TOBRAMYCIN VIOSER 1MG/ML Infuzní roztok

Tobramycin VIOSER je indikován k léčbě závažných infekcí způsobených patogeny citlivými na tobramycin (viz také bod 5.1) u dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 1 týdne.

Hlavními indikacemi pro aminoglykosidy jsou infekce způsobené patogeny rezistentními k jiným, méně toxickým lékům, závažné infekce způsobené gramnegativními patogeny, nozokomiální infekce a infekce u imunokompromitovaných a pacientů s neutropenií.

Za těchto podmínek lze Tobramycin VIOSER použít k léčbě:

• komplikované infekce močových cest,

• nozokomiální pneumonie (vzhledem k tomu, u ambulantních pacientů je pneumonie většinou způsobena pneumokoky, není v těchto případech tobramycin lékem první volby),

• infekce dolních cest dýchacích, včetně nozokomiálních infekcí,

• intraabdominální infekce,

• endokarditidy,

• meningitidy způsobené gramnegativními patogeny,

• osteomyelitidy a purulentní artritidy,

• bakteriemie související s výše uvedenými infekcemi nebo při podezření na ni.

  Při použití přípravku Tobramycin VIOSER je třeba dodržovat obvyklé a obecně přijímané pokyny pro vhodné použití antibiotik.

  Poučení

  Ve smyslu kalkulované chemoterapie se kombinovaná léčba nasazuje primárně s beta- laktamovým nebo jiným antibiotikem účinným proti anaerobním bakteriím v případě život ohrožujících infekcí způsobených původně neznámým patogenem, v případě smíšených anaerobních/aerobních infekcí, u bakteriální endokarditidy, systémových pseudomonádových infekcí a u imunokompromitovaných pacientů převážně s neutropenií. Obě antibiotika mohou být podávána v doporučených dávkách v závislosti na závažnosti infekce a stavu pacienta.

  Funkce ledvin má být pečlivě monitorována, zejména pokud jsou antibiotika podávána ve vyšších dávkách. Jakmile jsou k dispozici výsledky kultivačních testů a rezistence, antibiotická léčba má být odpovídajícím způsobem upravena.

Dávkování

Tobramycin VIOSER se podává intravenózní infuzí. Obvyklá doba intravenózní infuze

je 30 minut, ale lze ji prodloužit až na 60 minut (viz také bod 5.2).

Dávkování

Dospělí a dospívající (12–17 let)

Závažné infekce:

3 mg tobramycinu/kg tělesné hmotnosti (TH) denně v jedné dávce nebo ve 3 dílčích dávkách po 1 mg tobramycinu/kg TH každých 8 hodin.

Život ohrožující infekce:

Až 5 mg tobramycinu/kg TH/den v jedné dávce nebo ve 3 dílčích dávkách po 1,66 mg tobramycinu/kg TH každých 8 hodin (v některých případech také každých 6 hodin). Tato dávka má být snížena, jakmile je to klinicky indikováno.

Denní objemy infuze u dospělých a dospívajících (12 – 17 let) s normální funkcí ledvin

Tobramycin VIOSER:

Děti (starší než 1 týden)

Děti dostávají 6 až 7,5 mg tobramycinu/kg tělesné hmotnosti/den v jedné dávce nebo

2 až 2,5 mg každých 8 hodin nebo, ojediněle, 1,5 až 1,9 mg každých 6 hodin.

Podávání jednou denně

Konvenční dávkovací režim tobramycinu je rozdělen do několika denních dávek, např. po 8 hodinách. Naproti tomu se však v experimentálních a klinických studiích ukázalo, že jediná denní dávka je výhodná z hlediska účinnosti a bezpečnosti. Postntibiotický účinek tobramycinu je dlouhodobý. Podle nedávných studií in vitro a in vivo se při průniku aminoglykosidů do kůry ledvin objevuje saturační efekt. Proto se při vysokých maximálních sérových hladinách (po jednorázové dávce) ukládá v ledvinách méně aminoglykosidu než při běžném opakovaném podávání. Dokonce i při kombinaci např. s normální dávkou beta-laktamového antibiotika lze celou denní dávku podat najednou (viz bod 5.2).

