ENRYLAZE 10MG/0,5ML Injekční/infuzní roztok

Přípravek Enrylaze je indikován jako součást režimu chemoterapie s více agens k léčbě akutní lymfoblastické leukemie (ALL) a lymfoblastického lymfomu (LBL) u dospělých a pediatrických pacientů (od 1 měsíce), u kterých došlo k rozvoji hypersenzitivity na asparaginázu odvozenou

z E. coli nebo k její tiché deaktivaci.

Přípravek Enrylaze musí předepisovat a podávat lékaři a zdravotnický personál se zkušenostmi

s používáním cytostatik. Během podávání přípravku Enrylaze musí být k dispozici příslušné vybavení k resuscitaci a další prostředky nezbytné k léčbě anafylaxe.

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Enrylaze je:

- Každých 48 hodin

nebo

• 25 mg/m² intramuskulárně nebo intravenózně,

  • Pondělí/středa/pátek

    • 25 mg/m² intramuskulárně v pondělí a ve středu a 50 mg/m² intramuskulárně v pátek, nebo

    • 25 mg/m² intravenózně v pondělí a ve středu a 50 mg/m² intramuskulárně v pátek,

      nebo

    • 25 mg/m² intravenózně v pondělí a ve středu a 50 mg/m² intravenózně v pátek.

  Doporučená premedikace

  Při intravenózním podávání přípravku Enrylaze se musí zvážit premedikace pacientů paracetamolem, blokátorem receptoru H1 a blokátorem receptoru H2 30–60 minut před podáním, aby se snížilo riziko a závažnost reakce spojené s infuzí / hypersenzitivní reakce.

  Doporučený monitoring

  Aktivita asparaginázy se mezi jednotlivci liší, a proto se musí sledovat minimální SAA. Při podávání každých 48 hodin musí být 48 hodin po podání dávky provedeno měření minimální aktivity asparaginázy. Při schématu dávkování v pondělí/středu/pátek se minimální SAA musí změřit 72 hodin po páteční dávce a před podáním následující pondělní dávky. Dávkovací schéma nebo způsob podání lze potom individuálně upravit (viz bod 4.4).

  Terapii lze dále upravit podle místních protokolů léčby.

  Dávka přípravku Enrylaze se podává v mg/m², nikoli v jednotkách/m², které se používají u dalších přípravků obsahujících asparaginázu. Přípravek Enrylaze není zaměnitelný s dalšími přípravky obsahujícími krisantaspázu za účelem dokončení cyklu léčby.

  Zvláštní populace

  Porucha funkce jater

  Úprava dávky se nevyžaduje u pacientů, u nichž dojde během léčby k rozvoji celkového bilirubu na

  ≤ 3násobek horní hranice normy (ULN).

  Podávání přípravku Enrylaze musí být přerušeno, pokud je během léčby celkový bilirubin > 3násobek až ≤ 10násobek ULN. Po úpravě hodnoty bilirubinu lze s léčbou pokračovat. V případě závažného výskytu (celkový bilirubin > 10násobek ULN), musí být léčba ukončena a u těchto pacientů nesmí být znovu zahájena (viz bod 4.4).

  Úprava dávky se nevyžaduje u pacientů s preexistující lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 1- až 3násobek ULN nebo AST větší než ULN). U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici dostatečné údaje, které by umožnily navrhnout doporučení k dávce.

  Porucha funkce ledvin

  U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici dostatečné údaje, které by umožnily navrhnout doporučení k dávce.

  Pediatrická populace

  U pediatrických pacientů není zapotřebí žádná úprava dávky.

  Bezpečnost a účinnost u dětí mladších než 1 měsíc nebyly dosud stanoveny.

  Starší pacienti

  U starších pacientů není zapotřebí žádná úprava dávky.

  Způsob podání

  Přípravek Enrylaze je určen k intramuskulárnímu a/nebo intravenóznímu podání.

