KALETRA (80MG+20MG)/ML Perorální roztok

Kaletra je indikována v kombinaci s dalšími antiretrovirovými přípravky pro léčbu infekcí vyvolaných virem lidské imunodeficience (HIV-1) dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 14 dnů.

U pacientů, kteří už byli léčeni inhibitorem proteázy, má volba přípravku Kaletra vycházet ze znalosti individuální virové rezistence a z informací o předchozí terapii v pacientově anamnéze (viz body 4.4 a 5.1).

Kaletra by měla být předepisována pouze lékaři se zkušeností s léčbou HIV infekce. Dávkování

Dospělí a dospívající

Doporučená dávka přípravku Kaletra je 5 ml perorálního roztoku (400/100 mg) dvakrát denně současně s jídlem.

Pediatrická populace ve věku od 14 dnů

Pro co nejpřesnější dávkování u dětí na základě tělesného povrchu nebo tělesné hmotnosti je doporučenou možností přípravek ve formě perorálního roztoku. Avšak pokud se u dítěte s tělesnou hmotností do 40 kg nebo s BSA* (Body Surface Area, tělesný povrch) od 0,5 do 1,4 m², které je schopno polykat tablety, jeví přechod na pevnou perorální formu jako nezbytný, lze použít přípravek Kaletra 100 mg/25 mg tablety. Dávku přípravku Kaletra pro dospělé (400/100 mg dvakrát denně) mohou užívat děti s tělesnou hmotností od 40 kg nebo vyšší, nebo s BSA vyšší než 1,4 m². Tablety přípravku Kaletra se užívají perorálně a musí být polykány vcelku, bez kousání, půlení nebo drcení. Viz také Souhrn údajů o přípravku Kaletra 100 mg/25 mg potahované tablety.

Je třeba zvážit celkové množství alkoholu a propylenglykolu obsažené ve všech lécích, které mají být kojeným dětem podány, a to včetně přípravku Kaletra, perorální roztok, aby nedošlo k toxickému účinku vyvolanému těmito pomocnými látkami (viz bod 4.4).

Doporučené dávkování u pediatrických pacientů ve věku od 14 dnů do 6 měsíců

* Tělesný povrch lze vypočítat podle následující rovnice BSA (m²) = √(výška (cm) x tělesná hmotnost (kg)/3 600)

U pacientů mladších 6 měsíců se přípravek Kaletra nedoporučuje podávat v kombinaci s efavirenzem nebo nevirapinem.

Doporučené dávkování u pediatrických pacientů ve věku od 6 měsíců do 18 let

Bez současného podávání efavirenzu nebo nevirapinu

Následující tabulka obsahuje pokyny pro dávkování přípravku Kaletra, perorální roztok založeném na tělesné hmotnosti a BSA.

• 20 až 25 kg

• 25 až 30 kg

• 30 až 35 kg

• 35 až 40 kg

* doporučení pro dávkování na základě tělesné hmotnosti je založeno na omezených údajích

** objem (ml) perorálního roztoku představuje průměrnou dávku pro dané rozmezí hmotnosti

* Tělesný povrch lze vypočítat podle následující rovnice BSA m² = √výška cm x tělesná hmotnost kg/3 600

Současná terapie: efavirenz nebo nevirapin

Dávka 230/57,5 mg/m² může být u některých dětí nedostatečná, je-li podávána současně

s nevirapinem nebo efavirenzem. U těchto pacientů je třeba dávku přípravku Kaletra zvýšit na 300/75 mg/m². Nepřekračujte doporučenou dávku 533/133 mg nebo 6,5 ml dvakrát denně.

