KAVIGALE 300MG Injekční/infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: hyperimunní séra a imunoglobuliny, antivirové monoklonální protilátky, ATC kód: J06BD03

Mechanismus účinku

Sipavibart je rekombinantní lidská IgG1 monoklonální protilátka, která poskytuje pasivní imunizaci vazbou na oblast vazebné domény receptoru (RBD) spike proteinu viru SARS-CoV-2. Sipavibart je dlouhodobě účinkující, se substitucemi aminokyselin, k prodloužení poločasu protilátky (YTE) a k snížení efektorové funkce protilátky a potenciálního rizika zesílení onemocnění závislého na protilátkách. Sipavibart se váže na spike protein RBD SARS-CoV- 2 (BA.2) s rovnovážnou disociační konstantou KD = 20,95 pM, blokující vazbu RBD na lidský receptor ACE2. To vede k blokádě vstupu viru.

Antivirová aktivita

Při testu neutralizace pseudoviru SARS-CoV- 2 sipavibart vykazoval antivirovou aktivitu přímou neutralizací.

Antivirová rezistence

Hodnocení neutralizační citlivosti variant identifikovaných v rámci globálního dohledu a u účastníků studií, kteří dostali sipavibart, stále probíhá.

Neutralizační aktivita sipavibartu proti variantám pseudoviru SARS-CoV- 2 je uvedena v tabulce 2.

Tabulka 2 Údaje o neutralizaci variant pseudoviru SARS-CoV- 2 sipavibartem

^a Rozmezí snížené účinnosti in vitro napříč různými soubory současně se vyskytujících substitucí a/nebo testovacích laboratoří využívajících testů na výzkumné úrovni; průměrná násobná změna poloviční ^{inhibiční koncentrace (IC}50^{) monoklonálních protilátek požadované pro 50% snížení infekce v porovnání} s předchozím referenčním kmenem (Wuhan D614G).

b Byly testovány pseudoviry exprimující úplnou variantu spike proteinu SARS-CoV-2 a individuální charakteristické substituce spike proteinu.

c Sipavibart není považován za aktivní proti této variantě

d BA.2.86 zahrnuje BA.2.86, BA.2.86.1, JN.2 a JN.3, které mají stejnou sekvenci spike proteinu SARS-CoV-2.

e Předpokládaná hodnota IC50 na základě přítomnosti mutace F456L ve variantě

f BA.3.2 zahrnuje skupinu variant, které mají stejnou sekvenci spike proteinu SARS-CoV-2.

Imunogenita

Protilátky proti léčivům (ADA) vzniklé při léčbě byly detekovány u pacientů s hodnotitelnými údaji o ADA méně často (0,8 % (5/611)). Nebyl pozorován žádný vliv ADA na farmakokinetiku, účinnost nebo bezpečnost. Údaje jsou však stále omezené.

Klinická účinnost

Studie SUPERNOVA, hlavní skupina

Studie SUPERNOVA, hlavní skupina je randomizovaná klinická studie fáze III (1:1) dvojitě zaslepená, komparátorem kontrolovaná studie, která zkoumala sipavibart k preexpoziční profylaxi onemocnění covid-19 u imunokompromitovaných dospělých a dospívajících pacientů ve věku

≥ 12 let. Tato studie byla zahájena v březnu 2023 a primární analýza je datována do dubna 2024, tedy do období, kdy cirkulovaly smíšené varianty zahrnující jak citlivé, tak necitlivé varianty. Konečná analýza je datována do června 2025, po dokončení studijních návštěv všech účastníků studie.