  Při intramuskulárním podání je mezní objem přípravku Enrylaze podaný na jedno místo injekce 2 ml pro pacienty s plochou povrchu těla (BSA) > 0,5 m², pro pacienty s BSA < 0,5 m² je mezní objem

  1 ml. Je-li podávaný objem větší než zmíněné mezní hodnoty, je třeba přípravek aplikovat do více míst.

  Při intravenózní infuzi se doporučuje podat dávku v průběhu 2 hodin.

  Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho intravenózním podáním je uveden v bodě 6.6.

• závažná hypersenzitivní reakce na léčivou látku v anamnéze

• hypersenzitivita na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,

• závažná pankreatitida,

• závažná pankreatitida během předchozí terapie asparaginázou v anamnéze,

• závažná trombóza během předchozí terapie asparaginázou,

• závažná hemoragie během předchozí terapie asparaginázou.

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Klinický monitoring

Aktivita asparaginázy

SAA se mezi pacienty značně liší, pokud je léčba podávána intravenózně. Optimální hladina SAA je

≥ 0,1 U/ml; pokud není této hodnoty dosaženo, je třeba schéma dávkování individuálně upravit. Při podávání přípravku Enrylaze intravenózně podle schématu pondělí/středa/pátek, se musí hladiny minimální SAA změřit 72 hodin po páteční dávce a před následujícím pondělním podáním. Není-li dosaženo hodnot SAA ≥ 0,1 U/ml, je třeba zvážit intramuskulární podávání přípravku Enrylaze nebo přechod na 48hodinový dávkovací interval (intravenózní nebo intramuskulární). Pokud jsou hladiny SAA sledovány v 48hodinových intervalech intravenózního podávání přípravku Enrylaze a není dosaženo hladin SAA ≥ 0,1 U/ml, je třeba zvážit intramuskulární podávání (viz bod 4.2).

Hypersenzitivní reakce

Během klinických hodnocení se u pacientů po podání přípravku Enrylaze objevily hypersenzitivní reakce stupně 3 a 4 (viz body 4.3 a 4.8). Hypersenzitivní reakce se mohou objevit častěji, pokud je léčba podávána intravenózně, v porovnání s intramuskulárním podáním.

Kvůli riziku závažných alergických reakcí se musí přípravek Enrylaze podávat v prostředí

s vybavením k resuscitaci a dalšími prostředky nezbytnými k léčbě anafylaxe. U pacientů se závažnými hypersenzitivními reakcemi se musí podávání přípravku Enrylaze ukončit (viz bod 4.3).

Pankreatitida

V klinických hodnoceních byla u pacientů léčených přípravkem Enrylaze hlášena pankreatitida (viz bod 4.8).

U pacientů s příznaky kompatibilními s pankreatitidou se musí provést vyšetření nutná ke stanovení diagnózy.

Podávání přípravku Enrylaze se u pacientů, u kterých se vyvinula nekrotizující nebo hemoragická pankreatitida, musí ukončit.

V případě zvýšení hodnot lipázy nebo amylázy na > 2násobek ULN nebo symptomatické pankreatitidy se musí podávání přípravku Enrylaze přerušit, dokud pacient nedosáhne ULN a příznaky neodezní. Po vyléčení pankreatitidy lze léčbu přípravkem Enrylaze obnovit.

Intolerance glukózy

Během klinických hodnocení byly u pacientů, kteří dostávali přípravek Enrylaze, hlášeny případy intolerance glukózy (viz bod 4.8). U pacientů se musí na začátku léčby a pravidelně během léčby sledovat hladiny glukózy. V případě potřeby se musí u pacientů s hyperglykemií podat terapie inzulinem.

Koagulopatie

Při terapii asparaginázou byly hlášeny trombotické a krvácivé příhody, včetně trombózy sinus sagittalis a plicní embolie. Léčba přípravkem Enrylaze se musí v případě trombotické nebo hemoragické příhody přerušit, dokud příznaky neodezní. Po odeznění lze léčbu přípravkem Enrylaze obnovit.

Hepatotoxicita

Terapie, která zahrnuje přípravek Enrylaze, může způsobit hepatotoxicitu, jak bylo pozorováno v klinických hodnoceních (viz bod 4.8).

