Nehodgkinské lymfomy (NHL)

Přípravek Riximyo je indikován k léčbě dosud neléčených dospělých pacientů s folikulárním

lymfomem III. a IV. klinického stádia v kombinaci s chemoterapií.

Udržovací léčba přípravkem Riximyo je indikována k léčbě dospělých pacientů s folikulárním lymfomem, kteří odpovídají na indukční léčbu.

Přípravek Riximyo v monoterapii je indikován k léčbě dospělých pacientů s folikulárním lymfomem III.–IV. klinického stádia, kteří se nacházejí ve druhém či dalším relapsu po chemoterapii nebo jejichž nádor je chemorezistentní.

Přípravek Riximyo je v kombinaci s chemoterapií CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednisolon) indikován k léčbě dospělých pacientů s CD20 pozitivním difúzním velkobuněčným nehodgkinským maligním lymfomem z B-buněk.

Přípravek Riximyo je v kombinaci s chemoterapií indikován k léčbě pediatrických pacientů (ve věku od 6 měsíců do 18 let) s dosud neléčeným pokročilým CD20 pozitivním difúzním velkobuněčným B- lymfomem (DLBCL), Burkittovým lymfomem (BL)/Burkittovou leukémií (akutní leukémie ze zralých B lymfocytů) (BAL) nebo atypickým Burkittovým lymfomem („Burkitt-like“, BLL).

Chronická lymfocytární leukemie (CLL)

Přípravek Riximyo je indikován v kombinaci s chemoterapií k léčbě dospělých pacientů s dříve neléčenou a relabující/refrakterní CLL. K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti u pacientů dříve léčených monoklonálními protilátkami včetně rituximabu nebo u pacientů nereagujících na předchozí léčbu rituximabem a chemoterapií.

Viz bod 5.1 pro další informace. Revmatoidní artritida

Přípravek Riximyo je v kombinaci s methotrexátem indikován k léčbě dospělých pacientů s těžkou aktivní revmatoidní artritidou, kteří na léčbu dalšími nemoc modifikujícími protirevmatickými léčivými přípravky (DMARD, disease-modifying anti-rheumatic drugs), včetně jedné či více terapií inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru (TNF, tumour necrosis factor), odpovídali nedostatečně nebo léčbu netolerovali.

Bylo prokázáno, že rituximab, pokud se podává v kombinaci s methotrexátem, snižuje rychlost

progrese kloubního poškození, měřeného pomocí RTG vyšetření, a zlepšuje fyzické funkce.

Granulomatóza s polyangiitidou (GPA) a mikroskopická polyangiitida (MPA)

Přípravek Riximyo je v kombinaci s glukokortikoidy indikován k léčbě dospělých pacientů se

závažnou aktivní GPA (Wegenerova granulomatóza) a MPA.

Přípravek Riximyo je v kombinaci s glukokortikoidy indikován k indukci remise u pediatrických

pacientů (ve věku od 2 do 18 let) s těžkou, aktivní GPA (Wegenerova granulomatóza) a MPA.

Pemfigus vulgaris (PV)

Přípravek Riximyo je indikován k léčbě dospělých pacientů se středně těžkým až těžkým PV.

Přípravek Riximyo má být podáván pod pečlivým dohledem zkušeného zdravotnického pracovníka a v prostředí, kde je okamžitě dostupné úplné vybavení pro resuscitaci (viz bod 4.4).

Premedikace a profylaktické medikace

Všechny indikace

Před každým podáním přípravku Riximyo je vždy třeba podat premedikaci, kterou tvoří antipyretikum a antihistaminikum, např. paracetamol a difenhydramin.

Nehodgkinské lymfomy a chronická lymfocytární leukemie

U dospělých pacientů s NHL a CLL má být zvážena premedikace glukokortikoidy, pokud není přípravek Riximyo podáván v kombinaci s chemoterapeutickým režimem obsahujícím glukokortikoidy.

U dospělých pacientů s NHL a CLL, kterým byl podáván přípravek Riximyo podle rychlosti infuze 90 minut, má být zvážena premedikace glukokortikoidy, pokud není přípravek Riximyo podáván

v kombinaci s chemoterapií obsahující glukokortikoidy.

Pediatrickým pacientům s NHL má být 30 až 60 minut před zahájením infuze přípravku Riximyo podána premedikace paracetamolem a H1 antihistaminikem (= difenhydramin nebo ekvivalent). Kromě toho má být podán prednison podle pokynů v tabulce 1.

K omezení rizika syndromu nádorového rozpadu je u pacientů s CLL doporučována profylaxe dostatečnou hydratací a podáním urikostatik, zahájená 48 hodin před začátkem léčby. U pacientů s CLL s počtem lymfocytů > 25 x 10⁹/l je doporučováno intravenózní podání prednisonu /

prednisolonu v dávce 100 mg krátce před infuzí přípravku Riximyo, aby se snížil výskyt a závažnost akutní reakce na infuzi a/nebo syndromu z uvolnění cytokinů.

Revmatoidní artritida, granulomatóza s polyangiitidou (GPA) a mikroskopická polyangiitida (MPA) a pemfigus vulgaris

U pacientů s revmatoidní artritidou, GPA nebo MPA nebo PV je třeba ke snížení incidence a závažnosti reakcí souvisejících s infuzí podat premedikaci 100 mg methylprednisolonu intravenózně 30 minut před podáním každé infuze přípravku Riximyo.

U dospělých pacientů s GPA nebo MPA se doporučuje intravenózní podání methylprednisolonu po dobu 1 až 3 dnů v dávce 1000 mg denně před podáním první infuze přípravku Riximyo (poslední dávku methylprednisolonu lze podat ve stejný den jako první infuzi přípravku Riximyo). Na intravenózní léčbu má navazovat perorální léčba prednisonem v dávce 1 mg/kg/den (celková denní dávka nesmí přesáhnout 80 mg a snižuje se tak rychle, jak je to na základě klinického stavu možné), a to v průběhu 4týdenní indukční léčby přípravkem Riximyo i po jejím ukončení.

U dospělých a pediatrických pacientů s GPA/MPA a u dospělých pacientů s pemfigus vulgaris se během léčby přípravkem Riximyo a po ní doporučuje profylaxe pneumonie vyvolané Pneumocystis jirovecii (PJP) podle místních klinických doporučení.

U pediatrických pacientů s GPA nebo MPA se mají před první intravenózní infuzí přípravku Riximyo intravenózně podat tří denní dávky methylprednisolonu 30 mg/kg/den (maximálně 1 g/den) k léčbě příznaků těžké vaskulitidy. Před první intravenózní infuzí přípravku Riximyo lze podat intravenózně až tři další denní dávky methylprednisolonu 30 mg/kg.

Na intravenózní léčbu methylprednisolonem má u pediatrických pacientů navazovat perorální léčba prednisonem v dávce 1 mg/kg/den (maximálně 60 mg/den), která má být snižována tak rychle, jak je to na základě klinického stavu možné (viz bod 5.1).

Dávkování

Je důležité zkontrolovat označení přípravku a ujistit se, že je podáván správný přípravek, který byl pacientovi předepsán.

Úprava dávkování v průběhu léčby

Snížení dávky přípravku Riximyo se nedoporučuje. Při kombinaci přípravku Riximyo s chemoterapií je třeba dávku chemoterapeutika snížit podle standardních pravidel.

Nehodgkinské lymfomy (NHL)

Folikulární lymfom

Kombinovaná léčba

Doporučená dávka přípravku Riximyo v kombinaci s chemoterapií v rámci indukční léčby pacientů s dosud neléčeným nebo relabujícím/refrakterním folikulárním lymfomem je: 375 mg/m² tělesného povrchu v každém cyklu, až do celkového počtu 8 cyklů.

Přípravek Riximyo má být podáván v den 1 každého cyklu chemoterapie, po nitrožilním podání glukokortikoidu, pokud je součástí chemoterapeutického režimu.

Udržovací léčba

• Dosud neléčený folikulární lymfom

  Doporučená dávka přípravku Riximyo v udržovací léčbě pacientů s dosud neléčeným folikulárním lymfomem, kteří odpověděli na indukční léčbu, je: 375 mg/m² tělesného povrchu jednou za 2 měsíce (zahájení udržovací léčby 2 měsíce po poslední dávce indukční léčby) do progrese nemoci či nejdéle po dobu dvou let (12 infuzí celkem).

• Relabující/refrakterní folikulární lymfom

Doporučená dávka přípravku Riximyo v udržovací léčbě pacientů s relabujícím/refrakterním folikulárním lymfomem, kteří odpověděli na indukční léčbu, je: 375 mg/m² tělesného povrchu jednou za 3 měsíce (zahájení udržovací léčby 3 měsíce po poslední dávce indukční léčby) do progrese nemoci či nejdéle po dobu dvou let (8 infuzí celkem).

Monoterapie

Relabující/refrakterní folikulární lymfom

Doporučená dávka přípravku Riximyo v monoterapii při indukční léčbě dospělých pacientů s folikulárním lymfomem stádia III–IV, jejichž nádor je chemorezistentní, či kteří se nacházejí v druhém či dalším relapsu po předchozí chemoterapii, je: 375 mg/m² tělesného povrchu, podávaná jako nitrožilní infuze jednou týdně po dobu čtyř týdnů.

Pro opakovanou léčbu přípravkem Riximyo v monoterapii u pacientů, kteří odpověděli na předchozí léčbu relabujícího/refrakterního folikulárního lymfomu monoterapií rituximabu, je doporučená dávka: 375 mg/m² tělesného povrchu, podávaná jako nitrožilní infuze jednou týdně po dobu čtyř týdnů (viz bod 5.1).

