolehlivosti, UCI=horní limit intervalu spolehlivosti
a Poměr rizik je odhadován za použití Coxova regresního modelu relativního rizika Poměr rizik < 1 indikuje nižší riziko kabazitaxelu 20 mg/m2 ve srovnání s 25 mg/m2.
Bezpečnostní profil kabazitaxelu v dávce 25 mg/m2 pozorovaný ve studii EFC11785 byl kvalitativně i kvantitativně podobný profilu pozorovanému ve studii EFC6193. Studie EFC11785 demonstrovala lepší bezpečnostní profil pro kabazitaxel v dávce 20 mg/m2.
Tabulka 5 - Souhrn dat o bezpečnosti pro kabazitaxel ramene 25 mg/m2 oproti ramenu 20 mg/m2 ve studii EFC11785
CBZ20+PRED n=580
CBZ25+PRED n=595
Medián počtu cyklů/ medián trvání léčby
Počet pacientů s redukcí
6/ 18 týdnů 7/ 21 týdnů
Od 25 do 20 mg/m2: 128 (21,5 %)
dávky n (%)
Od 20 do 15 mg/m2: 58 (10,0 %)
Od 15 do 12 mg/m2: 9 (1,6 %)
Od 20 do 15 mg/m2: 19 (3,2 %)
Od 15 do 12 mg/m2: 1 (0,2 %)
Nežádoucí účinky všech stupňůa (%)
| Průjem | 30,7 | 39,8 |
| Nausea | 24,5 | 32,1 |
| Únava | 24,7 | 27,1 |
| Hematurie | 14,1 | 20,8 |
| Astenie | 15,3 | 19,7 |
| Snížená chuť k jídlu | 13,1 | 18,5 |
| Zvracení | 14,5 | 18,2 |
| Zácpa | 17,6 | 18,0 |
| Bolest zad | 11,0 | 13,9 |
| Klinická neutropenie | 3,1 | 10,9 |
| Infekce močových cest | 6,9 | 10,8 |
| Periferní senzorická | 6,6 | 10,6 |
| neuropatie | ||
| Dysgeusie | 7,1 | 10,6 |
Nežádoucí účinky stupně ≥ 3b (%)
Klinická neutropenie 2,4 9,6
| Febrilní neutropenie | 2,1 | 9,2 | |
| Hematologické abnormalityc (%) | |||
| Neutropenie stupně ≥ 3 | 41,8 | 73,3 | |
| Anemie stupně ≥ 3 | 9,9 | 13,7 | |
| Trombocytopenie stupně | ≥ | 4,2 | |
| 3 | 2,6 | ||
CBZ20=kabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25=kabazitaxel 25 mg/m2, PRED=prednison/prednisolon
-
Nežádoucí účinky všech stupňů s incidencí vyšší než 10 %
-
Nežádoucí účinky stupně ≥ 3 s incidencí vyšší než 5 %
-
Založeno na laboratorních hodnotách
V prospektivní, nadnárodní, randomizované, aktivně kontrolované a otevřené studii fáze IV (LPS14201/studie CARD) bylo 255 pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty (mCRPC), dříve léčených režimem obsahujícím docetaxel a léčivou látkou cílenou na androgenní receptor (abirateron nebo enzalutamid, s progresí onemocnění během 12 měsíců od zahájení léčby) randomizováno do skupiny dostávající buď přípravek JEVTANA v dávce 25 mg/m2 každé 3 týdny spolu s prednisonem/prednisolonem v dávce 10 mg denně (n=129) nebo léčivou látku cílenou na androgenní receptor (abirateron 1000 mg jednou denně spolu s prednisonem/ prednisolonem v dávce 5 mg dvakrát denně nebo enzalutamidem v dávce 160 mg jednou denně) (n= 126). Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez radiografické progrese (radiographic progression free-survival, rPFS), jak je definováno Pracovní skupinou pro rakovinu prostaty-2 (PCWG2).
Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití, přežití bez progrese, odpověď PSA a odpověď nádoru.
Demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly mezi léčebnými rameny vyvážené. Na počátku byl celkový věkový medián 70 let, 95 % pacientů mělo ECOG PS 0 až 1 a medián
Gleasonova skóre byl 8. Celkem 61 % pacientů absolvovalo předchozí léčbu pomocí léčivé látky cílené na androgenní receptor po předchozí léčbě docetaxelem.