Tobramycin VIOSER se proto doporučuje podávat jednou denně, s výjimkou pacientů s imunosupresí (tj. neutropenií), těžkou poruchou funkce ledvin, ascitem, těžkými popáleninami (více než 20 % kůže) a těhotných žen.

Porucha funkce ledvin

Po úvodní dávce 1 mg tobramycinu/kg těl. hmotnosti musí být dávka upravena buď snížením dávky podávané po osmi hodinách (režim 1, viz tabulka dále), nebo jejím zachováním, ale prodloužením intervalu (režim 2, viz tabulka dále).

Nelze-li hladiny tobramycinu v séru stanovit, má být úprava dávky provedena podle hladiny sérového kreatininu nebo jeho clearance, protože je mezi těmito parametry a poločasem tobramycinu úzká korelace.

U pacientů s poruchou funkce ledvin je udržovací dávka stanovena takto:

Udržovací dávka po úvodní dávce 1 mg/kg (*) v závislosti na funkci ledvin a tělesné

hmotnosti (TH):

(*) U život ohrožujících infekcí může být počáteční dávka až 50 % dávky doporučené při normální funkci ledvin. Po zlepšení stavu pacienta má být dávka snížena na normální hodnotu.

(**) K výpočtu clearance kreatininu je nezbytná stabilní funkce ledvin, tj. stabilní hladina močoviny v krvi.

Alternativně lze také vypočítat sníženou jednorázovou dávku s pevným intervalem 8 hodin (u pacientů se stabilní a známou hodnotou kreatininu v séru) vydělením normální doporučené dávky specifickou hladinou kreatininu (mg/100 ml) pacienta. K výpočtu intervalu podávání v hodinách obvykle stačí vynásobit hladinu kreatininu v séru pacienta (mg/100 ml) šesti.

Pokud je přítomna porucha funkce ledvin u pacientů léčených dlouhodobě a vysokými dávkami, malých dětí nebo pacientů s dalšími rizikovými faktory toxických reakcí, dávka má být zkontrolována změřením sérové hladiny tobramycinu a v případě potřeby upravena.

Maximální sérová koncentrace měřená 30 minut po ukončení infuze má být při (podávání v několika dílčích dávkách) mezi 4 a 10 μg/ml, minimální hladina těsně před podáním další dávky má být nižší než 2 μg/ml, aby se předešlo toxickým nežádoucím účinkům.

Hemodialýza

Po každé dialýze má být dávka individuálně upravena na základě sérových hladin tobramycinu. Obvykle se doporučuje jednorázová dávka ve výši 50 % počáteční dávky po každé dialýze.

Starší pacienti

U starších pacientů bude možná k udržení terapeutických koncentrací v plazmě zapotřebí nižších udržovacích dávek než u mladších dospělých.

Dávkování u obézních pacientů

Při výpočtu dávky je třeba odhadnout, jaká by byla normální tělesná hmotnost pacienta a navýšit ji o 40 % nadváhy. Tento součet se pak použije jako základ pro výpočet dávky v mg/kg.

Doba podávání

Intravenózní infuze

Obvyklá délka léčby je 7–10 dní. U přetrvávajících nebo komplikovaných infekcí může být zapotřebí dlouhodobá léčba. Doporučuje se sledovat renální, sluchové a vestibulární funkce pacientů – při podávání déle než 10 dnů stoupá riziko nefro- a neurotoxicity.

Způsob podání

IIntravenózní infuze

Infuze nemá být podávána společně s jinými léčivy. Aby se zabránilo vysokým maximálním koncentracím, doporučuje se ji podávat 30-60 minut.

Dávka a velikost lahvičky závisí na tělesné hmotnosti pacienta. Podávaný objem nesmí překročit stanovenou dávku. Musí být naprosto jisté, že pacientovi bude podáno správné množství. Aby se zabránilo předávkování, má být vypočtená dávka před podáním odebrána z injekční lahvičky. Alternativně lze nepotřebný objem před podáním vypočtené dávky z lahvičky odstranit.