Difúzní velkobuněčný nehodgkinský lymfom z B-buněk u dospělých pacientů

Přípravek Riximyo má být použit v kombinaci s chemoterapií CHOP. Doporučená dávka přípravku, 375 mg/m² tělesného povrchu, se podává 1. den každého z 8 chemoterapeutických cyklů po intravenózní aplikaci glukokortikoidu, který je součástí režimu CHOP. Bezpečnost a účinnost rituximabu v kombinaci s jinými chemoterapeutickými režimy v léčbě difúzního B-velkobuněčného NHL nebyly dosud stanoveny.

Chronická lymfocytární leukemie (CLL)

Doporučená dávka přípravku Riximyo v kombinaci s chemoterapií u dříve neléčených a relabujících/refrakterních pacientů je 375 mg/m² tělesného povrchu v den 0 prvního cyklu léčby následovaná dávkou 500 mg/m² tělesného povrchu podávanou v den 1 každého z následujících celkem 6 cyklů léčby. Chemoterapie by měla být podávána po infuzi přípravku Riximyo.

Revmatoidní artritida

Pacientům léčeným přípravkem Riximyo musí být při každé infuzi předána Karta pro pacienta.

Cyklus léčby spočívá v podání dvou intravenózních infuzí 1000 mg přípravku Riximyo. Doporučená dávka 1000 mg přípravku Riximyo podaná intravenózní infuzí je následována druhou intravenózní infuzí 1000 mg o dva týdny později.

Nutnost dalších cyklů léčby je třeba zhodnotit za 24 týdnů po předchozím cyklu. Opakovanou léčbu je třeba zahájit tehdy, pokud reziduální aktivita onemocnění přetrvává, v opačném případě je třeba opakování léčby odložit až do návratu aktivity onemocnění.

Dostupné údaje naznačují, že klinické odpovědi se obvykle dosáhne během 16 až 24 týdnů úvodního léčebného cyklu. U pacientů, kteří v průběhu tohoto období nevykazují žádné známky prospěchu z léčby, je třeba pokračování v léčbě pečlivě zvážit.

Granulomatóza s polyangiitidou (GPA) a mikroskopická polyangiitida (MPA)

Pacientům léčeným přípravkem Riximyo musí být při každé infuzi předána Karta pro pacienta.

Indukce remise u dospělých

Doporučené dávkování přípravku Riximyo při indukci remise v léčbě u dospělých pacientů s GPA a MPA je 375 mg/m² plochy tělesného povrchu podávané ve formě intravenózní infuze jednou týdně po dobu 4 týdnů (celkem 4 infuze).

Udržovací léčba dospělých

Po indukci remise přípravkem Riximyo má být udržovací léčba u dospělých pacientů s GPA a MPA zahájena nejdříve 16 týdnů po poslední infuzi rituximabu.

Po indukci remise jinými standardními imunosupresivy má být udržovací léčba přípravkem Riximyo zahájena během 4týdenního období, které následuje po remisi onemocnění.

Přípravek Riximyo má být podáván jako dvě intravenózní infuze 500 mg s odstupem dvou týdnů,

a poté jedna intravenózní infuze 500 mg každých 6 měsíců. Pacienti mají dostávat přípravek Riximyo nejméně 24 měsíců po dosažení remise (absence klinických projevů a příznaků). U pacientů, kteří mohou mít vyšší riziko relapsu, má být zvážena delší udržovací léčba přípravkem Riximyo, a to až po dobu 5 let.

Pemfigus vulgaris (PV)

Pacienti léčení přípravkem Riximyo musí při každé infuzi dostat Kartu pro pacienta.

Doporučená dávka přípravku Riximyo v léčbě PV je 1 000 mg podaných intravenózní infuzí, následovaných s odstupem 2 týdnů druhou intravenózní infuzí v dávce 1 000 mg v kombinaci s postupným vysazováním glukokortikoidů.

Udržovací léčba

Udržovací intravenózní infuze 500 mg má být podána ve 12. a 18. měsíci, a pak v případě potřeby každých 6 měsíců, na základě klinického zhodnocení.

Léčba relapsu

V případě relapsu mohou pacienti dostat intravenózně 1 000 mg. Lékař má zároveň na základě klinického zhodnocení zvážit opětovné nasazení nebo zvýšení dávky glukokortikoidu.

Další infuzi lze podat nejdříve 16 týdnů po předchozí infuzi.

Zvláštní populace

Pediatrická populace

Nehodgkinský lymfom (NHL)

U pediatrických pacientů ve věku od 6 měsíců do 18 let s dosud neléčeným pokročilým CD20 pozitivním DLBCL/BL/BAL/BLL má být přípravek Riximyo použit v kombinaci se systémovou chemoterapií v režimu LMB („lymphome malin de Burkitt“) (viz tabulky 1 a 2). Přípravek Riximyo se podává intravenózní infuzí v doporučené dávce 375 mg/m² plochy povrchu těla. Kromě úprav dávky podle plochy povrchu těla se nevyžadují žádné úpravy dávky.

Bezpečnost a účinnost léčby přípravkem Riximyo u pediatrických pacientů ve věku od 6 měsíců do 18 let v jiných indikacích než u dosud neléčeného pokročilého CD20 pozitivního DLBCL/BL/BAL/BLL nebyly dosud stanoveny. U pacientů mladších než 3 roky jsou dostupné pouze omezené údaje. Další informace viz bod 5.1.

Přípravek Riximyo nemá být používán u pediatrických pacientů od narození do 6 měsíců s CD20 pozitivním difúzním velkobuněčným B-lymfomem (viz bod 5.1).

Tabulka 1 Dávkování přípravku Riximyo při podání pediatrickým pacientům s NHL

ANC = absolutní počet neutrofilů; COP = cyklofosfamid, vinkristin, prednison; COPDAM = cyklofosfamid, vinkristin, prednisolon, doxorubicin, methotrexát; CYM = cytarabin (aracytin, Ara-C), methotrexát; CYVE = cytarabin (aracytin, Ara-C), vepesid (VP-16).

Tabulka 2 Plán léčby pediatrických pacientů s NHL: Souběžná chemoterapie s přípravkem Riximyo

BAL = Burkittova leukémie (akutní leukémie ze zralých B lymfocytů); CNS = centrální nervový

systém; HDMTX = vysokodávkový methotrexát; LDH = laktátdehydrogenáza. Granulomatóza s polyangiitidou (GPA) a mikroskopická polyangiitida (MPA) Indukce remise

Doporučená dávka přípravku Riximyo při indukci remise v léčbě u pediatrických pacientů s těžkou, aktivní GPA nebo MPA je 375 mg/m² plochy tělesného povrchu podávané ve formě intravenózní infuze jednou týdně po dobu 4 týdnů.

Bezpečnost a účinnost přípravku Riximyo u pediatrických pacientů ve věku od 2 do 18 let v jiných indikacích než těžké, aktivní GPA nebo MPA nebyla dosud stanovena.

Přípravek Riximyo nemá být používán u pediatrických pacientů do 2 let s těžkou, aktivní GPA nebo MPA kvůli možné neadekvátní imunitní odpovědi na dětská očkování vůči běžným očkovatelným dětským chorobám (např. spalničky, příušnice, zarděnky a dětská obrna) (viz bod 5.1).

Starší pacienti

U pacientů ve věku nad 65 let není zapotřebí žádná úprava dávkování. Způsob podání

Všechny indikace

Riximyo je určen pro intravenózní podání. Připravený roztok přípravku Riximyo má být podáván ve formě nitrožilní infuze samostatnou infuzní hadičkou. Neaplikujte připravený infuzní roztok jako nitrožilní injekci nebo bolus.

Pacienti mají být pečlivě monitorováni s ohledem na možnost rozvoje syndromu z uvolnění cytokinů (viz bod 4.4). Pacientům, u nichž dojde k rozvoji těžkých reakcí, především těžké dušnosti, bronchospasmu nebo hypoxie, musí být infuze okamžitě zastavena. U pacientů s NHL by měla být posouzena možnost vzniku syndromu z rozpadu tumoru, měly by být provedeny příslušné laboratorní testy a rentgenové vyšetření plic k průkazu možné plicní infiltrace. Podání infuzní terapie by u žádného pacienta nemělo být obnoveno dříve, než dojde k úplnému vymizení nežádoucích příznaků a k normalizaci laboratorních hodnot a RTG nálezu. Rychlost podání infuze přitom musí být poloviční nebo nižší než původní rychlost infuze. Pokud se znovu objeví stejné těžké nežádoucí účinky, mělo by být individuálně zváženo ukončení léčby.

Mírné až středně závažné nežádoucí účinky vznikající v důsledku podávání infuze (viz bod 4.8) obvykle odpovídají na snížení rychlosti infuze. Rychlost infuze může být po úpravě symptomů opět zvýšena.

Nehodgkinské lymfomy, chronická lymfocytární leukemie, revmatoidní artritida, pemfigus vulgaris u dospělých pacientů, granulomatóza s polyangiitidou (GPA) a mikroskopická polyangiitida (MPA) u dospělých a pediatrických pacientů

První infuze

Doporučená úvodní rychlost infuze je 50 mg/hod; po prvních 30 minutách může být postupně zvyšována o 50 mg/hod, a takto lze postupně pokračovat vždy po 30 minutách až do maximální rychlosti 400 mg/hod.

Následné infuze

Následné dávky přípravku Riximyo mohou být podávány úvodní rychlostí 100 mg/hod, a

v 30minutových intervalech zvyšovány o 100 mg/hod až k nejvyšší rychlosti 400 mg/hod.

Nehodgkinské lymfomy - pediatričtí pacienti

První infuze

Doporučovaná počáteční rychlost infuze je 0,5 mg/kg/hod (maximálně 50 mg/h); nedojde-li

k hypersenzitivním reakcím ani k reakcím souvisejících s infuzí, lze rychlost každých 30 minut zvýšit o 0,5 mg/kg/hod až na maximální rychlost 400 mg/hod.