U pacientů je třeba sledovat známky a příznaky hepatotoxicity. Před léčbou a během léčby přípravkem Enrylaze se musí sledovat hladiny bilirubinu a aminotransferáz dle klinických požadavků. V případě závažné jaterní toxicity se musí ukončit léčba přípravkem Enrylaze a poskytnout podpůrná péče.

Neurotoxicita

Během léčby jakoukoli asparaginázou se může objevit toxicita postihující centrální nervový systém (CNS), včetně encefalopatie, epileptických záchvatů a deprese CNS a také syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES).

Během léčby jakoukoli asparaginázou se vzácně může objevit PRES. Tento syndrom je na magnetické rezonanci (MRI) charakterizován reverzibilními (od několika dnů do měsíců) lézemi/edémem, zejména v zadní oblasti mozku. Základní příznaky PRES zahrnují zvýšený krevní tlak, epileptické záchvaty, bolest hlavy, změny duševního stavu a akutní postižení zraku (zejména kortikální slepota nebo homonymní hemianopsie).

Není jasné, zda je PRES způsobena asparaginázou, souběžnou léčbou nebo základním onemocněním. PRES se léčí symptomaticky a léčba zahrnuje opatření ke zvládnutí jakýchkoli epileptických záchvatů. Může být nezbytné ukončení podávání nebo snížení dávky souběžně podávaných imunosupresivních léčivých přípravků. Je třeba vyhledat rady specialisty.

Antikoncepce

Během léčby a 3 měsíce po podání poslední dávky přípravku Enrylaze se musí používat antikoncepce. Před zahájením terapie přípravkem Enrylaze musí žena také podstoupit těhotenský test. Protože nelze vyloučit nepřímou interakci mezi perorální antikoncepcí a přípravkem Enrylaze, musí pacientky ve fertilním věku během léčby používat účinné nehormonální metody antikoncepce (viz bod 4.6).

Obsah sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Obecné

Při podávání asparaginázy je třeba vzít v úvahu možnost interakcí s léčivými přípravky, jejichž

farmakokinetika nebo farmakodynamika jsou ovlivňovány změnami funkce jater nebo hladin bílkovin v plazmě vyvolanými asparaginázou. Asparagináza může zvýšit toxicitu ostatních léčivých přípravků prostřednictvím svého vlivu na funkci jater.

Vinkristin

Podávání asparaginázy souběžně s vinkristinem nebo bezprostředně před ním může být spojeno se zvýšenou toxicitou vinkristinu. Asparagináza inhibuje jaterní clearance vinkristinu.

Methotrexát, cytarabin

Neklinické údaje naznačují, že předchozí nebo souběžné podávání asparaginázy zmenšuje účinek methotrexátu a cytarabinu. Podání asparaginázy po methotrexátu nebo cytarabinu vede

k synergickému účinku. Klinický účinek podávání asparaginázy na účinnost methotrexátu a cytarabinu závislého na pořadí však není známý.

Glukokortikoidy

Podávání asparaginázy s glukokortikoidy (např. prednison) nebo bezprostředně před nimi může změnit koagulační parametry, např. snížit hladiny fibrinogenu a antitrombinu III.

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen

Muži a ženy musí během chemoterapie obsahující přípravek Enrylaze používat účinnou antikoncepci. Protože časové období po léčbě asparaginázou, kdy je bezpečné otěhotnět nebo stát se otcem, není známo, muži a ženy musí používat účinnou antikoncepci alespoň 3 měsíce po ukončení této léčby.

Protože nelze vyloučit nepřímou interakci mezi perorální antikoncepcí a přípravkem Enrylaze, musí pacientky ve fertilním věku během léčby používat účinné nehormonální metody antikoncepce (viz bod 4.4).

Těhotenství

Údaje o podávání rekombinantní krisantaspázy těhotným ženám nejsou k dispozici. Podle studií

s asparaginázou z Erwinia chrysanthemi u březích zvířat může rekombinantní krisantaspáza způsobit poškození embrya a plodu, je-li podávána těhotným ženám (viz bod 5.3).