Děti mladší 14 dnů a nedonošení novorozenci

Přípravek Kaletra, perorální roztok nelze podat novorozencům před dosažením postmenstruačního věku (první den poslední menstruace matky před porodem plus doba po narození) 42 týdnů

a postnatálního věku alespoň 14 dnů (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

U pacientů s infekcí HIV, kteří mají mírné až středně těžké jaterní poškození, byl pozorován vzestup expozice lopinaviru přibližně o 30 %. Nepředpokládá se však, že by měl klinický význam (viz bod 5.2). Nejsou k dispozici údaje o pacientech s těžkým jaterním poškozením. Těmto pacientům se nesmí přípravek Kaletra podávat (viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin

Vzhledem k tomu, že renální clearance lopinaviru a ritonaviru je zanedbatelná, nelze u pacientů s poruchou funkce ledvin očekávat zvýšení plazmatických koncentrací. Jelikož jsou lopinavir

a ritonavir ve vysoké míře vázány na proteiny, není pravděpodobné, že by mohly být ve větší míře odstraněny hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou.

Způsob podání

Přípravek Kaletra se podává perorálně a vždy by měl být podán spolu s jídlem (viz bod 5.2). Dávku je třeba podat pomocí kalibrované 2ml nebo 5ml stříkačky pro perorální dávkování nejlépe odpovídající předepsanému objemu.

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

Těžká jaterní insuficience.

Kaletra obsahuje lopinavir a ritonavir, což jsou inhibitory izoformy CYP3A cytochromu P450. Kaletra se nesmí podávat společně s léčivými přípravky, jejichž clearance je vysoce závislá na CYP3A

a jejichž vysoké plazmatické koncentrace mají souvislost se vznikem závažných a/nebo život ohrožujících příhod. Jedná se o tyto léčivé přípravky:

Přípravek Kaletra, perorální roztok je kontraindikován u dětí mladších 14 dnů, těhotných žen, pacientů s hepatálním nebo renálním selháním a u pacientů léčených disulfiramem nebo metronidazolem vzhledem k možnému riziku toxicity pomocné látky propylenglykolu (viz bod 4.4).

Pacienti se současně probíhajícím jiným onemocněním

Porucha funkce jater

Bezpečnost a účinnost přípravku Kaletra u pacientů s výraznými prvotními poruchami jater nebyla stanovena. Kaletra je kontraindikována u pacientů s těžkým postižením jater (viz bod 4.3). Pacienti

s chronickou hepatitidou B a C, kteří jsou léčeni kombinovanou antiretrovirovou léčbou, mají zvýšené riziko závažných a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků. V případě souběžně probíhající antivirové léčby pro hepatitidu B nebo C odkazujeme na příslušné informace o přípravku týkající se daných léčivých přípravků.

Pacienti s preexistující poruchou funkce jater, jako je chronická aktivní hepatitis, mají při kombinované antiretrovirové terapii zvýšenou frekvenci poruch funkce jater a musí být proto sledováni podle standardní praxe. Pokud se u těchto pacientů objeví zhoršení onemocnění jater, musí se zvážit přerušení nebo ukončení léčby.

U jedinců infikovaných pouze virem HIV-1 a u jedinců léčených z důvodu postexpoziční profylaxe se do 7 dní po zahájení léčby lopinavirem/ritonavirem v kombinaci s jinými antiretrovirotiky objevily zvýšené hladiny aminotransferáz s nebo bez výšení hladin bilirubinu. V některých případech byla porucha funkce jater vážná.

Je třeba zajistit vhodné laboratorní vyšetření před zahájením léčby lopinavirem/ritonavirem a v průběhu celé léčby pacienty pečlivě monitorovat.

Porucha funkce ledvin

Protože renální clearance lopinaviru a ritonaviru je zanedbatelná, nelze očekávat zvýšené plazmatické koncentrace u pacientů s renálním postižením. Protože lopinavir a ritonavir se vysoce vážou na bílkoviny, je nepravděpodobné, že by byly tyto látky účinně odstraňovány hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou.