Následující infuze

Následující infuze přípravku Riximyo lze podávat s počáteční rychlostí 1 mg/kg/hod (maximálně

50 mg/hod); rychlost lze každých 30 minut zvýšit o 1 mg/kg/hod až na maximální rychlost 400 mg/hod.

Dospělí pacienti – pouze u nehodgkinských lymfomů (NHL) a chronické lymfocytární leukémie (CLL):

Pokud se u pacientů během cyklu 1 neobjevil žádný nežádoucí účinek stupně 3 nebo 4 související

s infuzí, lze v cyklu 2 podat 90minutovou infuzi s chemoterapeutickým režimem obsahujícím glukokortikoidy. Začněte podáním 20 % celkové dávky během prvních 30 minut a zbývajících 80 % celkové dávky podejte během následujících 60 minut. Pokud je v cyklu 2 tolerována 90minutová infuze, lze při podání zbytku léčebného režimu (v rámci cyklu 6 nebo 8) postupovat stejnou rychlostí. Pacientům, kteří mají klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, včetně arytmie, nebo kteří prodělali závažné reakce na infuzi jakékoli dřívější biologické léčby nebo na rituximab, nesmí být zrychlený režim infuze podán.

Revmatoidní artritida

Další možnost následného, zrychleného režimu infuze

Pacientům, u kterých se nevyskytly závažné nežádoucí účinky související s infuzí při podání první nebo následné infuze v dávce 1000 mg přípravku Riximyo v rámci stanoveného plánu podávání, mohou být druhá a další následné infuze podány ve zrychleném režimu při použití stejné koncentrace jako u předchozích infuzí (4 mg/ml v objemu 250 ml). Počáteční rychlost infuze je 250 mg/hod prvních 30 minut a pak 600 mg/hod následujících 90 minut. Pokud je zrychlený režim infuze dobře snášen, tento režim infuze může být použit při podání následujících infuzí.

Pacientům, kteří mají klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, včetně arytmie, nebo kteří prodělali závažné reakce na infuzi jakékoli dřívější biologické léčby nebo na rituximab, nesmí být zrychlený režim infuze podán.

Hypersenzitivita na léčivou látku, na myší bílkoviny nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Aktivní, závažné infekce (viz bod 4.4).

Pacienti se závažným útlumem imunitního systému.

Těžké selhání srdce (třída IV dle New York Heart Association) nebo těžké, léčbou neupravené onemocnění srdce - kontraindikace použití pouze u revmatoidní artritidy, granulomatózy

s polyangiitidou, mikroskopické polyangiitidy a pemfigus vulgaris (další kardiovaskulární

onemocnění, viz bod 4.4).

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)

Všem pacientům léčeným přípravkem Riximyo z důvodu revmatoidní artritidy, GPA, MPA nebo PV musí být při každé infuzi předána Karta pro pacienta. Karta pro pacienta obsahuje důležité bezpečnostní informace pro pacienty týkající se možného zvýšení rizika infekcí, včetně PML.

Ve velmi vzácných případech byla po použití rituximabu k léčbě revmatoidní artritidy

a autoimunitních onemocnění [včetně systémového lupus erytematodes (SLE) a vaskulitidy] a po uvedení rituximabu na trh u pacientů s NHL a CLL (kdy většina pacientů dostávala rituximab

v kombinaci s chemoterapií nebo jako součást transplantace krvetvorných kmenových buněk) hlášena PML končící úmrtím. Pacienti musí být v pravidelných intervalech sledováni pro jakékoli nové nebo zhoršující se neurologické symptomy nebo příznaky, které by mohly naznačovat PML. V případě podezření na PML musí být další podávání přípravku pozastaveno, dokud není diagnóza PML vyloučena. Lékař by měl vyhodnotit stav pacienta, aby bylo možno určit, zda příznaky ukazují na neurologickou dysfunkci, a v kladném případě, zda příznaky ukazují na PML. Dle klinické indikace by měla být zvážena konzultace s neurologem.

Při jakýchkoli pochybnostech by měla být zvážena další vyšetření včetně magnetické rezonance, přednostně s kontrastem, vyšetření mozkomíšního moku na JC virovou DNA a opakované neurologické vyšetření.

Lékař má věnovat zvláštní pozornost symptomům, které naznačují PML, ale kterých si pacient nemusí všimnout (např. kognitivní, neurologické nebo psychiatrické symptomy). Nemocnému má být doporučeno, aby o léčbě informoval svého partnera nebo osobu, která o něho pečuje, protože ti si mohou všimnout příznaků, které sám nemocný nezaznamená.

Pokud dojde ke vniku PML, podávání přípravku Riximyo musí být trvale ukončeno. Po rekonstituci imunitního sytému u imunosuprimovaných nemocných s PML bylo možno pozorovat stabilizaci nebo zlepšení. Nadále není známo, zda časná detekce PML a ukončení léčby rituximabem může vést k podobné stabilizaci či zlepšení.

Srdeční poruchy

U pacientů léčených rituximabem se objevily angina pectoris, srdeční arytmie typu fibrilace či flutter síní, srdeční selhání a/nebo infarkt myokardu. Pacienti s anamnézou srdečního onemocnění a/nebo kardiotoxickou chemoterapií mají proto být pečlivě monitorováni (viz reakce související s infuzí níže).

Infekce

Na základě mechanismu účinku rituximabu a znalosti, že B-buňky hrají důležitou roli v udržování normální imunitní odpovědi, může u pacientů po léčbě rituximabem dojít ke zvýšení rizika infekce (viz bod 5.1). Během terapie rituximabem se mohou vyskytnout závažné infekce, včetně případů

s fatálním průběhem (viz bod 4.8). Před zahájením léčby přípravkem Riximyo se doporučuje stanovit hladiny imunoglobulinů.

Pacienti vykazující známky a symptomy infekce po léčbě přípravkem Riximyo mají být okamžitě vyšetřeni a vhodně léčeni. Před podáním dalšího cyklu léčby přípravkem Riximyo má být u pacientů znovu posouzeno potenciální riziko infekce.

Informace o progresivní multifokální leukoencefalopatii (PML) viz bod o PML výše.

Po použití rituximabu byly hlášeny případy meningoencefalitidy způsobené enteroviry, a to včetně úmrtí.

Infekce hepatitidy B

U pacientů léčených přípravkem Riximyo byly hlášeny případy reaktivace hepatitidy B, včetně těch, které končily úmrtím. Většina těchto pacientů byla také léčena cytotoxickou chemoterapií. Omezené informace z jedné studie s pacienty s relabující/refrakterní CLL naznačují, že léčba rituximabem by mohla také zhoršit primární infekci hepatitidou B.

U všech pacientů má být před zahájením léčby přípravkem Riximyo proveden screening na virus hepatitidy B (HBV). Screening má minimálně zahrnovat vyšetření HBsAg-statusu a HBcAb-statusu. Tato vyšetření mohou být doplněna dalšími vhodnými vyšetřeními v souladu s lokálními postupy.

Pacienti s aktivním onemocněním hepatitidy B nemají být léčeni přípravkem Riximyo. Pacienti se sérologicky pozitivní hepatitidou B (buď HBsAg nebo HBcAb) mají být před zahájením léčby odesláni na odborné vyšetření k hepatologovi, v průběhu léčby mají být tito pacienti pečlivě sledováni a léčeni v souladu s lokálními medicínskými postupy k prevenci reaktivace hepatitidy B.

Falešně negativní sérologické testování infekcí

Z důvodu rizika falešně negativního sérologického testování infekcí mají být v případě pacientů

s příznaky, které nasvědčují vzácnému infekčnímu onemocnění, např. West Nile viru (západonilské horečce) a neuroborrelióze, zváženy alternativní diagnostické nástroje.

Kožní reakce

Byly popsány závažné kožní reakce, jako je například toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom) a Stevensův-Johnsonův syndrom, některé končící fatálně (viz bod 4.8). V případě výskytu takovéto příhody, s podezřením na souvislost s podáním rituximabu, má být léčba trvale ukončena.

Nehodgkinské lymfomy a chronická lymfocytární leukemie

Reakce související s infuzí

Podání přípravku Riximyo je spojeno s reakcemi souvisejícími s infuzí, které mohou souviset

s uvolněním cytokinů a/nebo dalších chemických mediátorů. Syndrom z uvolnění cytokinů může být

klinicky nerozeznatelný od akutních hypersenzitivních reakcí.

Tento soubor reakcí, které zahrnují syndrom z uvolnění cytokinů, syndrom nádorového rozpadu a anafylaktické či hypersenzitivní reakce, je popsán níže.

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny závažné reakce související s infuzí, které končily úmrtím, při použití přípravku Riximyo pro intravenózní podání s nástupem během 30 minut až 2 hodin po zahájení první intravenózní infuze přípravkem Riximyo. Ty byly charakterizovány plicními příhodami a

v některých případech zahrnovaly rychlý rozpad nádoru s rysy syndromu nádorového rozpadu, navíc horečku, zimnici, třesavku, hypotenzi, kopřivku, angioedém a další symptomy (viz bod 4.8).

Těžký syndrom z uvolnění cytokinů je charakterizován těžkou dušností, často doprovázenou bronchospasmem a hypoxií, dále horečkou, zimnicí, třesavkou, urtikou a angioedémem. Tento syndrom může být spojen s některými příznaky syndromu z rozpadu tumoru, jako jsou hyperurikémie, hyperkalémie, hypokalcémie, hyperfosfatémie, akutní renální selhání, zvýšení laktát dehydrogenázy (LDH), a může být spojen s akutním respiračním selháním a úmrtím pacienta. Akutní respirační selhání může být provázeno plicní intersticiální infiltrací nebo edémem plic, viditelným na rentgenovém vyšetření. Tento syndrom se často objevuje v průběhu jedné až dvou hodin po zahájení první infuze. U pacientů s anamnézou plicní insuficience nebo u pacientů s nádorovou infiltrací plic je větší nebezpečí nepříznivého průběhu, a proto by tito pacienti měli být léčeni se zvýšenou opatrností.

