Léčba kongenitální adrenální hyperplazie (CAH) u dospívajících ve věku od 12 let a dospělých.

Dávkování

Léčba má být zahájena lékařem, který má zkušenosti s léčbou CAH.

Při udržovací léčbě musí být dávka individualizována podle odpovědi jednotlivých pacientů. Má být použita nejnižší možná dávka.

Klinickou odpověď je třeba monitorovat a pacienti mají být pečlivě sledováni s ohledem na příznaky, které by mohly vyžadovat úpravu dávkování, včetně změn klinického stavu v důsledku remisí nebo exacerbací onemocnění, změn elektrolytů, zejména hypokalemie (viz bod 4.4) nebo hyponatremie, individuální odpovědi na léčivý přípravek a účinku stresu (např. operace, infekce, poranění). Jelikož léčba má profil řízeného uvolňování, používají se ke sledování klinické odpovědi krevní testy, hodnocení večerní dávky má být prováděno ranním krevním testem a hodnocení ranní dávky má být prováděno krevním testem z časného odpoledne.

V případě nadměrné fyzické a/nebo psychické zátěže může být nezbytné zvýšit dávku přípravku Efmody a/nebo přidat doplňující hydrokortison s okamžitým uvolňováním, zejména odpoledne nebo večer.

V případě souběžného užívání silných induktorů nebo inhibitorů CYP3A4 je třeba zvážit úpravu dávky (viz bod 4.5).

Léčba CAH

Doporučené substituční dávky hydrokortisonu činí 10–15 mg/m²/den u dospívajících ve věku od 12 let, u nichž ještě neskončil růst, a 15–25 mg/den u dospívajících, u nichž růst již skončil, a u dospělých pacientů s CAH. U pacientů s určitou zbývající tvorbou endogenního kortizolu může postačovat nižší dávka.

Zpočátku se má celková denní dávka rozdělit do dvou dávek, přičemž dvě třetiny až tři čtvrtiny dávky se podávají večer před spaním a zbytek ráno. Pacienti poté mají být titrováni na základě jejich individuální odpovědi.

Ranní dávka se má užívat nalačno, nejméně 1 hodinu před jídlem, a večerní dávka se má užívat před spaním nejméně 2 hodiny po posledním jídle dne.

Přechod z konvenční perorální terapie glukokortikoidy na přípravek Efmody

Při přechodu pacientů z konvenční perorální substituční léčby hydrokortisonem na přípravek Efmody má být podávána totožná celková denní dávka, má však být podávána ve dvou dávkách, přičemž dvě třetiny až tři čtvrtiny dávky mají být podávány večer před spaním a zbytek ráno.

Při přechodu pacientů z jiných glukokortikoidů na přípravek Efmody má být použit vhodný konverzní faktor a má být pozorně sledována odpověď pacienta.

Přechod na přípravek Efmody může vyvolat příznaky adrenální insuficience nebo nadměrné substituce během optimalizace dávky.

Nedoporučuje se počáteční dávka přesahující 40 mg hydrokortisonu denně.

Během vážných poranění, souběžných onemocnění nebo období stresu

V závažných situacích je nutné dávku zvýšit okamžitě a perorální podání hydrokortisonu musí být nahrazeno parenterální léčbou (viz bod 4.4).

V méně závažných situacích, kdy není vyžadováno parenterální podání hydrokortisonu, v průběhu období fyzické a/nebo psychické zátěže má být podáván doplňující hydrokortison s okamžitým uvolňováním ve stejné celkové denní dávce jako přípravek Efmody, a to ve třech rozdělených dávkách; přípravek Efmody má být podáván i nadále v obvyklém režimu (tj. dvojnásobná celková denní dávka hydrokortisonu), aby bylo možné snadno se vrátit k obvyklé substituční dávce přípravku Efmody, jakmile již nebude nutné podávat doplňující hydrokortison.

V případě dlouhodobého zvýšení denní dávky hydrokortisonu v důsledku dlouhého období stresu či onemocnění je třeba doplňující hydrokortison vysazovat opatrně.

Vynechané dávky

Pokud dojde k vynechání dávky přípravku Efmody, doporučuje se užít ji co nejdříve.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší osoby

U starších pacientů ve věku nad 65 let nejsou k dispozici žádné klinické údaje o bezpečnosti a účinnosti přípravku Efmody.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky. U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin je doporučeno sledovat klinickou odpověď a může být nutné upravit dávku (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky. U pacientů se závažnou poruchou funkce jater je doporučeno sledovat klinickou odpověď a může být nutné upravit dávku (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Nejsou dostupné žádné klinické údaje o bezpečnosti a účinnosti přípravku Efmody u dětí ve věku do 12 let. Pro děti mladší 12 let jsou dostupné jiné léčivé přípravky obsahující hydrokortison.