Celkem 1669 dospělých a dospívajících pacientů ve věku ≥ 12 let a s tělesnou hmotností alespoň

40 kg bylo randomizováno do skupin, kterým byla podávána jednorázová dávka sipavibartu v dávce 300 mg intramuskulární injekcí a 1666 pacientů bylo randomizováno do skupin, kterým byl podáván komparátor (tixagevimab v dávce 300 mg + cilgavimab v dávce 300 mg nebo placebo). Účastníci obdrželi druhou dávku sipavibartu v dávce 300 mg nebo placeba 6 měsíců po zahajovací dávce. Ze studie byli vyloučeni účastníci, kterým byla podána vakcína proti onemocnění covid-19 nebo ti,

u nichž byla v anamnéze laboratorně nebo rychlotestem potvrzena infekce SARS-CoV- 2 v průběhu

3 měsíců před první návštěvou. Při průběžné analýze byl medián doby sledování po podání druhé dávky 61 dní (rozmezí 1 až 180 dní).

Výchozí demografické ukazatele byly vyvážené napříč oběma rameny - ramenem se sipavibartem a ramenem s komparátorem. Medián věku byl 60 let [36,3 % ve věku 65 let nebo starších, 15 účastníků ve věku 12 let až méně než 18 let (8 z nich dostalo sipavibart)]; 56,8 % účastníků byly ženy; 74,1 % byli běloši; 6,5 % byli Asijci; 12,1 % byli černoši/Afroameričané a 21,5 % Hispánci/Latinoameričané. Všichni účastníci měli nejméně jeden imunokompromitující klinický stav, který zahrnoval mimo jiné:

• podávání imunosupresiv (74,3 %)

• hematologická malignita (15,3 %)

• středně závažná/závažná sekundární imunodeficience (převážně hemodialýza) (15,1 %)

• transplantace solidního orgánu (14,2 %)

• do jednoho roku od ukončení terapie vedoucí k depleci B-buněk (13,3 %)

• solidní maligní tumor a probíhající léčba (3,4 %)

• transplantace hematopoetických kmenových buněk (2,0 %)

• středně závažná/závažná primární imunodeficience (1,6 %)

• pokročilá nebo neléčená infekce HIV (1,1 %) a

• terapie T-lymfocyty s chimerickým antigenním receptorem (0,3 %)

Studie zahrnovala duální primární cílový parametr účinnosti, srovnávala účinnost sipavibartu s komparátorem v prevenci symptomatického onemocnění covid-19 (1) vyvolaného jakoukoli

variantou viru SARS-CoV- 2 až do 181 dnů po poslední dávce potvrzeného pomocí RT-PCR a (2) vyvolané odpovídajícími variantami viru SARS-CoV-2 (variantám viru, které na základě údajů

o sekvenci viru neobsahovaly mutaci F456L a u nichž se předpokládá citlivost na sipavibart) až do 181 dnů po poslední dávce potvrzeného pomocí RT-PCR. Pro každý z duálních primárních cílových parametrů byl proveden test superiority za účelem porovnání relativního rizika symptomatického onemocnění covid-19 mezi léčebnými rameny.

Relativní snížení rizika, když byly příhody započítány bez ohledu na očkování proti onemocnění covid-19 / léčivých přípravků nebo na odslepení, je uvedeno v tabulce 3.

Tabulka 3 Snížení relativního rizika symptomatického onemocnění covid-19 na základě primární analýzy dat

CI = interval spolehlivosti, N = počet účastníků analýzy.

a Komparátorem byl přípravek EVUSHELD 600 mg nebo placebo.

b Nekontrolované na multiplicitu

V konečné analýze vykazoval sipavibart celkové snížení rizika o 22,1 % (95% CI: 7,1; 34,7) v období šesti měsíců po intramuskulární dávce 300 mg u všech variant (229/1649 [13,9 %] příhod ve skupině se sipavibartem oproti 281/1631 [17,2 %] ve srovnávacím rameni). V případě srovnávací analýzy bez varianty F456L vykazoval sipavibart celkové snížení rizika o 32,4 % (95% CI: 9,4; 49,5) v období šesti měsíců po intramuskulární dávce 300 mg (78/1649 [4,7 %] příhod ve skupině se sipavibartem

oproti 112/1631 [6,9 %] ve srovnávacím rameni). Medián doby sledování po druhé dávce byl 267 dní (rozmezí 5 až 358 dní).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií se sipavibartem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v preexpoziční profylaxi onemocnění covid-19 (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4. 2).