U pacientů, u kterých dojde k rozvoji těžkého syndromu z uvolnění cytokinů, musí být infuze okamžitě zastavena (viz bod 4.2) a musí u nich být zahájena intenzivní symptomatická léčba. Vzhledem k tomu, že počáteční zlepšení klinických příznaků může být následováno opětovným zhoršením celkového stavu, měli by být pacienti pečlivě monitorováni až do doby, kdy projevy syndromu z rozpadu tumoru a plicní infiltrace vymizí nebo tento syndrom je vyloučen. Další pokračování léčby po úplném vymizení příznaků vedlo vzácně k opakování těžkého syndromu z uvolnění cytokinů.

Pacienti s velkou nádorovou zátěží nebo s vysokým počtem (≥ 25 x 10⁹/l) cirkulujících maligních

buněk, jako jsou pacienti s CLL, u kterých může být zvýšené riziko zejména těžkého syndromu z uvolnění cytokinů, mají být léčeni s nejvyšší opatrností. Tito pacienti mají být velmi pečlivě

monitorováni v průběhu první infuze. U těchto pacientů je třeba zvážit snížení rychlosti při podávání první infuze nebo rozdělení dávky v prvním a jakémkoli následujícím cyklu léčby do dvou dnů, pokud je počet lymfocytů stále > 25 x 10⁹/l.

Nežádoucí reakce všech typů vznikající v souvislosti s podáním infuze byly pozorovány u 77 % pacientů léčených přípravkem Riximyo (včetně syndromu z uvolnění cytokinů doprovázeného hypotenzí a bronchospasmem u 10 % pacientů), viz bod 4.8. Tyto symptomy jsou obvykle reverzibilní po přerušení infuze přípravku a po podání antipyretik, antihistaminik, a podle potřeby po podání kyslíku, infuze fyziologického roztoku nebo bronchodilatancií a glukokortikoidů. Těžké reakce při syndromu z uvolnění cytokinů – viz výše.

Po intravenózním podání bílkovin pacientům byly hlášeny anafylaktické nebo jiné hypersenzitivní reakce. Na rozdíl od syndromu z uvolnění cytokinů se skutečná hypersenzitivní reakce objevuje typicky během několika minut po zahájení infuze. Pro případ rozvoje alergické reakce v průběhu podávání přípravku Riximyo, musí být léčiva užívaná k léčbě hypersenzitivní reakce, např. epinefrin (adrenalin), antihistaminika a glukokortikoidy, ihned k dispozici.

Klinické příznaky anafylaktické reakce mohou být podobné klinickým příznakům syndromu z uvolnění cytokinů (viz výše). Reakce z přecitlivělosti byly hlášeny méně často než reakce vznikající v souvislosti s uvolněním cytokinů.

Dalšími reakcemi hlášenými v některých případech byly infarkt myokardu, fibrilace síní, plicní edém a

akutní reverzibilní trombocytopenie.

Vzhledem k tomu, že se v průběhu podání přípravku Riximyo může objevit hypotenze, mělo by být zváženo přechodné vysazení antihypertenziv 12 hodin před infuzí přípravku Riximyo.

Hematologická toxicita

Přestože přípravek Riximyo v monoterapii nepůsobí myelosupresivně, je u nemocných s počtem neutrofilů < 1,5 x 10⁹/l a/nebo trombocytů < 75 x 10⁹/l potřeba opatrnosti, vzhledem k tomu, že u této skupiny nemocných jsou jen malé zkušenosti s podáním přípravku Riximyo. Přípravek Riximyo byl podán 21 nemocným, kteří podstoupili autologní transplantaci kostní dřeně nebo jinak rizikovým nemocným s předpokládanou redukovanou funkcí kostní dřeně, aniž by byla vyvolána myelotoxicita.

Během léčby přípravkem Riximyo je třeba pravidelně kontrolovat kompletní krevní obraz, včetně počtu neutrofilů a trombocytů.

Očkování

Bezpečnost očkování živými virovými vakcínami po léčbě rituximabem nebyla u pacientů s NHL a CLL studována a očkování živými virovými vakcínami není doporučeno. Pacienti léčení přípravkem Riximyo mohou podstoupit očkování neživými vakcínami; účinnost očkování neživými vakcínami však může být nižší. V nerandomizované studii měli dospělí pacienti s relapsem nízce maligního NHL léčení monoterapií rituximabem ve srovnání se zdravými kontrolami nižší odpověď na přeočkování tetanem (16 % vs. 81 %) a očkování látkou Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4 % vs. 76 % při zjišťování dvojnásobného vzestupu titru protilátek). U pacientů s CLL je možné vzhledem

k podobnosti obou chorob očekávat podobné výsledky, ale nebylo to dosud ověřeno v klinických

studiích.

Průměrné hodnoty titrů protilátek proti panelu antigenů (Streptococcus pneumoniae, chřipka A, příušnice, zarděnky, plané neštovice) byly udrženy nejméně 6 měsíců po léčbě rituximabem.

Pediatrická populace

U pacientů mladších než 3 roky jsou dostupné pouze omezené údaje. Další informace viz bod 5.1.

Revmatoidní artritida, granulomatóza s polyangiitidou (GPA), mikroskopická polyangiitida (MPA) a pemfigus vulgaris (PV)

Populace pacientů s revmatoidní artritidou, která dosud nebyla léčena methotrexátem (MTX)

Užití rituximabu není doporučeno u pacientů, kteří dosud nebyli léčeni MTX, protože u nich nebylo potvrzeno, zda prospěch z léčby převáží její rizika.

Reakce související s infuzí (IRR, infusion related reaction)

Podání rituximabu je spojeno s IRR které mohou souviset s uvolněním cytokinů a/nebo dalších chemických mediátorů.

U pacientů s revmatoidní artritidou byly po uvedení přípravku na trh hlášeny závažné reakce související s infuzí, které končily úmrtím. Většina příhod souvisejících s infuzí u pacientů s revmatoidní artritidou, které byly hlášeny v klinických studiích, byla mírné až střední závažnosti. Nejčastějšími příznaky byly alergické reakce jako bolest hlavy, svědění, podráždění v krku, návaly horka, vyrážka, kopřivka, hypertenze a pyrexie. Obecně byl podíl pacientů, u kterých se objevila jakákoli infuzní reakce, vyšší po první infuzi než po druhé infuzi jakéhokoli cyklu léčby. Incidence IRR klesala s následujícími cykly léčby (viz bod 4.8). Hlášené reakce byly obvykle reverzibilní po snížení rychlosti infuze nebo po přerušení infuze rituximabu a po podání antipyretik a antihistaminik, podle potřeby po podání kyslíku, infuze injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) nebo bronchodilatancií a glukokortikoidů. Pacienty s preexistujícím kardiálním onemocněním a pacienty s anamnézou kardiopulmonálních nežádoucích účinků je nutné pečlivě sledovat. V závislosti na závažnosti reakce související s infuzí a požadovaném zásahu, je nutné dočasně nebo trvale ukončit léčbu přípravkem Riximyo. V mnoha případech mohla být infuze obnovena při 50% snížení rychlosti (např. ze 100 mg/h na 50 mg/h) po úplném vymizení nežádoucích příznaků.

Pro případ rozvoje alergické reakce v průběhu podávání přípravku Riximyo musí být ihned k dispozici léčiva užívaná k léčbě hypersenzitivní reakce, např. epinefrin (adrenalin), antihistaminika a glukokortikoidy.

O bezpečnosti rituximabu u pacientů se středně závažným srdečním selháním (třída III dle NYHA) nebo se závažným nekontrolovaným onemocněním srdce nejsou k dispozici žádné údaje. U pacientů léčených rituximabem, u nichž se současně vyskytovalo preexistující ischemické onemocnění srdce jako angina pectoris, infarkt myokardu a fibrilace či flutter síní, došlo k symptomatickému výskytu tohoto onemocnění. U pacientů s anamnézou srdečního onemocnění a pacientů s anamnézou kardiopulmonálních nežádoucích účinků má proto být před podáním přípravku Riximyo zváženo riziko kardiovaskulárních komplikací způsobených infuzní reakcí a pacienti mají být během podávání infuze pečlivě monitorováni. Vzhledem k tomu, že se v průběhu podání infuze rituximabu může objevit hypotenze, mělo by být zváženo přechodné vysazení antihypertenziv 12 hodin před infuzí přípravku Riximyo.

Reakce související s infuzí byly u pacientů s GPA, MPA a PV konzistentní s reakcemi pozorovanými v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh u pacientů s revmatoidní artritidou (viz bod 4.8).

Pozdní neutropenie

Je třeba měření neutrofilů v krvi před každým cyklem léčby přípravkem Riximyo a pravidelně až po dobu 6 měsíců po ukončení léčby a při známkách nebo příznacích infekce (viz bod 4.8).

Očkování

Lékaři má před zahájením léčby přípravkem Riximyo měli posoudit stav očkování pacienta, a je-li to možné, pacienti mají doplnit všechna chybějící očkování podle stávajících očkovacích doporučení. Očkování by měla být dokončena nejméně 4 týdny před prvním podáním přípravku Riximyo.

Bezpečnost očkování živými virovými vakcínami po léčbě rituximabem nebyla studována. Proto není doporučeno očkování živými virovými vakcínami během léčby přípravkem Riximyo a po dobu deplece B-lymfocytů v periferní krvi.