Hemofilie

U pacientů s hemofilií A a B léčených inhibitory proteázy byly popsány případy zvýšeného krvácení včetně spontánních kožních hematomů a hemartróz. Některým pacientům byla podána další dávka faktoru VIII. U více než poloviny hlášených případů se pokračovalo v léčbě inhibitory proteázy, případně se léčba opět zahájila, pokud byla přerušena. Uvádí se kauzální vztah, i když mechanismus účinku není objasněn. Pacienti s hemofilií si proto mají být vědomi možnosti zvýšeného krvácení.

Pankreatitida

U pacientů léčených přípravkem Kaletra, včetně nemocných s hypertriacylglycerolemií, byly hlášeny případy pankreatitidy. Většina těchto pacientů měla v anamnéze pankreatitidu a/nebo současně užívali léčivé přípravky, které mají souvislost s pankreatitidou. Výrazné zvýšení triacylglycerolů je rizikový faktor rozvoje pankreatitidy. Pacienti v pokročilé fázi onemocnění HIV mohou mít riziko zvýšených hladin triacylglycerolů a pankreatitidy.

Na pankreatitidu je nutno pomýšlet, pokud klinické příznaky (nauzea, zvracení, bolesti břicha) nebo laboratorní nálezy (jako je zvýšená hladina lipázy nebo amylázy v séru) budí na toto onemocnění podezření. Pacienty s uvedenými příznaky je zapotřebí vyšetřit a v případě stanovení diagnózy pankreatitidy léčbu přípravkem Kaletra přerušit (viz bod 4.8).

Imunorestituční zánětlivý syndrom

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (combination antiretroviral therapy, CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na

asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis jiroveci. Jakékoli příznaky zánětu by měly být vyhodnoceny a v případě potřeby by měla být zahájena příslušná léčba.

V souvislosti s imunitní rekonstitucí byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako jsou Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida); doba do jejich výskytu je však více variabilní, tyto poruchy se mohou objevit v průběhu mnoha měsíců od zahájení léčby.

Osteonekróza

Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Prodloužení PR intervalu

Bylo prokázáno, že lopinavir/ritonavir způsobuje u některých zdravých dospělých subjektů mírné asymptomatické prodloužení PR intervalu. U pacientů s přítomným strukturálním onemocněním srdce a preexistujícími abnormalitami převodního systému nebo u pacientů, užívajících léky, o nichž se ví, že způsobují prodloužení PR intervalu (jako je verapamil nebo atazanavir), byly při užívání kombinace lopinavir/ritonavir hlášeny vzácné případy atroventrikulární blokády 2. nebo 3. stupně. U těchto pacientů musí být přípravek Kaletra užíván s opatrností (viz bod 5.1).

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů

a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Lékové interakce

Kaletra obsahuje lopinavir a ritonavir, což jsou inhibitory izoformy CYP3A cytochromu P450. Kaletra pravděpodobně zvyšuje plazmatické koncentrace léčivých přípravků, které jsou primárně metabolizovány CYP3A. Toto zvýšení plazmatické koncentrace přípravků současně podávaných

s přípravkem Kaletra může zvýšit nebo prodloužit jejich terapeutické a nežádoucí účinky (viz body 4.3 a 4.5).

Silné inhibitory CYP3A4, jako jsou inhibitory proteáz, mohou zvýšit expozici bedachilinu, což může zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených s bedachilinem. Je proto třeba se kombinaci bedachilinu s lopinavirem/ritonavirem vyhnout. Nicméně v případě, že přínos léčby převáží nad rizikem, je nutno

dbát při společném podávání bedachilinu s lopinavirem/ritonavirem opatrnosti. Je doporučeno častější monitorování elektrokardiogramu a aminotransferáz (viz bod 4.4 a viz SmPC bedachilinu).

Současné užívání delamanidu se silným inhibitorem CYP3A (jako lopinavir/ritonavir) může zvýšit expozici k metabolitu delamanidu, což bylo spojováno s prodloužením QTc intervalu. Proto v případě, že je společné podávání delamanidu s lopinavirem/ritonavirem považováno za nutné, je doporučeno během celého léčebného období velmi časté monitorování EKG (viz bod 4.5 a viz SmPC pro delamanid).