• Hypersensitivita na léčivou látku nebo jiné aminoglykosidy nebo kteroukoli pomocnou látku přípravku uvedenou v bodě 6.1

• Myasthenia gravis

Obecné informace

Vzhledem k nefrotoxickému a ototoxickému potenciálu aminoglykosidů mají pacienti během léčby zůstat pod přísným klinickým dohledem. U pacientů se stávajícím poškozením vestibulokochleárního nervu (tj. percepční nedoslýchavostí) má být tobramycin podáván pouze při život ohrožujících infekcích. Pokud je to možné, mají být prováděna pravidelná audiometrická vyšetření, a to zejména u vysoce rizikových pacientů. Porucha vestibulokochleárníhonervu se může vyvinout u pacientů se stávající renální insuficiencí a při delším podávání nebo vyšších dávkách, než je doporučeno. Proto je třeba monitorovat funkci ledvin a vestibulokochleárníhonervu u pacientů se stávající (nebo suspektní) renální insuficiencí, případně pokud se během léčby známky takové insuficience objeví.

Mezi další projevy neurotoxicity může patřit necitlivost, brnění kůže, svalové záškuby a křeče.

Porucha funkce ledvin

Sérové koncentrace tobramycinu mají být monitorovány, kdykoli je to možné, a to zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin. Minimální sérové koncentrace vyšší než 2 μg/ml mohou signalizovat kumulaci ve tkáních a je třeba se jim vyhnout buď snížením dávky, nebo prodloužením intervalu mezi nimi. Maximální sérové koncentrace vyšší než 12 μg/ml při dlouhodobém a opakovaném podávání mohou vyvolat známky toxicity a je třeba jim předejít (viz bod 4.2).

Vyšších maximálních hodnot lze dosáhnout podáváním jednou denně (viz body 4.2 a

5.2). Minimální hladiny nemají při podávání jednou denně překročit 1 μg/ml.

Sérové koncentrace tobramycinu mají být monitorovány pouze venepunkcí, nikoli odběrem krve z prstu. Kontaminace kůže prstů tobramycinem může vést k falešnému měření zvýšených sérových koncentrací léčivé látky. Této kontaminaci nelze zcela zabránit ani mytím rukou před odběrem.

Je třeba vyšetřit moč k vyloučení zvýšené exkrece bílkovin, buněk a močových válců. Mají být pravidelně měřeny sérové hladiny kreatininu a clearance kreatininu. Je třeba monitorovat sérové hladiny vápníku, hořčíku, sodíku a draslíku. V ojedinělých případech byl hlášen pseudo-Bartterův syndrom.

Ototoxicita

Riziko toxických účinků se zvyšuje u pacientů s poruchou funkce ledvin, u starších a dehydratovaných pacientůa u pacientů léčených vysokými dávkami nebo při dlouhodobé léčbě a opakovaných terapiích. Opatrnost se doporučuje u pacientů s poruchami kochleárního a vestibulárního aparátu. Pokud je to možné, je třeba se vyhnout současnému podávání vysoce účinných diuretik, ototoxických či nefrotoxických látek (viz bod 4.5). Pokud se objeví známky nefrotoxicity nebo ototoxicity, je nutno upravit dávku nebo léčbu přerušit.

Pacienti s mutacemi mitochondriální DNA, zejména se substitucí adenosinu guanidinem na pozici 1555 v genu 12S rRNA, mohou být vystaveni vyššímu riziku ototoxicity i přes sérové hladiny aminoglykosidů v doporučeném rozmezí. V případě hluchoty indukované aminoglykosidy v rodinné anamnéze nebo známých mutací v 12S rRNA u mitochondriální DNA může být zapotřebí zvážit alternativní léčbu.

Neuromuskulární blokáda

Při pokusech na zvířatech byl hlášen vznik neuromuskulární blokády a respirační paralýzy po dávkách několikanásobně převyšujících terapeutickou dávku. Výskyt takových reakcí u lidí nelze vyloučit, a to zejména v případě současného podávání myorelaxancií, anestetik nebo masivních transfuzí nesrážlivé krve ošetřené citrátem. Neuromuskulární blokádu lze zvrátit injekcí solí vápníku. Vzhledem k neuromuskulárnímu blokujícímu účinku mají být aminoglykosidy u pacientů s neuromuskulárními poruchami (např. Parkinsonovou chorobou) používány s opatrností.