Po podání jednorázové dávky sipavibart vykazoval nárůst sérové expozice přibližně úměrný dávce při zvyšování dávek v rozmezí 300 mg až 600 mg při intramuskulární injekci nebo 300 mg až 1200 mg při intravenózní infuzi.

Absorpce

Po jednorázové intramuskulární dávce 300 mg sipavibartu do anterolaterální oblasti stehna byl geometrický průměr (geometrický variační koeficient (CV%)) maximální koncentrace v séru (Cmax.) sipavibartu 49,7 (26,8 %) μg/ml. Medián doby dosažení Cmax. byl 7,1 (3,0; 53) dne.

Absolutní biologická dostupnost sipavibartu po intramuskulárním podání dávky 300 mg do anterolaterální oblasti stehna byla 61,6 %.

Po první a druhé dávce 300 mg sipavibartu podané intramuskulárně do anterolaterální oblasti stehna byly geometrické průměrné koncentrace sipavibartu v séru (CV%) po jednom měsíci od podání 30,1 (35,9 %) μg/ml a 33,0 (50,8 %) μg/ml. Dávky byly podávány s odstupem 6 měsíců.

Po podání jedné infuze 300 mg a 1200 mg sipavibartu (rychlost infuze: 50 mg/min) byl geometrický průměr (CV%) koncentrace sipavibartu v séru 20 minut po podání infuze 101,6 (11,5 %) μg/ml, resp. 452,1 (40,0 %) μg/ml.

Distribuce

Geometrický průměr (CV%) zdánlivého distribučního objemu pro sipavibart byl 5,8 (16,8 %) litru po jednorázovém intramuskulárním podání 300 mg do anterolaterální oblasti stehna.

Na základě populační farmakokinetické analýzy byl odhadovaný centrální a periferní distribuční objem (relativní standardní chyba, RSE %) pro sipavibart 4,6 (1,3 %) litru a 0,4 (19,6 %) litru po intravenózním podání.

Biotransformace

Předpokládá se, že sipavibart bude degradován na malé peptidy a aminokyseliny katabolickými drahami stejným způsobem jako endogenní IgG protilátky.

Eliminace

Po jednorázové intramuskulární dávce 300 mg do anterolaterální oblasti stehna byl geometrický průměr (CV%) clearance sipavibartu 0,052 (43,3 %) l/den a odhadovaný průměrný terminální poločas eliminace (směrodatná odchylka) sipavibartu činil 81,5 (23,6) dne.

Na základě populační farmakokinetické analýzy byla odhadovaná clearance (RSE %) sipavibartu po intravenózním podání 0,044 (0,9 %) l/den.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Nebyly provedeny žádné specifické studie, které by zkoumaly účinky poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku sipavibartu.

Sipavibart má molekulární hmotnost přibližně 148 kDa a neočekává se, že by byl vylučován močí v nezměněné formě. Neočekává se, že porucha funkce ledvin významně ovlivňuje expozici sipavibartu. Podobně se neočekává, že má na farmakokinetiku vliv dialýza.

Porucha funkce jater

Nebyly provedeny žádné specifické studie, které by zkoumaly účinky poruchy funkce jater na farmakokinetiku sipavibartu.

Očekává se, že sipavibart je katabolizován ve více tkáních proteolytickou degradací na aminokyseliny a recyklací do jiných proteinů, proto se neočekává, že by porucha funkce jater ovlivňovala farmakokinetiku sipavibartu.

Starší pacienti

Expozice sipavibartu u starších dospělých ≥ 65 let (n=225) byla srovnatelná s expozicí u mladších dospělých ve věku 18 až < 65 let (n=333).

Pediatrická populace

Předpokládá se, že doporučený dávkovací režim povede ke srovnatelným sérovým expozicím sipavibartu u dospívajících ve věku 12 let nebo starších s tělesnou hmotností alespoň 40 kg, jak bylo pozorováno u dospělých, neboť dospělí s podobnou tělesnou hmotností byli zařazeni do klinických studií se sipavibartem.