Ženy ve fertilním věku musí před zahájením podávání přípravku Enrylaze podstoupit těhotenský test.

Přípravek Enrylaze lze v těhotenství použít pouze tehdy, když klinický stav ženy vyžaduje léčbu

a ospravedlňuje možné riziko pro plod. Pokud se léčivý přípravek během těhotenství používá nebo pokud pacientka během podávání přípravku Enrylaze otěhotní, musí být žena informována o možném nebezpečí pro plod.

Kojení

Není známo, zda se rekombinantní krisantaspáza vylučuje do lidského mateřského mléka. Kvůli možným závažným nežádoucím účinkům u kojených dětí mají být matky poučeny, aby během terapie přípravkem Enrylaze a po dobu dvou týdnů po poslední dávce nekojily.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku rekombinantní krisantaspázy na fertilitu. Ve studiích fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů s krisantaspázou z Erwinia chrysanthemi nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu samic ani samců (hranice expozice u člověka < 1) (viz bod 5.3).

Přípravek Enrylaze má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Tento vliv vychází z nežádoucích účinků, které se během léčby mohou objevit (viz bod 4.8).

Souhrn bezpečnostního profilu

Závažné nežádoucí účinky se objevily u 59 % pacientů, kteří dostali přípravek Enrylaze v klinickém hodnocení. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky byly febrilní neutropenie (29 %), pyrexie (10 %), zvracení (8 %), sepse (7 %), hypersenzitivita na léčivý přípravek (6 %), nauzea (6 %)

a pankreatitida (5 %).

Nejčastějšími nežádoucími účinky byla anémie (52 %), zvracení (49 %), trombocytopenie (42 %), neutropenie (41 %), nauzea (38 %), febrilní neutropenie (32 %), únava (32 %), pyrexie (32 %), snížená chuť k jídlu (29 %), zvýšení aminotransferáz (29 %), bolest břicha (27 %), snížení počtu leukocytů (27 %), bolest hlavy (25 %), průjem (22 %) a snížení počtu lymfocytů (20 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené v klinickém hodnocení jsou uvedeny v tabulce 1 podle tříd orgánových systémů a frekvence. Uvedené frekvence pochází od pacientů (n = 228), kteří dostali 6 dávek přípravku Enrylaze společně s režimem chemoterapie s více agens. Je známo, že s režimy chemoterapie s více agens jsou spojeny určité nežádoucí účinky uvedené níže, např. nežádoucí účinky vyplývající ze suprese kostní dřeně a infekce, podíl přípravku Enrylaze není jasný. V jednotlivých případech nežádoucích účinků k nim mohly přispět ostatní léčivé přípravky daného režimu.

Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí klesající závažnosti.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky u pacientů, kteří dostávali přípravek Enrylaze s chemoterapií s více agens (studie JZP458-201)

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hypersenzitivita

V klinickém hodnocení s přípravkem Enrylaze byly hlášenými nežádoucími účinky hypersenzitivní reakce. Incidence hypersenzitivity na léčivý přípravek byla 11 % a u 8 % pacientů byla závažný.

Incidence anafylaktické reakce byla 2 % a u všech pacientů byla závažný. Celkově byly hypersenzitivní reakce pozorovány častěji u pacientů, kteří dostávali přípravek Enrylaze intravenózně. Frekvence hypersenzitivních reakcí, které vedly k ukončení léčby, byla 10 % (viz bod 4.4).

Pankreatitida

V klinickém hodnocení přípravku Enrylaze byly hlášeny případy pankreatitidy včetně život ohrožujících případů. Incidence pankreatitidy byla 7 %, incidence závažných příhod pankreatitidy byla 5 %, incidence život ohrožující pankreatitidy byla 1 %. U jednoho pacienta se rozvinula pseudocysta pankreatu po akutní pankreatitidě, která byla vyléčena bez následků. Frekvence pankreatitidy ve studii JZP458-201, která vedla k ukončení léčby, byla 5 % (viz bod 4.4).