Pacienti léčení přípravkem Riximyo mohou podstoupit očkování neživými vakcínami; účinnost očkování neživými vakcínami však může být nižší. V randomizované studii měli pacienti s revmatoidní artritidou léčení rituximabem a methotrexátem ve srovnání s pacienty léčenými pouze methotrexátem srovnatelnou odpověď na přeočkování tetanem (39 % vs. 42 %), nižší četnost odpovědí na pneumokokovou polysacharidovou vakcínu (43 % vs. 82 % na alespoň 2 sérotypy pneumokokových protilátek) a očkování antigenem KLH (47 % vs. 93 %), pokud byly podávány

6 měsíců po léčbě rituximabem. Pokud je potřeba během léčby rituximabem provést očkování neživou vakcínou, toto očkování by mělo být dokončeno alespoň 4 týdny před dalším cyklem léčby rituximabem.

Celkově byl u revmatoidní artritidy po opakované léčbě rituximabem po dobu delší než 1 rok podíl pacientů s pozitivními titry protilátek proti S. pneumoniae, chřipce, spalničkám, zarděnkám, planým neštovicím a tetanovému anatoxinu v zásadě podobný s podíly při zahájení léčby.

Současné/následné užívání jiných DMARD u pacientů s revmatoidní artritidou

Současné užívání přípravku Riximyo a protirevmatických terapií jiných, než jsou ty uvedené pod indikací revmatoidní artritida, se nedoporučuje.

Jsou pouze omezené údaje z klinických studií, které by umožnily plně zhodnotit bezpečnost následného použití DMARDs (včetně inhibitorů TNF a jiných biologických látek) po léčbě rituximabem (viz bod 4.5). Dostupná data naznačují, že výskyt klinicky významné infekce se při této léčbě u pacientů dříve léčených rituximabem nemění, pokud jsou však pacienti po léčbě rituximabem léčeni biologickými léky a/nebo DMARDs, měli by být pečlivě sledováni kvůli příznakům infekce.

Maligní onemocnění

Imunomodulační látky mohou zvyšovat riziko vzniku malignit. Dostupné údaje ale nenasvědčují zvýšení rizika vzniku malignit u rituximabu používaného v autoimunitních indikacích kromě rizika vzniku malignit, které již souvisí se základním autoimunitním stavem.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje 2,3 mmol (nebo 52,6 mg) sodíku v injekční lahvičce o objemu 10 ml a 11,5 mmol (nebo 263,2 mg) sodíku v injekční lahvičce o objemu 50 ml, což odpovídá 2,6 % (injekční lahvička o objemu 10 ml) a 13,2 % (injekční lahvička o objemu 50 ml) doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

Tento léčivý přípravek obsahuje 7,0 mg polysorbátu 80 (E 433) v jedné injekční lahvičce o objemu 10 ml a 35,0 mg polysorbátu 80 (E 433) v jedné injekční lahvičce o objemu 50 ml, což odpovídá 0,7 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce.

V současné době jsou k dispozici pouze omezené údaje o možných lékových interakcích

s rituximabem.

U pacientů s CLL, kterým byl spolu s rituximabem podáván fludarabin nebo cyklofosfamid, nebyl pozorován žádný účinek na jejich farmakokinetiku. Kromě toho nebyl pozorován žádný zjevný účinek fludarabinu a cyklofosfamidu na farmakokinetiku rituximabu.

U pacientů s revmatoidní artritidou nemělo současné podávání methotrexátu žádný vliv na

farmakokinetiku rituximabu.

Nemocní s protilátkami proti myším bílkovinám (HAMA) nebo s protilátkami proti léku (ADA) mohou mít hypersenzitivní nebo alergické reakce při podání jiných diagnostických nebo léčebných monoklonálních protilátek.

283 pacientů s revmatoidní artritidou dostávalo po léčbě rituximabem následnou léčbu DMARD. U těchto pacientů byl výskyt klinicky významných infekcí během léčby rituximabem 6,01 na

100 pacientoroků ve srovnání s 4,97 na 100 pacientoroků během léčby biologickým DMARD.

Antikoncepce u mužů a žen

Vzhledem k tomu, že rituximab zůstává v těle pacientů s deplecí B-buněk po delší dobu, musí ženy ve fertilním věku během léčby přípravkem Riximyo a 12 měsíců po jejím ukončení používat efektivní antikoncepční metody.

Těhotenství

Je známo, že imunoglobuliny IgG přecházejí přes placentární bariéru.

Počet B-lymfocytů u lidských novorozenců po podání rituximabu matce nebylo v klinických hodnoceních studováno. Neexistují žádné dostatečné a dobře kontrolované údaje ze studií u těhotných žen, avšak u některých dětí narozených matkám vystaveným v průběhu těhotenství rituximabu byly hlášeny přechodná deplece B-buněk a lymfocytopenie. Podobné účinky byly pozorovány ve studiích na zvířatech (viz bod 5.3). Z těchto důvodů by neměl být přípravek Riximyo podáván těhotným ženám s výjimkou situace, kdy možný prospěch převáží potencionální riziko.

Kojení

Omezené údaje o vylučování rituximabu do mateřského mléka nasvědčují velmi nízkým koncentracím rituximabu v mléce (relativní dávka pro kojence méně než 0,4 %). Několik případů následného sledování kojených dětí popisují normální růst a vývoj až do 2 let. Protože ale tyto údaje jsou omezené a dlouhodobé výsledky kojených dětí zůstávají neznámé, kojení se během léčby rituximabem

a optimálně po dobu 6 měsíců po léčbě rituximabem nedoporučuje.

Fertilita

Studie na zvířatech neprokázaly škodlivé účinky rituximabu na reprodukční orgány.

Nebyly prováděny žádné studie hodnotící účinky rituximabu na schopnost řídit a obsluhovat stroje, nicméně farmakologická aktivita a dosud hlášené nežádoucí účinky ukazují, že rituximab nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Zkušenosti u nehodgkinských lymfomů a chronické lymfocytární leukemie (CLL) u dospělých pacientů

Shrnutí bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil rituximabu je u nehodgkinských lymfomů a CLL založen na údajích pacientů z klinických studií a po uvedení přípravku na trh. Tito pacienti byli léčeni buď rituximabem v monoterapii (jako indukční léčbou nebo udržovací léčbou po indukční léčbě) nebo v kombinaci s chemoterapií.

Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky u pacientů, kteří dostávali rituximab, byly reakce související s podáním infuze, které se u většiny pacientů objevily v průběhu první infuze. Incidence příznaků souvisejících podáním infuze se významně snižuje u následujících infuzí a po osmi dávkách rituximabu je nižší než 1 %.

K infekčním příhodám (zejména bakteriálním a virovým) došlo u přibližně 30 - 55 % pacientů v průběhu klinických studií u pacientů s nehodgkinskými lymfomy a u 30 - 50 % pacientů v klinických studiích u pacientů s CLL.

Nejčastěji hlášenými nebo pozorovanými závažnýminežádoucími účinky byly:

• Reakce související s podáním infuze (včetně syndromu z uvolnění cytokinů, syndromu z

  rozpadu tumoru), viz bod 4.4.

• Infekce, viz bod 4.4.

• Kardiovaskulární události, viz bod 4.4.

Dalšími závažnými hlášenými nežádoucími účinky byly reaktivace hepatitidy B a PML (viz bod 4.4.)

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce

Četnosti nežádoucích účinků, které byly hlášeny v souvislosti s podáním samotného rituximabu nebo v kombinaci s chemoterapií, jsou shrnuty v tabulce 3. Četnost je definována jako velmi častá (≥ 1/10), častá (≥ 1/100 až < 1/10), méně častá (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácná (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a velmi vzácná (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Ve všech skupinách četností jsou nežádoucí účinky prezentovány v pořadí podle klesající závažnosti.

Nežádoucí účinky, které byly zjištěny pouze po uvedení přípravku na trh a u nichž nelze určit četnost, jsou uvedeny jako „není známo“, viz poznámky pod čarou.

Tabulka 3 Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích nebo po uvedení přípravku na trh pacientů s nehodgkinským lymfomem a chronickou lymfocytární leukemií léčených rituximabem monoterapií/udržovací léčbou nebo v kombinaci s chemoterapií

Následující pojmy byly uváděny jako nežádoucí účinky v průběhu klinických studií, jejich četnost však byla ve skupinách pacientů s rituximabem podobná nebo nižší než v kontrolních skupinách: hematotoxicita, neutropenické infekce, infekce močových cest, poruchy čití, horečka.

U více než 50 % pacientů v klinických studiích byly hlášeny příznaky, které byly suspektní jako účinky spojené s podáním infuze a byly zejména pozorovány v průběhu první infuze, většinou v první nebo v prvých dvou hodinách. Tyto příznaky byly většinou horečka, zimnice a ztuhlost. Mezi další příznaky patří zrudnutí, angioedém, bronchospasmus, zvracení, nauzea, kopřivka/vyrážka, únava, bolest hlavy, podráždění hltanu, rýma, svědění, bolest, tachykardie, hypertenze, hypotenze, dušnost, dyspepsie, slabost a známky syndromu rozpadu nádoru. Závažné účinky spojené s podáním infuze (například bronchospasmus, hypotense) se vyskytly až u 12 % případů.

Další reakce, které byly v několika případech hlášeny, byly infarkt myokardu, fibrilace síní, plicní edém a akutní reverzibilní trombocytopenie. S nižší nebo neznámou četností byly hlášeny exacerbace již existujících kardiálních onemocnění, jako jsou angina pectoris nebo městnavé srdeční selhání, nebo závažné kardiální poruchy (srdeční selhání, infarkt myokardu, fibrilace síní), edém plic, multiorgánové selhání, příznak rozpadu tumoru, příznak uvolnění cytokinů, renální selhání a respirační selhání.

Incidence účinků spojených s podáním infuze se významně snížila u následujících infuzí a je < 1 % pacientů při osmém cyklu léčby obsahující rituximab.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Infekce

I když rituximab způsobuje depleci B-lymfocytů u 70 % až 80 % pacientů, snížení sérových koncentrací imunoglobulinů se vyskytuje jen u malého počtu pacientů.