U pacientů léčených kolchicinem a silnými inhibitory CYP3A, jako je ritonavir, byly hlášeny život ohrožující a fatální lékové interakce. U pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo jater je současné podání kolchicinu kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5).

Kombinace přípravku Kaletra s:

• tadalafilem, pokud je indikován k léčbě arteriální plicní hypertenze, se nedoporučuje (viz bod 4.5);

• riocigvátem se nedoporučuje (viz bod 4.5);

• kyselinou fusidovou u osteoartikulárních infekcí se nedoporučuje (viz bod 4.5);

• salmeterolem se nedoporučuje (viz bod 4.5);

• rivaroxabanem se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Kombinace přípravku Kaletra s atorvastatinem se nedoporučuje. Pokud je podání atorvastatinu považováno za zcela nezbytné, je vhodné podat nejnižší možnou dávku atorvastatinu a pečlivě sledovat bezpečnost přípravku. Pokud se Kaletra užívá současně s rosuvastatinem, je nutná rovněž opatrnost a zvážení snížení dávek. Pokud je indikována léčba inhibitorem HMG-CoA reduktázy, doporučuje se pravastatin nebo fluvastatin (viz bod 4.5).

PDE5 inhibitory

Obzvláštní pozornosti je zapotřebí, pokud je sildenafil nebo tadalafil předepsán k léčbě erektilní dysfunkce u pacientů užívajících přípravek Kaletra. Při souběžném podávání přípravku Kaletra

s těmito léčivými přípravky lze očekávat podstatný vzestup jejich koncentrací, což může být spojeno s rozvojem nežádoucích účinků, jako je hypotenze, synkopa, zrakové změny a prolongovaná erekce (viz bod 4.5). Souběžné podávání avanafilu nebo vardenafilu s lopinavirem/ritonavirem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Souběžné podávání sildenafilu, předepsaného k léčbě plicní arteriální hypertenze, spolu s přípravkem Kaletra je kontraindikováno (viz body 4.3).

Mimořádnou pozornost je třeba věnovat při léčbě přípravkem Kaletra a léčivými přípravky, o nichž je známo, že indukují prodloužení intervalu QT, jako jsou: chlorfenamin, chinidin, erythromycin, klarithromycin. Současné užívání těchto léků s přípravkem Kaletra může vést ke zvýšení jejich koncentrací a v důsledku toho k následnému zvýšení kardiálních nežádoucích účinků. V preklinických studiích byly hlášeny kardiální nežádoucí účinky při podávání přípravku Kaletra. Proto nemohou být v současné době potenciální kardiální účinky přípravku Kaletra vyloučeny (viz body 4.8 a 5.3).

Současné podávání přípravku Kaletra spolu s rifampicinem se nedoporučuje. V kombinaci

s přípravkem Kaletra způsobuje rifampicin velký pokles koncentrací lopinaviru, což může vést k významnému poklesu terapeutického účinku ritonaviru. Adekvátní expozice

ritonavirem/lopinavirem může být dosaženo při užití vyšších dávek přípravku Kaletra, což je ovšem spojeno s vyšším rizikem hepatální a gastrointestinální toxicity. Z tohoto důvodu je třeba se současnému podávání vyhnout, pokud to není zcela jednoznačně nutné (viz bod 4.5).

Souběžné podávání přípravku Kaletra a flutikasonu nebo jiných glukokortikoidů, které jsou metabolizovány izoenzymem CYP3A4, jako jsou budesonid a triamcinolon, se nedoporučuje, pokud možný přínos léčby nepřeváží riziko vzniku systémových nežádoucích účinků kortikosteroidů, včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese (viz bod 4.5).