Dospívající

Nejsou dostupné žádné klinické údaje o bezpečnosti a účinnosti přípravku Efmody u dospívajících ve věku od 12 do 18 let.

Způsob podání

Tobolky je třeba podávat perorálně.

Pacienty je třeba poučit o tom, že pro lepší spolknutí se tobolky zapíjejí vodou. Tobolky se nemají žvýkat, protože žvýkání by mohlo ovlivnit profil uvolňování.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Adrenální krize

U pacientů se známou adrenální insuficiencí, kteří užívají nedostatečné denní dávky nebo kteří se nacházejí v situacích se zvýšenou potřebou kortizolu, se může rozvinout akutní adrenální insuficience. Pacienty je proto třeba poučit o známkách a příznacích akutní adrenální insuficience a adrenální krize a o nutnosti okamžitě vyhledat lékařskou pomoc. Náhlé přerušení léčby hydrokortisonem může způsobit adrenální krizi a úmrtí.

Během adrenální krize se v souladu se současnými léčebnými doporučeními má hydrokortison podávat parenterálně, nejlépe intravenózně ve vysokých dávkách společně s infuzním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).

Před operačním zákrokem, během vážných poranění nebo souběžných onemocnění

Pokud pacient užívá kortikosteroidy nebo užíval kortikosteroidy v minulosti, musí o tom být anesteziologové před operací informováni.

Během přechodných onemocnění, jako jsou závažné infekce, zejména gastroenteritida spojená se zvracením a/nebo průjmem, vysoká horečka jakékoli etiologie, nebo nadměrného fyzického stresu, jako jsou například závažné nehody a operace v celkové anestezii, je parenterální podávání hydrokortisonu nezbytné. Pokud je vyžadováno parenterální podání hydrokortisonu, má být pacient léčen v zařízení s vybavením pro resuscitaci pro případ rozvoje adrenální krize.

V méně závažných situacích, kdy není nutné parenterální podání hydrokortisonu, např. u infekcí nízkého stupně, středně závažné horečky jakékoli etiologie a stresových situací, jako jsou menší chirurgické zákroky, je třeba mít vysoké povědomí o riziku rozvoje akutní adrenální insuficience.

Infekce

Výskyt infekce by neměl být v souvislosti se substituční dávkou hydrokortisonu pravděpodobnější, ale všechny infekce mají být brány vážně a zvýšení dávky steroidů má být zahájeno časně (viz bod 4.2). Pacienti s CAH jsou během infekce ohroženi život ohrožující adrenální krizí, takže klinické podezření na infekci by mělo být vysoké a je třeba si včas vyžádat posudek specialisty.

Imunizace

Léčba kortikosteroidy u jedinců s CAH nevyvolává imunosupresi, a proto není kontraindikací pro podávání živých vakcín.

Nežádoucí účinky substituční léčby kortikosteroidy

Většina nežádoucích účinků kortikosteroidů je závislá na dávce a délce trvání expozice. Nežádoucí účinky jsou proto méně pravděpodobné při užívání kortikosteroidů v rámci substituční léčby. Vysoké (vyšší než fyziologické) dávky hydrokortisonu mohou způsobit zvýšení krevního tlaku, zadržování solí a vody a zvýšené vylučování draslíku.

Dlouhodobá léčba hydrokortisonem v dávkách vyšších než fyziologických může vést ke klinickým příznakům připomínajícím Cushingův syndrom se zvýšeným množstvím tukové tkáně, břišní obezitou, hypertenzí a diabetem mellitem a mít tak za následek zvýšené riziko kardiovaskulární morbidity a mortality.

Pacienti mají být upozorněni na příznaky diabetu mellitu a nutnost vyhledat lékařskou pomoc, pokud se objeví.

Všechny glukokortikoidy zvyšují vylučování vápníku a snižují rychlost kostní remodelace. Dlouhodobá substituční léčba glukokortikoidy proto může snížit kostní minerální hustotu (viz bod 4.8).

Pacienti mají být upozorněni na možné závažné psychiatrické nežádoucí účinky. U dospělých pacientů na substitučních dávkách hydrokortisonu byla pozorována euforie, mánie, psychóza s halucinacemi a delirium (viz bod 4.8). Příznaky se typicky objevují během několika dní či týdnů po zahájení léčby.

Rizika mohou být vyšší při vysokých dávkách / systémové expozici (viz také bod 4.5), i když dávky neumožňují předpovědět rozvoj, typ, závažnost nebo trvání nežádoucích účinků. Většina nežádoucích účinků ustoupí buď po snížení dávky, nebo vysazení léčivého přípravku, může však být nutná specifická léčba. Pacientům je třeba doporučit, aby v případě výskytu znepokojujících psychologických příznaků, zejména je-li podezření na depresivní náladu nebo sebevražedné myšlenky, vyhledali lékařskou pomoc. Pacienti také mají dávat pozor na možné psychiatrické poruchy, které se mohou objevit během snižování dávky / vysazení systémových steroidů nebo bezprostředně poté, ačkoli takové reakce nebývají hlášeny často.