V randomizovaných studiích byly v ramenech obsahujících rituximab s vyšší četností hlášeny lokalizované infekce kandidou a herpes zoster. Závažné infekce byly hlášeny u asi 4 % pacientů léčených rituximabem v monoterapii. V průběhu udržovací léčby rituximabem až po dobu dvou let byly pozorovány vyšší četnosti infekcí celkové, včetně infekcí stupně 3 a 4 ve srovnání s obdobím observace. Po dobu dvouletého léčebného období nebyla hlášena žádná kumulativní toxicita z hlediska infekce. Dále byly hlášeny při léčbě rituximabem jiné závažné virové infekce buď nové, reaktivované nebo exacerbované, z nichž některé byly fatální. Většina pacientů dostávala rituximab v kombinaci s chemoterapií nebo jako součást transplantace hematopoetických kmenových buněk. Příklady těchto závažných virových infekcí jsou infekce způsobené herpetickými viry (cytomegalovirem, virem varicella zoster a herpes simplex virem), JC virem (PML), enterovirem (meningoencefalitida) a virem hepatitidy C (viz bod 4.4). V klinických studiích byly rovněž zaznamenány případy fatální PML, které se objevily po progresi onemocnění a jeho opakované léčbě. Byly hlášeny případy reaktivace hepatitidy B, z nichž většina byla u pacientů, kteří dostávali rituximab v kombinaci s cytotoxickou chemoterapií. U pacientů s relabující/refrakterní CLL byla incidence infekce 3./4. stupně hepatitidy B (reaktivace a primární infekce) 2 % u R-FC oproti 0 % u FC. Byla pozorována progrese Kaposiho sarkomu u pacientů vystavených rituximabu, kteří již dříve trpěli Kaposiho sarkomem. Tyto případy se vyskytly u neschválených indikací a většina pacientů byla HIV pozitivní.

Hematologické nežádoucí účinky

V klinických studiích s monoterapií rituximabem podávaným po dobu 4 týdnů se u malého počtu pacientů vyskytly hematologické abnormality a byly většinou mírné a reverzibilní. Závažné

(stupně 3/4) neutropenie byly hlášeny u 4,2 %, anémie u 1,1 % a trombocytopenie u 1,7 % pacientů. V průběhu udržovací léčby rituximabem po dobu až dvou let byly hlášeny leukopenie (5 % oproti 2 %, stupně 3/4) a neutropenie (10 % oproti 4 %, stupně 3/4) s vyšší incidencí oproti pouhému sledování.

Incidence trombocytopenie byla nízká (< 1 %, stupně 3/4) a nelišila se mezi jednotlivými léčebnými rameny. V průběhu léčebného cyklu ve studiích s rituximabem v kombinaci s chemoterapií byly hlášeny leukopenie stupně 3/4 (R-CHOP 88 % oproti CHOP 79 %, R-FC 23 % oproti FC 12 %), neutropenie (R-CVP 24 % oproti CVP 14 %; R-CHOP 97 % oproti CHOP 88 %, R-FC 30 % oproti FC 19 % u doposud neléčené CLL), pancytopenie (R-FC 3 % oproti FC 1 % u doposud neléčené CLL) s obvykle vyšší četností v porovnání se samotnou chemoterapií. Vyšší incidence neutropenie u pacientů léčených rituximabem a chemoterapií však nebyla spojena s vyšší incidencí infekcí a infestací v porovnání s pacienty léčenými samotnou chemoterapií. Studie u dosud neléčené a relabující/refrakterní CLL ukázaly, že až u 25 % pacientů léčených s R-FC byla neutropenie po léčbě rituximabem v kombinaci s FC prolongovaná (definováno jako počet neutrofilů zůstávajících pod hodnotou 1 x 10⁹/l mezi dnem 24 a 42 po poslední dávce) nebo se projevila opožděně (definováno

jako počet neutrofilů pod hodnotou 1 x 10⁹/l později než 42 dnů po poslední dávce u pacientů, u kterých se dříve prolongovaná neutropenie neprojevila nebo u těch, u kterých došlo ke znovuobjevení před dnem 42). Nebyly hlášeny žádné rozdíly v incidenci anémie. Některé případy pozdní neutropenie se objevily za více než 4 týdny po poslední infuzi rituximabu. Ve studii u pacientů s CLL ve stádiu C podle Bineta, kterým byl přípravek podáván jako lék první linie léčby, bylo zaznamenáno více nežádoucích účinků ve skupině R-FC v porovnání se skupinou FC (R-FC 83 % vs. FC 71 %). Ve studii s relabující/refrakterní CLL byla trombocytopenie stupně 3/4 zaznamenána u 11 % pacientů v

R-FC skupině v porovnání s 9 % pacientů v FC skupině.

Ve studiích s rituximabem u pacientů s Waldenstromovou makroglobulinemií byly pozorovány přechodné vzestupy hladin sérových IgM po zahájení léčby, které mohou být spojeny s hyperviskozitou a souvisejícími příznaky. Přechodný vzestup IgM se většinou vrátil minimálně k hladině při zahájení v rozmezí 4 měsíců.

Kardiovaskulární nežádoucí účinky

V průběhu klinických studií s monoterapií rituximabem byly hlášeny kardiovaskulární příhody u 18,8 % pacientů, přičemž nejčastěji hlášenými událostmi byly hypotenze a hypertenze. V průběhu infuze byly hlášeny případy arytmie stupně 3 nebo 4 (včetně ventrikulární a supraventrikulární tachykardie) a angina pectoris. V průběhu udržovací léčby byla incidence kardiálních onemocnění stupně 3/4 srovnatelná u pacientů léčených rituximabem a u pacientů pouze sledovaných. Jako závažné nežádoucí účinky (včetně fibrilace síní, infarktu myokardu, levostranného komorového

selhání a myokardiální ischémie) byly hlášeny kardiální příhody u 3 % pacientů léčených rituximabem ve srovnání s < 1 % u sledování. Ve studiích hodnotících rituximab v kombinaci s chemoterapií byla incidence kardiálních arytmií stupně 3 a 4, především supraventrikulárních arytmií jako je tachykardie a síňový flutter/fibrilace, vyšší ve skupině R-CHOP (14 pacientů, 6,9 %) ve srovnání se skupinou CHOP (3 pacienti, 1,5 %). Všechny tyto arytmie se buď vyskytly v souvislosti s infuzí rituximabu, nebo souvisely s predisponujícími podmínkami, jako byly horečka, infekce, akutní infarkt myokardu nebo již existujících respiračních a kardiovaskulárních onemocnění. Nebyly pozorovány žádné rozdíly mezi skupinami R-CHOP a CHOP v incidenci jiných kardiálních událostí stupně 3 a 4 včetně srdečního selhání, infarktu myokardu a manifestace onemocnění koronárních tepen. U CLL byl celkový výskyt srdečních chorob stupně 3 nebo 4 nízký jak ve studii s první linií léčby (4 % R-FC,

3 % FC), tak ve studii s relabující/refrakterní CLL (R-FC 4 %, FC 4 %).

Respirační systém

Byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění, některé s fatálním zakončením.

Neurologické poruchy

V průběhu léčebného období (indukční fáze léčby zahrnující R-CHOP pro maximálně 8 cyklů), čtyři pacienti (2 %) léčení ve skupině R-CHOP, všichni s kardiovaskulárními rizikovými faktory, prodělali během prvního léčebného cyklu tromboembolickou cerebrovaskulární příhodu. Ve výskytu dalších tromboembolických příhod nebyl mezi skupinami žádný rozdíl. Naopak, tři pacienti (1,5 %) v rameni CHOP měli cerebrovaskulární příhodu, u všech se objevila v období následného pozorování. U CLL byl celkový výskyt poruch nervového systému stupně 3 nebo 4 nízký jak ve studii s první linií léčby (4 % R-FC, 4 % FC), tak ve studii s relabující/refrakterní CLL (R-FC 3 %, FC 3 %).

Byly hlášeny případy syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES)/syndromu reverzibilní posteriorní leukoencefalopatie (RPLS). Známky a příznaky zahrnovaly zrakové poruchy, bolest hlavy, křeče a psychické poruchy, s nebo bez průvodní hypertenze. Diagnóza PRES/RPLS vyžaduje potvrzení zobrazovacím vyšetřením mozku. U hlášených případů byly zaznamenány rizikové faktory PRES/RPLS, které zahrnují průvodní onemocnění pacienta, hypertenzi, imunosupresivní léčbu a/nebo chemoterapii.

Gastrointestinální onemocnění

Gastrointestinální perforace, v některých případech vedoucí k úmrtí, byly pozorovány u pacientů, kteří dostávali rituximab v léčbě NHL. Ve většině těchto případů byl rituximab podáván s chemoterapií.

Hladiny IgG

V klinických studiích hodnotících udržovací léčbu rituximabem u relabujícího/refrakterního folikulárního lymfomu byly po indukční léčbě střední hladiny IgG pod dolní hranicí normy (LLN) (< 7 g/l) v rameni s pouhým sledováním i v rameni s rituximabem. V rameni se sledováním došlo následně k vzestupu střední hladiny IgG nad LLN, ale v rameni s rituximabem zůstaly nezměněny. Podíl pacientů s hladinou IgG pod LNN byl v rameni s rituximabem přibližně 60 % po celou dobu 2letéhol léčebného období, zatímco v rameni se sledováním tento podíl poklesl (36 % po 2 letech).

Nízký počet spontánních a v literatuře popsaných případů hypogamaglobulinemie byl pozorován u pediatrických pacientů léčených rituximabem, v některých případech závažných a vyžadujících dlouhodobou substituční terapii imunoglobuliny. Následky dlouhodobé deplece B-buněk u pediatrických pacientů nejsou známy.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi vzácně byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom) a Stevensův-Johnsonův syndrom, některé končící úmrtím.