Studie splnila svůj hlavní cíl: rPFS bylo významně delší s přípravkem JEVTANA ve srovnání s léčivou látkou cílenou na androgenní receptor (8,0 měsíců oproti 3,7), se 46% snížením rizika radiografické progrese ve srovnání s léčivou látkou cílenou na androgenní receptor (viz Tabulka 6 a Graf 2).
Tabulka 6 - Účinnost přípravku Jevtana ve studii CARD při léčbě pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty (analýza Intent to–treat) – Přežití bez radiografické progrese (rPFS)
JEVTANA
+ prednison/prednisolon
+ G-CSF
n=129
léčivá látka cílená na androgenní receptor:
abirateron + prednison/prednisolon nebo
enzalutamid n=126
Počet událostí k datu uzávěrky (%) 95 (73,6 %) 101 (80,2 %)
Medián rPFS (měsíce) (95% CI) 8,0 (5,7 až 9,2) 3,7 (2,8 až 5,1)
Poměr rizik (Hazard Ratio, HR) (95% CI) 0,54 (0,40 až 0,73) Hodnota p1 < 0,0001
1stratifikovaný log-rank test, práh významnosti = 0,05
Obrázek 2 – Primární cílový parametr: Kaplan-Meierova křivka radiografické PFS (ITT populace)
Značky označují cenzurovaná data.
Plánované podskupinové analýzy pro rPFS založené na stratifikačních faktorech v randomizaci prokázaly u pacientů, kteří dostávali léčivou látku cílenou na androgenní receptor před léčbou docetaxelem poměr rizika 0,61 (95% CI: 0,39 až 0,96) a poměr rizika 0,48 (95% CI: 0,32 to 0,70) u pacientů, kteří dostali léčivou látku cílenou na androgenní receptor až po léčbě docetaxelem.
Přípravek JEVTANA byl statisticky lepší ve srovnání s látkami cílenými na androgenní receptor pro každý z α-chráněných klíčových sekundárních parametrů, včetně celkového přežití (13,6 měsíců v rameni s přípravkem JEVTANA oproti 11,0 měsícům v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor, HR 0,64, 95%CI: 0,46 až 0,89; p=0,008), přežití bez progrese (4,4 měsíce v rameni
s přípravkem JEVTANA oproti 2,7 měsícům v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor, poměr rizik 0,52; 95%CI: 0,40 až 0,68), potvrzená PSA odpověď (36,3 % v rameni s přípravkem JEVTANA oproti 14,3 % v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor, p=0,0003) a nejlepší odpověď tumoru (36,5 % v rameni s přípravkem JEVTANA oproti 11,5 % v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor, p=0,004).
Bezpečnostní profil přípravku Jevtana v dávce 25 mg/m2 získaný ve studii CARD byl celkově konzistentní s profily získanými ve studiích TROPIC a PROSELICA (viz bod 4.8). Incidence nežádoucích účinků ≥ 3. stupně byla 53,2 % v rameni s přípravkem JEVTANA oproti 46,0 % v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor. Incidence nežádoucích účinků ≥ stupeň 3 byla 31,7 % v rameni s přípravkem JEVTANA oproti 37,1 % v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor.
Incidence pacientů, kteří trvale ukončili léčbu ve studii z důvodu nežádoucích účinků byla 19,8 % v rameni s přípravkem JEVTANA oproti 8,1 % v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor. Incidence pacientů, u kterých výskyt nežádoucích účinků vedl ke smrti byla 5,6 % v rameni s přípravkem JEVTANA oproti 10,5 % v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem JEVTANA u všech podskupin pediatrické populace v indikaci karcinom prostaty (viz bod 4.2 pro informace o užití v pediatrické populaci).
JEVTANA byla hodnocena otevřenou, multicentrickou studií fáze 1/2 u 39 pediatrických pacientů (ve věku mezi 4 a 18 lety ve fázi 1 a mezi 3 a 16 lety ve fázi 2 studie). Fáze 2 této studie neprokázala účinnost kabazitaxelu v monoterapii u pediatrické populace s recidivujícím nebo refrakterním difuzním nádorem mozkového kmene a gliomem vysokého stupně malignity léčených dávkou 30 mg/m².