Jiné zvláštní populace

Nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly v sérových expozicích sipavibartu na základě pohlaví, věku (12 – 85 let), rasy nebo etnické příslušnosti.

histidin

histidin-hydrochlorid arginin-hydrochlorid polysorbát 80 (E 433) voda pro injekci

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky kromě těch, které jsou uvedeny v bodu 6.6.

Neotevřená injekční lahvička

3 roky

Stabilita připravené injekční stříkačky a připraveného infuzního vaku před použitím

Chemická a fyzikální stabilita před použitím byla prokázána po dobu 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C a 4 hodiny při teplotě 25 °C.

Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob přípravy nevylučuje riziko mikrobiální kontaminace, má být přípravek použit okamžitě.

Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou

v odpovědnosti uživatele a normálně nemá být doba připravené injekční stříkačky/infuzního vaku delší než 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C a 4 hodiny při teplotě 25 °C, pokud příprava neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem.

S injekční lahvičkou netřepejte.

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání připravených injekčních stříkaček a připravených infuzních vaků viz bod 6. 3.

2 ml injekčního/infuzního roztoku v čiré skleněné lahvičce uzavřené chlorbutylovou zátkou utěsněné světle zeleným hliníkovým odtrhovacím krytem.

Velikost balení: 1 injekční lahvička.

a zacházení s ním

Přípravek KAVIGALE je dodáván ve formě jednodávkové injekční lahvičky. Přípravek KAVIGALE může být podáván intramuskulární injekcí nebo intravenózní infuzí s použitím infuzního vaku, který obsahuje injekční roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) nebo injekční roztok glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5 %) nebo s použitím injekční pumpy. Injekční/infuzní roztok má být připravován a podáván zdravotnickým personálem za použití aseptických technik takto:

Příprava roztoku před podáním

1. Vyjměte injekční lahvičku z chladničky.

2. Před podáním vizuálně zkontrolujte, zda přípravek neobsahuje pevné částice nebo nemá změněnou barvu. Roztok je čirý až opalizující, bezbarvý až nažloutlý roztok. Injekční lahvičku zlikvidujte, pokud je roztok zakalený, zbarvený nebo pokud jsou v injekční lahvičce viditelné částice. Lahvičkou netřepejte.

Podmínky uchovávání připravené injekční stříkačky a infuzního vaku viz bod 6.3.

Intramuskulární injekce

1. Natáhněte 2 ml z injekční lahvičky do injekční stříkačky.

2. Aplikujte intramuskulární injekci, nejlépe do anterolaterální oblasti stehna.

Intravenózní infuze - infuzní vak nebo injekční pumpa

Příprava roztoku

1. Z injekční lahvičky natáhněte 2 ml a připravte infuzní roztok přenesením do 50 ml nebo 100 ml infuzního vaku obsahujícího roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %)

   nebo roztok glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5%), nebo jej aplikujte pomocí injekční pumpy (viz níže).

2. Roztok chraňte před mrazem, netřepejte s ním.

Podání - infuzní vak

1. Nepodávejte současně jiné léčivé přípravky stejnou infuzní linkou.

2. Infuzní roztok podávejte intravenózně s použitím infuzní pumpy nebo působením gravitace po dobu přibližně 20 minut intravenózní linkou obsahující sterilní in-line filtr s nízkou vazbou proteinů o porozitě 0,2 až 0,22 mikronu.

3. Po dokončení infuze propláchněte hadičku dostatečným množstvím injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) nebo injekčního roztoku glukózy

o koncentraci 50 mg/ml (5 %), aby se zajistila aplikace požadované dávky.

Podání - injekční pumpa

1. Podávejte 2 ml (300 mg) neředěnou intravenózní infuzí s použitím injekční pumpy po dobu nejméně 6 minut.

2. Po podání celého obsahu injekční stříkačky propláchněte aplikační set dostatečným objemem injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) nebo injekčního roztoku glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5%), aby bylo zajištěno podání celé dávky.

Likvidace

Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.