U pacientů užívajících kortikosteroidy se vyskytly vzácné případy anafylaktoidních reakcí, v případě výskytu anafylaktoidních příznaků je třeba okamžitě vyhledat lékařskou pomoc (viz bod 4.8).

Poruchy vyprazdňování žaludku a gastrointestinální motility

Přípravky s řízeným uvolňováním, jako je přípravek Efmody, se nedoporučují pacientům se zvýšenou gastrointestinální motilitou, tj. s chronickým průjmem, kvůli riziku poruchy expozice kortizolu.

Nejsou k dispozici žádné údaje u pacientů s potvrzenou diagnózou pomalého vyprazdňování žaludku nebo poruchou/onemocněním snížené motility. U pacientů s těmito onemocněními se má sledovat klinická odpověď.

Zpomalení růstu

Kortikosteroidy mohou způsobit zpomalení růstu v období dětství a dospívání, které může být nevratné. Léčba má být omezena na minimální dávku potřebnou k dosažení požadované klinické odpovědi, a pokud je možné snížit dávku, má být snížení postupné. Nadměrný přírůstek tělesné hmotnosti spolu se sníženou rychlostí růstu nebo jinými příznaky nebo známkami Cushingova syndromu naznačují nadměrnou substituci glukokortikoidy. Děti vyžadují časté hodnocení růstu, krevního tlaku a celkové pohody.

Zrychlené pohlavní dozrávání

Dospívající s CAH mohou vykazovat zrychlené pohlavní dozrávání. Pacienti mají být pečlivě sledováni, a pokud se objeví známky časné puberty nebo zrychleného pohlavního dozrávání, je nutné zvážit zvýšení dávky. Doporučuje se pečlivé a pravidelné sledování dospívajících pacientů s úpravou dávky v závislosti na odpovědi konkrétního pacienta.

Porucha zraku

U systémového i místního použití kortikosteroidů může být hlášena porucha zraku. Pokud se u pacienta objeví příznaky, jako je rozmazané vidění nebo jiné poruchy zraku, má být zváženo

odeslání pacienta k očnímu lékaři za účelem vyšetření možných příčin, mezi které patří katarakta, glaukom nebo vzácná onemocnění, např. centrální serózní chorioretinopatie, které byly hlášeny po systémovém i místním použití kortikosteroidů.

Hypokalemie

Léčba CAH často vyžaduje doplňkovou léčbu mineralokortikoidy. Je třeba sledovat hladinu draslíku (viz body 4.5 a 4.8).

Opatření

U mužů i u žen se sníženou fertilitou v důsledku CAH může krátce po zahájení léčby přípravkem Efmody dojít k obnovení fertility, což může vést k neočekávanému těhotenstvípočetí. Pacienty je třeba informovat o možnosti obnovení fertility při zahájení léčby přípravkem Efmody, aby mohli zvážit, zda je nutné přijmout antikoncepční opatření (viz bod 4.6).

Hydrokortison je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4). Souběžné podávání léčivých přípravků, které jsou inhibitory nebo induktory CYP3A4, může proto vést k nežádoucím změnám sérových koncentrací hydrokortisonu s rizikem nežádoucích účinků, zejména adrenální krize. Pokud se používají tyto léčivé přípravky, je třeba počítat s nutností úpravy dávky a pacienti mají být pečlivě sledováni.

Mezi léčivé přípravky indukující CYP3A4, které vyžadují potenciální zvýšení dávky přípravku Efmody, patří mimo jiné:

• antikonvulziva: fenytoin, karbamazepin a oxkarbazepin,

• antibiotika: rifampicin a rifabutin,

• barbituráty včetně fenobarbitalu a primidonu,

• antiretrovirotika: efavirenz a nevirapin,

• rostlinné léčivé přípravky, např. třezalka tečkovaná.

  Mezi léčivé přípravky / látky inhibující CYP3A4, které vyžadují potenciální snížení dávky hydrokortisonu, patří mimo jiné:

• antimykotika: itrakonazol, posakonazol, vorikonazol,

• antibiotika: erythromycin a klarithromycin,

• antiretrovirotika: ritonavir,

• grapefruitová šťáva,

• lékořice.

  Požadované účinky hypoglykemizujících léčivých přípravků včetně inzulinu jsou antagonizovány kortikosteroidy.

  Léčivé přípravky / látky, které ovlivňují rovnováhu elektrolytů, mohou u pacientů užívajících přípravek Efmody zvýšit riziko hypokalemie. Patří mezi ně hypokalemická diuretika, stimulační laxativa, mineralokortikosteroidy (fludrokortison), tetrakosaktid (Synacthen), intravenózně podávaný amfotericin B a lékořice.