Jiné

Pacienti, kteří užívají perorální roztok, zejména ti s renálním postižením nebo se sníženou schopností metabolizovat propylenglykol (např. osoby asijského původu), mají být monitorováni z hlediska nežádoucích účinků, které mají potenciální souvislost s toxicitou propylenglykolu (např. křeče, stupor, tachykardie, hyperosmolarita, laktátová acidóza, nefrotoxicita, hemolýza) (viz bod 4.3).

Kaletra neléčí HIV infekci nebo AIDS. U osob užívajících přípravek Kaletra může dojít ke vzniku infekcí nebo dalších onemocnění souvisejících s HIV onemocněním nebo AIDS.

Kromě propylenglykolu, jak bylo popsáno výše, přípravek Kaletra, perorální roztok obsahuje ethanol (42 % v/v), který je potenciálně škodlivý u pacientů s jaterním onemocněním, alkoholismem, epilepsií, po poranění mozku nebo s onemocněním mozku a rovněž u těhotných žen a dětí. Může měnit nebo zvyšovat účinky jiných léků. Kaletra, perorální roztok obsahuje až 0,8 g fruktózy v jedné dávce, pokud se užívá podle doporučeného dávkování. To může být nevhodné u pacientů s hereditární intolerancí fruktózy. Kaletra, perorální roztok obsahuje až 0,3 g glycerolu v jedné dávce. Pouze po neúmyslném požití vysokých dávek může glycerol způsobit bolesti hlavy a gastrointestinální obtíže. Navíc glyceromakrogol-40-hydroxystearát a draslík, které obsahuje Kaletra, perorální roztok, mohou způsobit po neúmyslném požití velkých dávek gastrointestinální potíže. Pozornost musí být věnována pacientům s dietou s nízkým obsahem draslíku.

Obzvláštní riziko toxicity v souvislosti s množstvím alkoholu a propylenglykolu obsažených v přípravku Kaletra, perorální roztok

Zdravotničtí pracovníci si mají být vědomi toho, že přípravek Kaletra, perorální roztok je vysoce koncentrovaný a obsahuje 42,2 % alkoholu (v/v) a 15,3 % propylenglykolu (w/v). Jeden ml přípravku Kaletra, perorální roztok obsahuje 356,3 mg alkoholu a 152,7 mg propylenglykolu.

Obzvláštní pozornost je třeba věnovat přesnému výpočtu dávky přípravku Kaletra, pořadí předepisování léčivých přípravků, podávání informací a instrukcí k dávkování, aby se minimalizovalo riziko chyb v medikaci a předávkování. Toto je zejména důležité u kojenců a malých dětí.

Je třeba vzít v úvahu celková množství alkoholu a propylenglykolu, obsažených ve všech léčivých přípravcích, které jsou kojencům podávány, z důvodu zamezení toxických účinků, spojených s těmito pomocnými látkami. U kojenců je třeba pečlivě sledovat možné toxické účinky spojené s přípravkem Kaletra, perorální roztok, které zahrnují hyperosmolaritu s nebo bez laktátové acidózy, renální toxicitu, depresi CNS (centrálního nervového systému) (včetně stuporu, kómatu a apnoe), záchvaty, hypotonii, srdeční arytmie a změny na EKG a hemolýzu. V postmarketingovém období byly hlášeny život ohrožující případy kardiální toxicity (včetně kompletního atrioventrikulárního bloku, bradykardie a kardiomyopatie), laktátové acidózy, akutního renálního selhání, deprese CNS

a respiračních komplikací vedoucích až k úmrtí, a to zejména u nedonošených novorozenců, jimž byl přípravek Kaletra, perorální roztok podáván (viz body 4.3 a 4.9).

Na základě nálezů z pediatrické klinické studie (kde pozorované expozice byly přibližně o 35 %

u AUC12 a 75 % u Cmin nižší než u dospělých) by mladší děti ve věku od 14 dnů do 3 měsíců mohly mít suboptimální expozici s možným rizikem neadekvátní virologické suprese a nebezpečí vzniku rezistence (viz bod 5.2).