Gastrointestinální poruchy

U tobramycinu byl hlášen výskyt průjmu a pseudomembranózní kolitidy. Tyto diagnózy je třeba vzít v úvahu, pokud se u pacienta během léčby nebo do dvou měsíců po ní objeví průjem. Pokud se během léčby vyskytne průjem těžký nebo krvavý, je třeba tobramycin vysadit a zahájit odpovídající léčbu. Nelze podávat antiperistaltika.

Pacienti s popáleninami

Farmakokinetika aminoglykosidů může být u pacientů s těžkými popáleninami změněna (dojde ke snížení sérové hladiny). Proto je důležité sérovou koncentraci látky sledovat.

Pacienti léčení aminoglykosidy

Pacienti léčení aminoglykosidy musí pít dostatek tekutin.

Aminoglykosidy aplikované lokálně nebo formou výplachu mohou být ve významném množství z tělesných povrchů absorbovány a způsobit neurotoxicitu nebo nefrotoxicitu. Tento jev nutno vzít v úvahu při výpočtu celkové dávky v případě současného systémového podání.

Jsou možné zkřížené alergie a zkřížená rezistence s jinými aminoglykosidy. Pediatrická populace

Tobramycin má být používán s opatrností u předčasně narozených a novorozenců

s ohledem na nezralost ledvin. Ta vede k prodloužení poločasu léčivé látky v séru. Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje 590,1 mg sodíku v 166,6 ml, což odpovídá 29,5 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g.

Tobramycin a myorelaxancia (včetně botulotoxinu), ether či citrát v krvi (viz bod 4.4)

Neuromuskulární blokující účinky aminoglykosidů jsou silnější při podání etheru, myorelaxancií nebo velkého množství krve ošetřené citrátem. Neuromuskulární blokádu způsobenou aminoglykosidy lze zvrátit injekcí solí vápníku.

Anestezie s kombinací tobramycin/methoxyfluran

Aminoglykosidy mohou zvýšit nefrotoxické účinky methoxyfluranu. Při současném použití může dojít k těžké nefropatii. Před chirurgickým výkonem je třeba informovat anesteziologa o aplikaci aminoglykosidů.

Tobramycin a jiné potenciálně nefrotoxické nebo ototoxické léky (viz bod 4.4)

Vzhledem ke zvýšenému riziku nežádoucích účinků je třeba věnovat zvláštní pozornost pacientům, kteří jsou současně nebo následně léčeni potenciálně oto- nebo nefrotoxickými léky, jako je amfotericin B, kolistin, cyklosporin, takrolimus, cisplatina, vankomycin, polymyxin B, aminoglykosidy, cefalotin nebo kličková diuretika (kyselina etakrynová a furosemid).

V případě léčivých přípravků obsahujících cisplatinu je třeba ve 3 až 4 týdnech po jejich podání počítat s možným zesílením nefrotoxických účinků tobramycinu.

Tobramycin a jiná antibiotika

Kombinovaná terapie vhodnými antibiotiky (například beta-laktamovými) může mít synergické účinky. Tobramycin a beta-laktamová antibiotika mohou vzájemně chemicky reagovat za vzniku neaktivních amidů. Proto nemají být podávány stejnou infuzní linkou. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin může být tobramycin beta- laktamovými antibiotiky inaktivován. Tato inaktivace není pozorována, pokud mají pacienti normální funkci ledvin a obě antibiotika jsou podávána různými cestami.

Tobramycin a diuretika

Intravenózně podávaná diuretika mohou měnit sérové a tkáňové hladiny aminoglykosidů, a tak zvyšovat jejich toxicitu. Některá diuretika mohou být navíc sama ototoxická a současné používání tak může zvýšit riziko těchto nežádoucích účinků.