Vybrané skupiny pacientů - Monoterapie rituximabem

Starší pacienti (nad 65 let)

Incidence nežádoucích účinků všech stupňů a stupně 3/4 byla obdobná ve skupině starších v porovnání

s mladšími pacienty (do 65 let).

Pacienti s objemným (bulky) onemocněním

U pacientů s objemným onemocněním byla zjištěna vyšší incidence nežádoucích účinků stupně 3/4 ve srovnání s pacienty bez rozsáhlého nádorového postižení (25,6 % versus 15,4 %). Incidence jakéhokoli stupně nežádoucích účinků byla mezi oběma skupinami obdobná.

Opakovaná léčba

Procento pacientů hlásících nežádoucí účinky po opětovném zahájení léčby dalšími cykly rituximabu bylo podobné jako procento pacientů uvádějící nežádoucí účinky po prvním podání přípravku (jakýkoliv stupeň a stupeň 3/4 nežádoucích účinků).

Vybrané skupiny pacientů – kombinovaná terapie rituximabem

Starší pacienti (nad 65 let)

Incidence 3/4. stupně nežádoucích účinků týkajících se krve a lymfatického systému byla u starších pacientů vyšší v porovnání s mladšími pacienty (do 65 let) s dříve neléčenou nebo relabující/refrakterní CLL.

Zkušenosti u pediatrických pacientů s DLBCL/BL/BAL/BLL

Shrnutí bezpečnostního profilu

Byla provedena multicentrická otevřená randomizovaná studie chemoterapie v režimu LMB („lymphome malin de Burkitt“) s rituximabem nebo bez něj u pediatrických pacientů (ve věku od 6 měsíců do 18 let) s dosud neléčeným pokročilým CD20 pozitivním DLBCL/BL/BAL/BLL.

Celkem 309 pediatrických pacientů dostávalo rituximab a bylo zařazeno do populace pro bezpečnostní analýzu. Pediatričtí pacienti randomizovaní do ramene s chemoterapií LMB a rituximabem nebo zařazení do jednoramenné části studie dostali rituximab v dávce 375 mg/m² plochy povrchu těla formou celkem šesti intravenózních infuzí (po dvou v každém ze dvou indukčních cyklů a po jedné

v každém ze dvou konsolidačních cyklů chemoterapie v režimu LMB).

Bezpečnostní profil rituximabu u pediatrických pacientů (ve věku od 6 měsíců do 18 let) s dosud neléčeným pokročilým CD20 pozitivním DLBCL/BL/BAL/BLL obecně odpovídal z hlediska typu, povahy a závažnosti známému bezpečnostnímu profilu u dospělých pacientů s NHL a CLL. Přidání

rituximabu k chemoterapii vyústilo ve zvýšené riziko některých příhod včetně infekcí (včetně sepse)

ve srovnání se samotnou chemoterapií. Zkušenosti u revmatoidní artritidy

Shrnutí bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil rituximabu u revmatoidní artritidy je založen na údajích od pacientů zařazených do klinických studií a na údajích ze sledování přípravku po uvedení na trh.

Bezpečnostní profil rituximabu u pacientů se středně těžkou až těžkou revmatoidní artritidou (RA) je shrnutý v bodech níže. V klinických studiích podstoupilo více než 3100 pacientů nejméně jeden léčebný cyklus a bylo sledováno po dobu v rozsahu 6 měsíců až více než 5 let; přibližně 2400 pacientů podstoupilo dva nebo více cyklů léčby, z nichž přes 1000 pacientů podstoupilo více než 5 cyklů léčby. Informace o bezpečnosti shromážděné z údajů po uvedení přípravku na trh odrážejí očekávaný profil nežádoucích účinků, jak byl pozorován v klinických studiích s rituximabem (viz bod 4.4).

Pacientům bylo podáno 2 x 1 000 mg rituximabu v odstupu dvou týdnů a dále methotrexát (10 - 25 mg/týden). Infuze rituximabu byly podávány po nitrožilní infuzi 100 mg metylprednisolonu; pacientům byl prednison podáván také perorálně po dobu 15 dní.

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky jsou shrnuty v tabulce 4. Četnosti jsou uvedeny jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Nežádoucí účinky, které byly zjištěny pouze po uvedení přípravku na trh a u nichž nelze určit četnost, jsou uvedeny jako „není známo“, viz poznámky pod čarou.

Nejčastějším nežádoucím účinkem, který byl považován za účinek související s podáním rituximabu, byly reakce související s infuzí. Celková incidence IRR v klinických studiích byla 23 % po první infuzi a klesala s dalšími infuzemi. Závažné IRR byly méně časté (0,5 % pacientů) a byly pozorovány převážně v průběhu úvodního cyklu léčby. Kromě nežádoucích reakcí zaznamenaných v klinických studiích s rituximabem při RA, byly po uvedení přípravku na trh hlášeny případy PML (viz bod 4.4) a reakce podobné sérové nemoci.

Tabulka 4 Souhrn nežádoucích účinků, které byly hlášeny u pacientů s revmatoidní artritidou léčených rituximabem v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh

Opakované léčebné cykly

Aplikace opakovaných léčebných cyklů je spojena s podobným profilem nežádoucích účinků, jaké byly pozorovány po první expozici. Četnost všech nežádoucích účinků, které následovaly po první expozici rituximabu, byla vyšší v průběhu prvních 6 měsíců a poté klesala. Toto je z větší části přičítáno reakcím souvisejícím s infuzí (které jsou nejčastější v průběhu prvního cyklu léčby), zhoršení RA a infekcím. Všechny tyto reakce byly nejčastější právě v průběhu prvních 6 měsíců léčby.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Reakce související s infuzí (IRR)

Nejčastějšími nežádoucími účinky, které následovaly po podání rituximabu v klinických studiích, byly IRR (viz tabulka 4). Mezi 3 189 pacienty léčenými rituximabem prodělalo 1 135 (36 %) pacientů nejméně jednu IRR, přičemž 733/3 189 (23 %) pacientů prodělalo IRR po první infuzi při první expozici rituximabu. Incidence IRR klesala u všech následujících infuzí. V klinických studiích prodělalo těžkou IRR méně než 1 % pacientů (17/3 189). V souvislosti s IRR nebyly v klinických studiích zaznamenány žádné CTC (obecná kritéria toxicity, common toxicity criteria) stupně 4 ani úmrtí. Procento příhod CTC stupně 3 a procento IRR, které vedlo k ukončení léčby, klesalo v průběhu následujících cyklů a od 3. cyklu byly tyto příhody vzácné. Premedikace intravenózními glukokortikoidy významně snížila incidenci a závažnost IRR (viz body 4.4). Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny závažné IRR, které končily úmrtím.

Ve studii zaměřené na vyhodnocení bezpečnosti zrychlené infuze rituximabu u pacientů s revmatoidní artritidou bylo pacientům se středně těžkou až závažnou aktivní RA, u kterých se nevyskytly závažné IRR v průběhu nebo do 24 h od jejich první infuze, umožněno přijímat 2hodinovou infuzi rituximabu intravenózně. Pacienti s anamnézou závažné reakce na infuzi biologickou léčbou RA nesměli být zařazeni. Počet případů, typy a závažnost reakcí souvisejících s infuzí jsou v souladu s dříve pozorovanými údaji. Nebyly pozorovány žádné závažné IRR.

Infekce

U pacientů léčených rituximabem byla celková četnost výskytu infekcí hlášených z klinických studií přibližně 94 na 100 pacientoroků. Většinou se jednalo o mírné až středně těžké infekce horních dýchacích cest a infekce močových cest. Incidence těžkých infekcí, nebo infekcí, které vyžadovaly i.v. podání antibiotik, byla přibližně 4 na 100 pacientoroků. Během opakovaných cyklů léčby rituximabem nedocházelo k žádnému významnému zvýšení četností těžkých infekcí. V průběhu klinických studií byly zaznamenány infekce dolních cest dýchacích (včetně pneumonie), které měly podobnou incidenci v rameni s léčbou rituximabem ve srovnání s ramenem kontrolním.

Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů s RA léčených rituximabem hlášeny závažné virové infekce.

Po podávání rituximabu k léčbě autoimunitních onemocnění byly zaznamenány případy progresivní multifokální leukoencefalopatie s fatálním zakončením. Autoimunitní onemocnění zahrnovala revmatoidní artritidu a další nespecifikovaná autoimunitní onemocnění, včetně systémového lupus erytematodes (SLE) a vaskulitidy.

U pacientů s nehodgkinskými lymfomy, kteří jsou léčeni rituximabem v kombinaci s cytotoxickou chemoterapií, byly hlášeny případy reaktivace viru hepatitidy B (viz Nehodgkinské lymfomy).

Případ reaktivace infekce virem hepatitidy B byl také velmi vzácně hlášen u pacientů s RA léčených

rituximabem (viz bod 4.4).

Kardiovaskulární nežádoucí účinky

U pacientů léčených rituximabem byly těžké kardiální účinky zaznamenány s četností 1,3 na

100 pacientoroků ve srovnání s četností 1,3 na 100 pacientoroků ve skupině pacientů dostávajících placebo. Procento pacientů, kteří prodělali srdeční nežádoucí účinky (všechny nebo těžké) se v průběhu opakovaných cyklů léčby nezvyšovalo.

Neurologické příhody

Byly hlášeny případy syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES – posterior reversible encephalopathy syndrome)/syndromu reverzibilní posteriorní leukoencefalopatie (RPLS – reversible posterior leukoencephalopathy). Známky a příznaky zahrnovaly zrakové poruchy, bolesti hlavy, záchvaty a poruchy vědomí, s přítomností nebo bez přítomnosti hypertenze. Diagnóza PRES/RPLS vyžaduje potvrzení zobrazovací vyšetřovací metodou mozku. U nahlášených případů byly zjištěny rizikové faktory PRES/RPLS, mezi které patří základní onemocnění pacienta, hypertenze, imunosupresivní léčba a/nebo chemoterapie.