Protože přípravek Kaletra, perorální roztok obsahuje alkohol, jeho podávání polyuretanovými sondami se kvůli možné inkompatibilitě nedoporučuje.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jednom ml, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Kaletra obsahuje lopinavir a ritonavir, které in vitro inhibují izoformu CYP3A cytochromu P450. Současné podávání přípravku Kaletra a léků, které jsou metabolizovány hlavně cestou CYP3A, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím těchto léků, což by mohlo zvýšit nebo prodloužit jejich terapeutické a nežádoucí účinky. Kaletra neinhibuje cytochrom CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 nebo CYP1A2 v klinicky významných koncentracích (viz bod 4.3).

Bylo prokázáno, že Kaletra in vivo indukuje svůj vlastní metabolismus a zvyšuje biotransformaci některých léků metabolizovaných enzymy cytochromu P450 (včetně CYP2C9 a CYP2C19)

a glukuronidací. To může vést ke snížení plazmatických koncentrací a potenciálnímu poklesu účinnosti současně podávaných léčivých přípravků.

Léčivé přípravky, které jsou kontraindikovány speciálně vzhledem k očekávané závažnosti interakce a kvůli možnosti vzniku závažných nežádoucích účinků, jsou uvedeny v bodu 4.3.

Známé a teoreticky možné interakce s vybranými antiretrovirotiky a neantiretrovirovými léčivými přípravky jsou vypsány v tabulce níže. Tento seznam není úplný ani konečný. Je třeba si prostudovat jednotlivá SmPC.

Tabulka interakcí

Interakce mezi přípravkem Kaletra a souběžně podávanými léčivými přípravky jsou vypsány v tabulce níže (zvýšení je označeno symbolem „↑“, snížení jako „↓“, beze změn jako „↔“, jednou denně „QD“, dvakrát denně „BID“ a třikrát denně jako „TID“).

Není-li uvedeno jinak, níže uvedené studie byly prováděny s doporučenou dávkou lopinaviru/ritonaviru (tedy 400/100 mg dvakrát denně).

Těhotenství

Dle obecných směrnic musí lékař v případě, že se rozhodne užít antiretrovirotikum k léčbě infekce HIV u těhotných žen a snížit tak riziko vertikálního přenosu HIV na novorozence, vzít v úvahu údaje ze studií na zvířatech i z klinické zkušenosti u těhotných žen, aby mohl vyhodnotit jeho bezpečnost pro plod.

Lopinavir/ritonavir byl hodnocen u více než 3 000 žen během těhotenství, včetně více než 1 000 žen během prvního trimestru.

Dle zkušeností z období po uvedení přípravku na trh, vycházejících z Registru těhotných žen léčených antiretrovirotiky (Antiretroviral Pregnancy Registry), který byl založen v lednu 1989 a zahrnuje více než sledovaných 1 000 žen, jimž byl podáván přípravek Kaletra v průběhu prvního trimestru, nebylo hlášeno zvýšení rizika vrozených vad v důsledku expozice přípravku. Prevalence vrozených vad po expozici lopinaviru v kterémkoli trimestru je srovnatelná s prevalencí pozorovanou v obecné populaci. U vrozených vad nebyl pozorován žádný faktor, který by naznačoval společnou etiologii. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem k výše uvedeným údajům není riziko malformací u člověka pravděpodobné. Pokud je to klinicky nutné, může být lopinavir během těhotenství použit.

Kojení

Ve studiích na potkanech bylo zjištěno, že se lopinavir vylučuje do mléka. Není známo, zda se přípravek vylučuje do lidského mateřského mléka. Dle obecných směrnic se doporučuje, aby matky, které žijí s virem HIV, nekojily své děti, aby nedošlo k přenosu HIV infekce.

Fertilita

Studie na zvířatech neprokázaly vliv na fertilitu. Údaje o vlivu lopinaviru/ritonaviru na fertilitu u člověka nejsou k dispozici.

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Pacienty je třeba informovat o tom, že v průběhu léčby přípravkem Kaletra byly hlášeny případy nevolnosti (viz bod 4.8).