Analýza populační farmakokinetiky byla provedena u 170 pacientů včetně pacientů s pokročilými solidními nádory (n = 69), metastazujícími nádory prsu (n = 34) a metastazujícími karcinomy prostaty (n = 67). Těmto nemocným byl podáván kabazitaxel v dávkách 10 až 30 mg/m2 jednou týdně nebo jednou za 3 týdny.
Absorpce
Po jednohodinové intravenózní aplikaci kabazitaxelu v dávce 25 mg/m2 pacientům s metastazujícím karcinomem prostaty (n = 67) byla Cmax 226 ng/ml (variační koeficient (CV): 107 %), a tato hodnota byla dosažena na konci 1hodinové infuze (Tmax). Průměrná hodnota AUC byla 991 ng.h/ml
(CV: 34 %).
Při podávání dávky 10 až 30 mg/m2 nebyly u pacientů se solidními nádory (n = 126) pozorovány žádné významné odchylky v proporcionalitě k dávce.
Distribuce
Distribuční objem (Vss) v rovnovážném stavu byl 4870 l (2640 l/m2 u pacienta s mediánem tělesného povrchu 1,84 m2).
In vitro byla vazba kabazitaxelu na proteiny v lidském séru 89–92 %, a nebyla saturovatelná až do 50 000 ng/ml, což pokrývá maximální koncentrace pozorované v klinických studiích. Kabazitaxel se v lidském séru váže především na albumin (82 %) a lipoproteiny (87,9 % na HDL, 69,8 % na LDL a 55,8 % na VLDL). Poměry koncentrací krev/plazma v lidské krvi se in vitro pohybovaly od 0,90 do 0,99, což značí, že kabazitaxel byl rovnocenně distribuován mezi krev a plazmu.
Biotransformace
Kabazitaxel je ve velké míře metabolizován v játrech (> 95 %), a to hlavně isoenzymem CYP3A
(80 až 90 %). Hlavní složkou, která obíhá v plazmě, je kabazitaxel. Kromě toho bylo v plazmě zjištěno sedm metabolitů (včetně 3 aktivních metabolitů vznikajících O-demetylací) s jedním převažujícím metabolitem, který tvoří 5 % výchozí expozice. U lidí je močí a stolicí vylučováno kolem
20 metabolitů kabazitaxelu.
Na základě studíí in vitro by se potenciální riziko inhibice kabazitaxelem v klinicky významných koncentracích mohlo týkat léčivých přípravků, které jsou hlavními substráty CYP3A4.
V klinické studii bylo prokázáno, že kabazitaxel (25 mg/m2 podávaný jednorázově v 1hodinové infuzi) neměnil plazmatické hladiny midazolamu, který je substrátem CYP3A. Při současném podávání substrátů CYP3A a kabazitaxelu v terapeutických dávkách se proto neočekává žádný klinický dopad na pacienta.
U léčivých přípravků, které jsou substráty jiných CYP enzymů (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 a 2D6), není žádné potenciální riziko inhibice, stejně jako není žádné potenciální riziko indukce kabazitaxelem u léčivých přípravků, které jsou substráty CYP1A, CYP2C9 a CYP3A. In vitro kabazitaxel nezpůsoboval inhibici hlavní biotransformační dráhy warfarinu na 7-hydroxywarfarin, která probíhá přes CYP2C9. Proto se in vivo neočekává žádná farmakokinetická interakce kabazitaxelu s warfarinem.
In vitro kabazitaxel nevykazoval inhibici proteinů mnohočetné lékové rezistence (MRP, Multidrug Resistant Proteins): MRP1 a MRP2 ani transportéru organických kationtů 1 (OCT1, Organic Cation Transporter 1). Klinicky bylo pozorováno, že kabazitaxel inhibuje transport P-glykoproteinu (PgP) (digoxin, vinblastin), BCRP (Breast –Cancer-Resistant-Proteins) (metotrexát) a OATP1B3 (Organic Anion Transporting Polypeptide) (CCK8) v koncentracích nejméně 15násobných, zatímco transport OATP1B1 (estradiol-17β-glukuronid) je inhibován v koncentracích pouze 5násobných. Proto je in vivo v dávce 25 mg/m2 riziko interakcí se substráty MRP, OCT1, PgP, BCRP a OATP1B3
nepravděpodobné. Riziko interakce s OATP1B1 transportérem existuje zejména během trvání infuze (1 hodina) a až 20 minut po ukončení infuze (viz bod 4.5).