Dospělí a další zvláštní populace

Ačkoli bezpečnostní profil dospělých ve věku od 25 let nebyl hodnocen, některé nežádoucí účinky, např. hepatotoxicita, trombóza a pankreatitida, byly hlášeny častěji u dospělých s akutní lymfoblastickou leukemií, kteří dostávali jiné asparaginázy, než u pediatrických pacientů.

Imunogenita

Bylo hlášeno, že mezi krisantaspázou a další asparaginázou odvozenou z E. coli neexistuje žádná či existuje pouze malá zkřížená reaktivita.

Jako u všech terapeutických bílkovin i zde existuje možnost imunogenity. Testy imunogenity jsou vysoce závislé na citlivosti a specifičnosti testu a mohou být ovlivněny několika faktory,

např. metodou testu, manipulací se vzorkem, dobou odběru vzorku, souběžnou léčbou a základním onemocněním. Z těchto důvodů může být porovnávání výskytu protilátek proti přípravku Enrylaze s výskytem protilátek proti ostatním přípravkům zavádějící.

Analýza pacientů, kteří dostávali přípravek Enrylaze buď intramuskulární injekcí (n = 167), nebo intravenózní infuzí (n = 61), prokázala, že 116 ze 228 (51 %) pacientů mělo potvrzené pozitivní protilátky proti přípravku (ADA) Enrylaze, 8 (7 %) z nich bylo ADA pozitivních před 1. podání dávky.

Celkem u 23 (20 %) pacientů, kteří měli ADA, se objevily hypersenzitivní reakce, z nichž 6 (5 %) pacientů mělo neutralizační protilátky. Z pacientů ADA negativních se u 7/112 (6 %) objevila hypersenzitivní reakce.

V průběhu léčby se alespoň jednou stalo 73 (63 %) pacientů ADA negativních.

Intravenózní infuze

• Celkem 34 (56 %) pacientů bylo shledáno ADA pozitivních.

• 1 pacient byl ADA pozitivní před 1. podáním dávky.

• U 33 pacientů se po podání přípravku Enrylaze proti němu rozvinuly ADA. 18 z těchto pacientů se následně stalo ADA negativními alespoň jednou během studie.

• U 12 (35 %) z těchto pacientů se během studie objevily hypersenzitivní reakce a 2 z těchto pacientů měli neutralizační protilátky. Z pacientů ADA negativních se u 4/27 (15 %) objevila hypersenzitivní reakce.

  Intramuskulární injekce

• Celkem 82 (49 %) pacientů bylo shledáno ADA pozitivních.

• 7 pacientů bylo ADA pozitivních před 1. podáním dávky.

• U 75 pacientů se po podání přípravku Enrylaze proti němu rozvinuly ADA. 55 z těchto pacientů se následně stalo ADA negativními alespoň jednou během studie.

• U 11 (13 %) pacientů se během studie objevily hypersenzitivní reakce a 4 z těchto pacientů měli neutralizační protilátky. Z pacientů ADA negativních se u 7/85 (8 %) objevila hypersenzitivní reakce.

  Nezdá se, že by přítomnost ADA byla spojena s výskytem hypersenzitivních reakcí. Hladiny SAA nebyly u ADA pozitivních pacientů ovlivněny, protože ve všech dostupných 48- a 72hodinových časových bodech v průběhu cyklu 1 byly zachovány hladiny SAA ≥ 0,1 U/ml. V populační farmakokinetické analýze nebyl pozorován žádný vliv na farmakokinetiku přípravku Enrylaze a stav ADA nebyl shledán významným faktorem.

  Pediatrická populace

  Většina pacientů ve studii JZP458-201 byly děti < 18 let: 197/228 (86 %), a proto není možné porovnat frekvenci závažnosti nežádoucích účinků přípravku oproti ostatním věkovým skupinám.

  Hlášení podezření na nežádoucí účinky

  Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

U přípravku Enrylaze nebyl hlášen žádný případ předávkování s klinickými příznaky a neexistuje žádné specifické antidotum. Léčba je symptomatická a podpůrná.