Těhotenství

Tobramycin prochází placentou. Adekvátní data o podávání tobramycinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech nenaznačují teratogenní účinek tobramycinu (viz bod 5.3). Aminoglykosidy však mohou způsobit poškození plodu (např. vrozenou hluchotu nebo nefrotoxicitu), pokud jsou podávány těhotným ženám ve vysokých systémových koncentracích. Vzhledem k možnému riziku pro plod nemá být tobramycin během těhotenství podáván, pokud přínos pro matku nepřeváží riziko pro plod. V případě expozice během těhotenství je vhodné zkontrolovat sluch a funkci ledvin novorozence.

Kojení

Vylučování do mateřského mléka je nízké. Vzhledem k potenciální ototoxicitě a nefrotoxicitě tobramycinu pro kojené dítě však je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo vysadit tobramycin. Tobramycin může poškodit střevní flóru dítěte. Pokud se u kojeného dítěte objeví zažívací potíže (střevní kandidóza, průjem), je třeba rozhodnout, zda přerušit kojení nebo vysadit tobramycin.

Nejsou k dispozici žádné studie o účincích na řízení a obsluhu strojů. V případě ambulantního použití doporučujeme zvýšenou opatrnost při řízení dopravních prostředků a obsluze strojů vzhledem k nežádoucím účinkům, jako jsou závratě.

Tobramycin vykazuje ototoxické a nefrotoxické účinky. Občas je pozorována porucha funkce ledvin, která obvykle vymizí po jeho vysazení. Riziko toxických účinků se zvyšuje při renální insuficienci, používání jiných ototoxických nebo nefrotoxických látek, dlouhodobé či opakované léčbě nebo při překročení doporučené dávky. Zdá se, že riziko ototoxicity se zvyšuje s věkem a dehydratací.

Nežádoucí účinky, u nichž je přinejmenším možná souvislost s léčbou, jsou uvedeny dále

s rozdělením podle orgánových systémů a frekvencí.

Frekvence nežádoucích účinků je klasifikována podle těchto kategorií:

velmi časté: (≥ 1/10) časté: (≥1/100 až <1/10)

méně časté: (≥1/1000 až <1/100) vzácné: (≥1/10 000 až <1/1,000) velmi vzácné: (< 1/10 000)

Není známo: (z dostupných údajů nelze určit)

1 Mohou se objevit hypersenzitivní reakce různé intenzity, například jako exantém, kopřivka, pruritus a léková horečka, ale i anafylaktický šok, exfoliativní dermatitida, erythema multiforme, toxická epidermální nekrolýza nebo Stevensův-Johnsonův syndrom.

2 Byly pozorovány nežádoucí účinky postihující vestibulární i kochleární

větev vestibulokochleárního. Ty se projevují závratěmi nebo pocitem točení, tinitem a poruchou sluchu. Ztráta sluchu je obvykle inreverzibilní a zpočátku se projevuje sníženou percepcí vysokých frekvencí.

3 Porucha funkce ledvin se projevuje postupným nárůstem sérových hladin kreatininu, močoviny a reziduálního dusíku a také oligurií, cylindrurií a progresivní proteinurií. Byla pozorována zejména u pacientů s onemocněním ledvin v anamnéze, kteří byli léčeni dlouhodobě nebo neobvykle vysokými dávkami. K poruše funkce ledvin může dojít i u pacientů s jejich normální funkcí.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky

.

Tobramycin má úzký terapeutický index. Jeho kumulace (např. v důsledku poruchy funkce ledvin) může vést k poškození ledvin a vestibulokochleárního nervu. Kromě toho může dojít k neuromuskulární blokádě nebo respirační paralýze.

Terapeutická opatření v případech předávkování

Léčbu je nutné ukončit. Specifické antidotum neexistuje. Tobramycin lze odstranit hemodialýzou (při peritoneální dialýze je jeho eliminace pomalejší a nerovnoměrnější).

Terapie u neuromuskulární blokády

V případě neuromuskulární blokády (obvykle způsobené interakcemi, viz bod 4.5) doporučujeme intravenózní podání chloridu vápenatého a v případě potřeby zavedení umělého dýchání.