Eliminace
Po 1hodinové intravenózní infuzi [14C]-kabazitaxelu v dávce 25 mg/m2 bylo zhruba 80 % podané dávky vyloučeno během 2 týdnů. Kabazitaxel je vylučován převážně stolicí ve formě několika metabolitů (76 % podané dávky), zatímco podíl ledvin na vylučování kabazitaxelu a metabolitů je menší než 4 % dávky (2,3 % léčivého přípravku se vyloučí močí v nezměněné formě).
Kabazitaxel měl vysokou plazmatickou clearance 48,5 l/hod (26,4 l/h/m2, medián povrchu těla 1,84 m2), a dlouhý terminální poločas 95 hodin.
Zvláštní populace
Starší pacienti
Farmakokinetické populační analýzy zahrnovaly 70 pacientů ve věku 65 a více let (57 pacietnů ve věku 65 až 75 let a 13 pacientů nad 75 let), přičemž nebyl zjištěn žádný vliv věku na farmakokinetiku kabazitaxelu.
Pediatričtí pacienti
Bezpečnost a účinnost přípravku JEVTANA u dětí a dospívajících do 18 let dosud nebyla stanovena.
Pacienti s poruchou jater
Kabazitaxel je eliminován především metabolickou cestou v játrech.
Studie se 43 onkologickými pacienty s poruchou funkce jater prokázala, že mírná porucha (celkový bilirubin > 1 až ≤ 1,5 x ULN nebo AST > 1,5 x ULN) nebo středně závažná porucha funkce jater (celkový bilirubin > 1,5 a ≤ 3,0 x ULN) nemají vliv na farmakokinetiku kabazitaxelu. Maximální tolerovaná dávka (MTD) kabazitaxelu je 20 mg/m2 u mírné poruchy funkce jater a 15 mg/m2 u středně závažné poruchy funkce jater.
U 3 pacientů se závažnou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 3 x ULN) bylo pozorováno snížení clearance o 39 % v porovnání s pacienty s mírnou poruchou funkce jater, což naznačuje určitý vliv závažné poruchy funkce jater na farmakokinetiku kabazitaxelu. MTD kabazitaxelu u pacientů
se závažnou poruchou funkce jater nebyla stanovena.
Na základě údajů o bezpečnosti a snášenlivosti má být u pacientů s mírnou poruchou funkce jater dávka snížena (viz body 4.2, 4.4). U pacientů se závažnou poruchou funkce jater je přípravek JEVTANA kontraindikován (viz bod 4.3).
Pacienti s poruchou ledvin
Ledvinami je kabazitaxel vylučován minimálně (2,3 % dávky). Farmakokinetická populační analýza, která byla provedena ve skupině 170 pacientů a zahrnovala 14 pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu v rozsahu 30 až 50 ml/min) a 59 pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu v rozsahu 50 až 80 ml/min), prokázala, že mírná až středně závažná porucha funkce ledvin nemá na farmakokinetiku kabazitaxelu významný účinek. Toto bylo potvrzeno speciální srovnávací farmakokinetickou studií pacientů se solidními nádory s normální funkcí ledvin (8 pacientů), se středně závažnou poruchou funkce ledvin (8 pacientů) a se závažnou poruchou funkce ledvin (9 pacientů), kteří byli léčeni několika cykly kabazitaxelu v samostatné intravenózní infuzi až do 25 mg/m2.
Farmaceutické údaje - JEVTANA 60MG
Koncentrát Polysorbát 80 Kyselina citronová
Rozpouštědlo Ethanol 96% (V/V) Voda pro injekci
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
Během přípravy a podávání infuzního roztoku se nesmí používat infuzní vaky z PVC nebo polyuretanové infuzní sety.
Neotevřená injekční lahvička 3 roky.
Po otevření
Injekční lahvičky s koncentrátem a s rozpouštědlem musí být použity okamžitě. Pokud nejsou použity okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku jsou v odpovědnosti uživatele.