Kaletra, perorální roztok obsahuje přibližně 42 % v/v ethanolu.

1. Souhrn údajů o profilu bezpečnosti

   Bezpečnost přípravku Kaletra byla zkoušena u více než 2 600 pacientů v klinických studiích fáze II–IV, z nichž více než 700 užívalo dávku 800/200 mg (6 tobolek nebo 4 tablety) jednou denně. Kromě nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NRTIs) byl v některých studiích spolu s přípravkem Kaletra také podáván efavirenz nebo nevirapin.

   Nejčastějšími nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou přípravkem Kaletra v průběhu klinických studií byly průjem, nauzea, zvracení, hypertriglyceridémie a hypercholesterolémie. Průjem, nauzea

   a zvracení se mohou objevit na začátku léčby, zatímco hypetriglyceridémie a hypercholesterolémie se mohou objevit později. Z důvodu výskytu nežádoucích účinků souvisejících s léčbou 7 % subjektů ve studiích fáze II–IV předčasně ze studie vystoupilo.

   Je důležité upozornit, že byly hlášeny případy pankreatitidy u pacientů užívajících přípravek Kaletra, a to včetně pacientů, u kterých došlo k rozvoji hypertriacylglycerolemie. Dále byly při užívání přípravku Kaletra hlášeny vzácné případy prodloužení intervalu PR (viz bod 4.4).

2. Tabulka, obsahující výčet nežádoucích účinků

   Nežádoucí účinky z klinických studií a postmarketingového sledování u dospělých a pediatrických pacientů:

   Byly hlášeny následující příhody, jež byly zhodnoceny jako nežádoucí účinky. V jednotlivých skupinách frekvencí jsou uvedeny všechny hlášené účinky středně závažné až závažné intenzity, bez ohledu na individuální hodnocení kauzality. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10, méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až

   < 1/1 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

   Nežádoucí účinky v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh u dospělých pacientů
   Třídy orgánových systémů	Frekvence	Nežádoucí účinek
   Infekce a infestace	Velmi časté	Infekce horních cest dýchacích

   	Časté	Infekce dolních cest dýchacích, kožní infekcevčetně zánětu podkožní tkáně (flegmona – cellulitis), folikulitidy a furunklu
   Poruchy krve a lymfatického systému	Časté	Anémie, leukopenie, neutropenie, lymfadenopatie
   Poruchy imunitního systému	ČastéMéně časté	Hypersenzitivita včetně vyrážky a angioedémuImunorestituční zánětlivý syndrom
   Endokrinní poruchy	Méně časté	Hypogonadismus
   Poruchy metabolismu a výživy	ČastéMéně časté	Poruchy glykémie včetně diabetes mellitus, hypertriglyceridémie, hypercholesterolémie, snížení hmotnosti, snížení chuti k jídluZvýšení hmotnosti, zvýšení chuti k jídlu
   Psychiatrické poruchy	ČastéMéně časté	ÚzkostAbnormální sny, snížení libida
   Poruchy nervového systému	ČastéMéně časté	Bolesti hlavy (včetně migrény), neuropatie (včetně periferní neuropatie), závratě, nespavostCévní mozková příhoda, křeče, dysgeusie, ageusie, tremor
   Poruchy oka	Méně časté	Poruchy vizu
   Poruchy ucha a labyrintu	Méně časté	Tinitus, vertigo
   Srdeční poruchy	Méně časté	Aterosklerotické komplikace jako je infarktmyokardu, atrioventrikulární blok, insuficience trikuspidální chlopně
   Cévní poruchy	ČastéMéně časté	HypertenzeHluboká žilní trombóza
   Gastrointestinální poruchy	Velmi časté ČastéMéně časté	Průjem, nauzeaPankreatitida1, zvracení, gastroesofageální refluxní choroba, gastroenteritida a kolitida, bolesti břicha (v epi a hypogastriu), distenze břicha, dyspepsie, hemoroidy, flatulenceGastrointestinální krvácení včetně gastrointestinálního vředu, duodenitida, gastritida a krvácení z rekta, stomatitida a afty v ústech, inkontinence stolice, zácpa, suchov ústech
   Poruchy jater a žlučových cest	ČastéMéně časté	Hepatitida zahrnující zvýšení AST, ALT a GGTŽloutenka, steatóza jater, hepatomegalie, cholangoitida, hyperbilirubinémie