Těhotenství

Hydrokortison prochází placentou. Hydrokortison je přednostně metabolizován placentárním 11βHSD2 na inaktivní kortison, což snižuje expozici plodu. Nic nenasvědčuje tomu, že by byla substituční léčba hydrokortisonem u těhotných žen spojena s nežádoucími následky pro plod. Hydrokortison pro substituční léčbu lze používat během těhotenství.

Studie u zvířat prokázaly reprodukční toxicitu kortikosteroidů (viz bod 5.3). Kojení

Hydrokortison se vylučuje do mateřského mléka. Je však nepravděpodobné, že by dávky hydrokortisonu použité v substituční léčbě měly na dítě jakýkoli klinicky významný dopad. Hydrokortison pro substituční léčbu lze používat v období kojení.

Fertilita

U mužů i u žen se sníženou fertilitou v důsledku CAH může krátce po zahájení léčby přípravkem Efmody dojít k obnovení fertility. U žen povede snížení hladiny 17-OH progesteronu a androstendionu k odpovídajícímu poklesu hladiny progesteronu a testosteronu, což může obnovit menstruaci/fertilitu (viz bod 4.4).

Přípravek Efmody má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Byla hlášena únava a závrať. Neléčená či nedostatečně kompenzovaná adrenální insuficience může ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Souhrn bezpečnostního profilu

V programu klinických studií byly celkově nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky akutní adrenální insuficience (4,2 % pacientů léčených přípravkem Efmody), dalším častým nežádoucím účinkem v souvislosti s přípravkem Efmody byla únava (11,7 % pacientů), bolest hlavy (7,5 %), zvýšená chuť k jídlu (5,8 %), závrať (5,8 %) a zvýšená tělesná hmotnost (5,8 %). V dlouhodobé prodloužené studii DIUR-006 byly u pacientů, kteří dostávali mineralokortikoid, hlášeny dva závažné nežádoucí účinky hypokalemie (2,2 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nejčastější nežádoucí účinky hlášené u přípravku Efmody ve studii u sloučené populace v programu klinických studií jsou uvedeny v tabulce níže. Četnost je definována jako velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10) a méně časté (≥1/1 000 až <1/100).

Tabulka 1. Tabulkový souhrn nežádoucích účinků zaznamenaných v programu klinických studií

*Zahrnuje svalovou slabost

Popis vybraných nežádoucích účinků

Adrenální insuficience (včetně akutních příhod).

V průběhu programu klinických studií byly hlášeny příhody akutní adrenální insuficience, ale žádné z nich nebyly považovány za související s přípravkem Efmody. Akutní adrenální insuficience má být u pacientů s adrenální insuficiencí sledována a okamžitě léčena (viz body 4.2 a 4.4).

Vzácně se u pacientů užívajících kortikosteroidy vyskytly případy anafylaktoidních reakcí, zvláště pokud má pacient v anamnéze alergie na určité léčivé přípravky.

Bylo zjištěno, že historické kohorty dospělých léčených od dětství pro CAH mají sníženou kostní minerální hustotu a zvýšené míry výskytu zlomenin (viz bod 4.4) – není jasné, zda se tato skutečnost týká léčby terapií hydrokortisonem za použití současných substitučních režimů.

Bylo zjištěno, že historické kohorty dospělých léčených od dětství pro CAH mají zvýšené kardiovaskulární rizikové faktory a vyšší riziko cerebrovaskulárního onemocnění než běžná populace – není jasné, zda se tato skutečnost týká léčby terapií hydrokortisonem za použití současných substitučních režimů.

Pediatrická populace

Do programu klinického vývoje přípravku Efmody nebyli zahrnuti žádní pediatričtí pacienti. Hydrokortison se v pediatrii používá více než 60 let s bezpečnostním profilem podobným bezpečnostnímu profilu u dospělých. U dětí léčených hydrokortisonem při léčbě CAH bylo pozorováno zpomalení růstu, které může být způsobeno jak poruchou, tak hydrokortisonem. U pediatrických pacientů s CAH léčených hydrokortisonem bylo pozorováno zrychlené pohlavní dozrávání, které je spojeno s nadměrnou produkcí adrenálních androgenů (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Hlášení akutní toxicity a/nebo úmrtí po předávkování hydrokortisonem jsou vzácná. Není k dispozici žádné antidotum. Léčba reakcí způsobených chronickou otravou není pravděpodobně indikována, pokud pacient netrpí onemocněním, kvůli kterému by byl neobvykle náchylný k nežádoucím účinkům hydrokortisonu. V takovém případě je nutné podle potřeby zahájit symptomatickou léčbu.