Po úvodním naředění koncentrátu rozpouštědlem
Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána na dobu 1 hodiny při pokojové teplotě (15–30 °C). Z mikrobiologického hlediska má být směs koncentrátu s rozpouštědlem použita okamžitě. Není-li použita okamžitě, doba a podmínky uchovávání jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
Po finálním naředění v infuzním vaku/láhvi
Chemická a fyzikální stabilita infuzního roztoku byla prokázána na dobu 8 hodin při pokojové teplotě (včetně jedné hodiny trvání infuze) a 48 hodin při uchovávání v chladničce (včetně 1 hodiny trvání infuze).
Z mikrobiologického hlediska má být infuzní roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než
24 hodin při 2 až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Chraňte před chladem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po otevření a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.
Jedno balení obsahuje jednu injekční lahvičku s koncentrátem a jednu injekční lahvičku s rozpouštědlem:
-
Koncentrát: 1,5 ml koncentrátu v bezbarvé skleněné lahvičce (sklo typu I) o objemu 15 ml uzavřené šedou chorobutylovou gumovou zátkou, opatřené hliníkovým víčkem a světle zeleným odtrhávacím plastovým víčkem. Jedna lahvička obsahuje 60 mg kabazitaxelu na
1,5 ml nominálního objemu (plnicí objem: 73,2 mg kabazitaxelu/1,83 ml). Tento plnicí objem byl stanoven během vývoje přípravku JEVTANA tak, aby kompenzoval ztráty roztoku během přípravy premixu. Přeplněním se zajistí, aby po naředění celým objemem přiloženého rozpouštědla pro přípravek JEVTANA zůstal minimální využitelný objem 6 ml premixu přípravku JEVTANA o koncentraci 10 mg/ml, což odpovídá uváděnému množství 60 mg
v jedné lahvičce.
-
Rozpouštědlo: 4,5 ml rozpouštědla v bezbarvé skleněné lahvičce (sklo typu I) o objemu 15 ml uzavřené šedou chorobutylovou gumovou zátkou, opatřené zlatě zbarveným hliníkovým víčkem a bezbarvým odtrhávacím plastovým víčkem. Nominální objem jedné lahvičky je
4,5 ml (plnicí objem je 5,67 ml). Plnicí objem byl stanoven během vývoje přípravku a přeplněním se zajistí, aby po přidání veškerého obsahu lahvičky s rozpouštědlem do lahvičky obsahující 60 mg koncentrátu přípravku JEVTANA byla koncentrace roztoku premixu přípravku JEVTANA 10 mg/ml.
Přípravek JEVTANA mohou připravovat a podávat pouze pracovníci vyškolení pro práci
s cytotoxickými látkami. S léčivým přípravkem nesmí manipulovat těhotné ženy. Stejně jako při práci s ostatními cytostatiky, je zapotřebí zachovávat zvýšenou opatrnost i při zacházení s přípravkem JEVTANA a při přípravě roztoku, což znamená používat ochranné prostředky, osobní ochranné pomůcky (např. rukavice) a bezpečné postupy přípravy. Dojde-li v kterékoli fázi přípravy roztoku přípravku JEVTANA ke kontaktu přípravku s pokožkou, ihned důkladně omyjte postižené místo
vodou a mýdlem. Pokud by došlo ke kontaktu se sliznicemi, okamžitě důkladně omyjte postižené místo vodou.
Před přidáním do infuzního roztoku vždy nařeďte koncentrát pro infuzní roztok veškerým přiloženým rozpouštědlem.
Před mísením a ředěním přípravku si pečlivě přečtěte CELÝ následující odstavec. Přípravek JEVTANA se musí před podáním DVAKRÁT ředit. Dodržujte níže uvedené pokyny k přípravě.
Upozornění: Injekční lahvička s koncentrátem přípravku JEVTANA 60 mg/1,5 ml (plnicí objem 73,2 mg kabazitaxelu v 1,83 ml) a injekční lahvička s rozpouštědlem (plnicí objem 5,67 ml) obsahují
nadbytečný objem, aby byly kompenzovány ztráty roztoku během přípravy. Díky tomuto přeplnění je zajištěno, že po naředění VEŠKERÝM objemem dodávaného rozpouštědla bude výsledná koncentrace roztoku kabazitaxelu 10 mg/ml.
Následující dvoukrokové ředění pro přípravu infuzního roztoku se musí provádět v aseptických podmínkách.