   Poruchy kůže a podkožní tkáně	ČastéMéně časté Vzácné	Vyrážka včetně makulopapulózní vyrážky, dermatitida/rash včetně ekzému a seborhoické dermatitidy, noční pocení, pruritusAlopecie, kapilaritida, vaskulitidaStevensův-Johnsonův syndrom, erythema multiforme
   Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	ČastéMéně časté	Myalgie, muskuloskeletální bolesti včetně artralgie a bolesti v zádech, svalové poruchy jako slabost a spasmyRhabdomyolýza, osteonekróza
   Poruchy ledvin a močových cest	Méně častéNení známo	Snížení clearance kreatininu, nefritida, hematurieNefrolitiáza
   Poruchy reprodukčního systému a prsu	Časté	Erektilní dysfunkce, poruchy menstruace – amenorea, menoragie
   Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Časté	Únava včetně astenie

   1 Viz bod 4.4, Pankreatitida a Zvýšení hladin lipidů

3. Popis vybraných nežádoucích účinků

   U pacientů užívajících ritonavir a inhalační nebo intranazálně podávaný flutikason-propionát byl hlášen výskyt Cushingova syndromu; tento účinek se může také objevit u jiných kortikosteroidů metabolizovaných cestou P450 3A, např. budenosidu (viz bod 4.4 a 4.5).

   Při podávání inhibitorů proteázy, zejména v kombinaci s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, bylo hlášeno zvýšení kreatinfosfokinázy (CPK), myalgie, myozitida a vzácně rhabdomyolýza.

   Metabolické parametry

   Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

   Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byla hlášena také autoimunitní onemocnění (jako jsou Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida); avšak doba do jejich nástupu je více variabilní, mohou se vyskytnout v průběhu mnoha měsíců od zahájení léčby (viz bod 4.4).

   Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobém podávání kombinované antiretrovirové terapii (CART). Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).

4. Pediatrická populace

U dětí ve věku od 14 dnů je bezpečnostní profil přípravku podobný jako u dospělých (viz tabulka v oddílu b).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Dosud jsou jen omezené zkušenosti s akutním předávkováním přípravkem Kaletra.

Bylo hlášeno předávkování přípravkem Kaletra, perorální roztok (i s fatálním zakončením).

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny v souvislosti s neúmyslným předávkováním

u nedonošených novorozenců: kompletní atrioventrikulární blok, kardiomyopatie, laktátová acidóza a akutní renální selhání.

Nežádoucí klinické příznaky u psů byly slinění, zvracení a průjem/abnormální stolice. Příznaky intoxikace, které byly pozorovány u myší, potkanů nebo psů, byly snížená aktivita, ataxie, tělesná sešlost, dehydratace a tremor.

Na léčbu předávkování přípravkem Kaletra neexistuje specifické antidotum. Léčba předávkování přípravkem Kaletra spočívá v obecných podpůrných opatřeních včetně monitorování vitálních známek a observace klinického stavu pacienta. Je-li to indikováno, odstraníme nevstřebanou léčivou látku vyvoláním zvracení nebo výplachem žaludku. K odstranění nevstřebané léčivé látky lze též použít aktivního uhlí. Vzhledem k tomu, že se Kaletra silně váže na bílkoviny, je nepravděpodobné, že by dialýza významně prospěla při odstraňování léčivé látky.

Hemodialýzou je však v případě předávkování přípravkem Kaletra, perorální roztok možno odstranit jak alkohol, tak i propylenglykol.