Krok 1: Úvodní ředění koncentrátu pro infuzní roztok přiloženým rozpouštědlem
Lahvička
s rozpouštědlem
Lahvička
s koncentrátem (60 mg - 1,5 ml)
Krok 1.1
Zkontrolujte injekční lahvičku s koncentrátem
a přiložené rozpouštědlo. Roztoky koncentrátu a rozpouštědla mají být čiré.
Lahvička s rozpouštědlem
Krok 1.2
Lahvičku mírně nakloňte a pomocí stříkačky s jehlou asepticky naberte veškerý objem dodávaného rozpouštědla.
Krok 1.3
Vstříkněte celý objem rozpouštědla do příslušné lahvičky s koncentrátem.
Aby se co nejvíce zabránilo napěnění, držte při vypouštění rozpouštědla ze stříkačky jehlu přímo proti stěně injekční lahvičky
s koncentrátem a obsah vypouštějte pomalu.
Lahvička
s rozpouštědlem
Lahvička s koncentrátem a rozpouštědlem
10 mg/ml
Po rekonstituci má výsledný roztok kabazitaxelu koncentraci 10 mg/ml.
Směs koncentrátu a rozpouštědla 10 mg/ml
Krok 1.4
Vytáhněte stříkačku s jehlou a roztok opatrně manuálně promíchejte opakovaným obracením lahvičky, dokud není roztok čirý a homogenní. To by mělo trvat asi 45 vteřin.
Krok 1.5
Nechte roztok stát přibližně 5 minut a pak zkontrolujte, zda je homogenní a čirý.
Přítomnost pěny je i po této době normální.
Směs koncentrátu a rozpouštědla 10 mg/ml
Výsledná směs koncentrátu a rozpouštědla obsahuje kabazitaxel v koncentraci 10 mg/ml (objem, který lze z lahvičky nabrat, je nejméně 6 ml). Druhé ředění má být provedeno okamžitě (během 1 hodiny) postupem uvedeným v Kroku 2.
Pro podání předepsané dávky může být zapotřebí připravit více než 1 injekční lahvičku se směsí koncentrátu a rozpouštědla.
Krok 2: Druhé (finální) ředění pro infuzi
Krok 2.1
Směs koncentrátu
a rozpouštědla 10 mg/ml
Pomocí kalibrované stříkačky s jehlou asepticky odeberte požadované množství směsi koncentrátu s rozpouštědlem (s koncentrací kabazitaxelu 10 mg/ml). Příklad: pro dávku
45 mg přípravku JEVTANA bude zapotřebí 4,5 ml směsi koncentrátu s rozpouštědlem připravené v Kroku 1.
Protože na stěnách lahvičky s roztokem připraveným podle postupu v Kroku 1 může být stále pěna, je nejlepší při natahování umístit jehlu stříkačky do středu lahvičky.
Potřebné množství směsi koncentrátu s rozpouštědlem mixture
Roztok 5% glukosy
nebo 9 mg/ml chloridu sodného (0,9%) pro infuzi
Krok 2.2
Do sterilního infuzního vaku bez obsahu PVC obsahujícího buď 5% roztok glukosy nebo fyziologický roztok (chlorid sodný 9 mg/ml (0,9%)) vstříkněte odebraný objem.
Koncentrace infuzního roztoku má být mezi 0,10 mg/ml a 0,26 mg/ml.
Krok 2.3
Vyjměte stříkačku a manuálně, rotačním pohybem, promíchejte obsah infuzního vaku nebo láhve.
Krok 2.4
Stejně jako ostatní parenterální přípravky je nutné připravený roztok před použitím vizuálně zkontrolovat. Protože je infuzní roztok supersaturovaný, může po delší době krystalizovat. V tomto případě se tento roztok nesmí použít a je zapotřebí jej zlikvidovat.
Infuzní roztok přípravku JEVTANA má být použit okamžitě. Nicméně, doba použitelnosti může být při dodržení specifických podmínek delší, viz bod 6.3.
Během podávání se doporučuje použít in-line filtr o velikosti pórů 0,22 mikrometru (někdy se udává velikost 0,2 mikrometru).
Pro přípravu a podávání přípravku JEVTANA nepoužívejte infuzní vaky z PVC ani polyuretanové infuzní sety.
Přípravek JEVTANA nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou výše uvedených.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.