Neutropenie

Výskyt příhod neutropenie byl pozorován při léčbě rituximabem, z nichž většina byla přechodná a mírné nebo střední závažnosti. Neutropenie se může objevit několik měsíců po podání rituximabu (viz bod 4.4).

V placebem kontrolovaných obdobích klinických studií se u 0,94 % (13/1 382) pacientů léčených rituximabem a u 0,27 % (2/731) pacientů s placebem rozvinula závažná neutropenie.

Neutropenické příhody, včetně závažného pozdějšího nástupu a přetrvávající neutropenie, byly vzácně hlášeny po uvedení přípravku na trh, některé z nich byly spojeny s infekcemi končícími úmrtím.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi vzácně byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom) a Stevensův-Johnsonův syndrom, některé končící úmrtím.

Laboratorní odchylky

Hypogamaglobulinemie (IgG nebo IgM pod dolní hranicí normy) byla pozorována u pacientů s RA léčených rituximabem. Po rozvoji nízkých IgG nebo IgM nebyla míra celkových infekcí nebo závažných infekcí zvýšena (viz bod 4.4).

Nízký počet spontánních a v literatuře popsaných případů hypogamaglobulinemie byl pozorován u pediatrických pacientů léčených rituximabem, v některých případech závažných a vyžadujících dlouhodobou substituční terapii imunoglobuliny. Následky dlouhodobé deplece B-buněk u pediatrických pacientů nejsou známy.

Zkušenosti s granulomatózou (GPA) s polyangiitidou a mikroskopickou polyangiitidou (MPA)

Celkový bezpečnostní profil rituximabu je u dospělých a pediatrických pacientů s GPA/MPA založen na údajích pacientů ze 3 klinických studií a po uvedení přípravku na trh.

Indukce remise u dospělých (studie 1 GPA/MPA)

Ve studii 1 GPA/MPA bylo 99 dospělých pacientů léčeno za účelem indukce remise GPA a MPA

rituximabem (375 mg/m², jednou týdně po dobu 4 týdnů) a glukokortikoidy (viz bod 5.1).

Nežádoucí účinky ze studie 1 GPA/MPA uvedené v tabulce 5 ve skupině četnosti „časté“ nebo „velmi časté“ byly všechny nežádoucí účinky, které se objevily s incidencí ≥ 5 % ve skupině léčené rituximabem a s vyšší četností než ve srovnávací skupině.

Nežádoucí účinky, které byly zjištěny pouze po uvedení přípravku na trh a u nichž nelze určit četnost, jsou uvedeny jako „není známo“, viz poznámky pod čarou.

Tabulka 5 Nežádoucí účinky, které se v 6 měsících vyskytly u ≥ 5 % dospělých pacientů léčených rituximabem ve studii 1 GPA/MPA (Rituximab n = 99 s vyšší četností než u srovnávací skupiny) nebo se vyskytly po uvedení přípravku na trh

Udržovací léčba dospělých (studie 2 GPA/MPA)

Ve studii 2 GPA/MPA bylo celkem 57 dospělých pacientů s těžkou, aktivní GPA a MPA léčeno

rituximabem k udržení remise (viz bod 5.1).

Tabulka 6 Nežádoucí účinky, které se vyskytly u ≥ 5 % dospělých pacientů léčených rituximabem ve studii 2 GPA/MPA (Rituximab n = 57), a to s vyšší četností než u srovnávací skupiny nebo se vyskytly po uvedení přípravku na trh

Celkový bezpečnostní profil odpovídal dobře zavedenému bezpečnostnímu profilu rituximabu v registrovaných autoimunitních indikacích včetně GPA a MPA. Nežádoucí příhody vedoucí

k ukončení léčby se vyskytly celkem u 4 % pacientů v ramenu s rituximabem. Nežádoucí příhody v ramenu s rituximabem byly většinou mírně nebo středně závažné. U žádného pacienta v ramenu s rituximabem nedošlo ke smrtelné nežádoucí příhodě.

Nejčastějšími hlášenými příhodami považovanými za nežádoucí účinky byly reakce související

s infuzí a infekce.

Dlouhodobé sledování (studie 3 GPA/MPA)

V dlouhodobé observační studii bezpečnosti bylo 97 pacientů s GPA a MPA léčeno rituximabem (v průměru 8 infuzí [rozmezí od 1 do 28]) až po dobu 4 let na základě standardní praxe a úsudku

lékaře. Celkový bezpečnostní profil odpovídal dobře zavedenému bezpečnostnímu profilu rituximabu v indikacích RA a GPA a MPA a nebyly hlášeny žádné nové nežádoucí účinky.

Pediatrická populace

Byla provedena otevřená studie s jedním ramenem s 25 pediatrickými pacienty s těžkou, aktivní GPA nebo MPA. Celkové studijní období zahrnovalo 6měsíční fázi indukce remise s nejméně 18měsíčním následným sledováním až do celkem 4,5 let. Během fáze následného sledování byl rituximab podáván podle úsudku zkoušejícího lékaře (dodatečnou léčbu rituximabem absolvovalo 17 z 25 pacientů). Byla povolena souběžná léčba jiným imunosupresivním přípravkem (viz bod 5.1).

Za nežádoucí účinky byly považovány nežádoucí příhody s incidencí ≥ 10 %. Patřily k nim: infekce (17 [68 %] pacientů ve fázi indukce remise; 23 [92 %] pacientů v celkovém studijním období), reakce na infuzi (15 [60 %] pacientů ve fázi indukce remise; 17 [68 %] pacientů v celkovém studijním období) a nauzea (4 [16 %] pacienti ve fázi indukce remise; 5 [20 %] pacientů v celkovém studijním období).

Bezpečnostní profil rituximabu byl během celkového studijního období konzistentní s profilem hlášeným během fáze indukce remise.

Bezpečnostní profil rituximabu u pediatrických pacientů s GPA nebo MPA odpovídal typem, povahou a závažností známému bezpečnostnímu profilu u dospělých pacientů ve schválených autoimunitních indikacích včetně GPA nebo MPA u dospělých.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Reakce související s infuzí

Ve studii 1 GPA/MPA (studie indukce remise u dospělých pacientů) byly reakce související s infuzí definovány jako jakýkoli nežádoucí účinek, který se objevil v průběhu 24 hodin po podání infuze a který byl zkoušejícím považován za nežádoucí účinek související s infuzí u populace hodnocené z důvodu bezpečnosti. Rituximabem bylo léčeno 99 pacientů a 12 (12 %) z nich zaznamenalo alespoň jeden nežádoucí účinek související s infuzí. Všechny nežádoucí účinky související s infuzí byly stupně 1 nebo 2 podle CTC. Nejčastější nežádoucí účinky související s infuzí zahrnovaly syndrom

uvolňování cytokinů, návaly horka, podráždění v krku a tremor. Rituximab byl podáván v kombinaci s intravenózními glukokortikoidy, které mohou incidenci a závažnost těchto nežádoucích účinků snižovat.

Ve studii 2 GPA/MPA (studie udržovací léčby dospělých pacientů) se u 7 z 57 (12 %) pacientů

v ramenu s rituximabem vyskytla nejméně jedna reakce související s infuzí. Incidence příznaků reakce související s infuzí byla nejvyšší během první infuze nebo po ní (9 %) a s následnými infuzemi klesala (< 4 %). Veškeré příznaky reakce na infuzi byly mírně nebo středně závažné a většina z nich patřila do tříd systémových orgánů „Respirační, hrudní a mediastinální poruchy“ a „Poruchy kůže a podkožní tkáně“.

V klinickém hodnocení pediatrických pacientů s GPA nebo MPA se hlášené reakce na infuzi vyskytly převážně při první infuzi (8 [32 %] pacientů) a s dalšími infuzemi rituximabu se jejich četnost snižovala (20 % při druhé infuzi, 12 % při třetí infuzi a 8 % při čtvrté infuzi). Nejčastějšími příznaky reakce na infuzi hlášenými během fáze indukce remise byly: bolest hlavy, vyrážka, rýma a horečka

(8 % každý z příznaků). Zjištěné příznaky reakce na infuzi se podobaly příznakům známým u dospělých pacientů s GPA nebo MPA léčených rituximabem. Většina reakcí na infuzi byla stupně 1 a stupně 2, dvě reakce na infuze byly nezávažné reakce stupně 3 a nebyly hlášeny žádné reakce na infuzi stupně 4 ani 5. U jednoho pacienta byla hlášena jedna závažná reakce na infuzi stupně 2 (generalizovaný edém, který odezněl s léčbou) (viz bod 4.4).

Infekce

Ve studii 1 GPA/MPA byl celkový výskyt infekce přibližně 237 na 100 pacientoroků (95 % interval spolehlivosti 197 - 285) u šestiměsíčního primárního cílového parametru. Infekce byly převážně mírné až středně závažné a byly zastoupeny většinou infekcemi horních cest dýchacích, herpes zoster a infekcemi močových cest. Výskyt závažných infekcí byl přibližně 25 na 100 pacientoroků. Nejčastěji hlášenou závažnou infekcí ve skupině léčené rituximabem byla pneumonie s četností 4 %.

Ve studii 2 GPA/MPA se u 30 z 57 (53 %) pacientů v ramenu s rituximabem vyskytly infekce. Incidence infekcí všech stupňů byla u obou ramen podobná. Infekce byly většinou mírné až středně závažné. Nejčastějšími infekcemi v ramenu s rituximabem byly infekce horních cest dýchacích, gastroenteritida, infekce močových cest a herpes zoster. Incidence závažných infekcí byla u obou ramen podobná (přibližně 12 %). Nejčastější závažnou infekcí ve skupině s rituximabem byla mírná nebo středně těžká bronchitida.

V klinickém hodnocení u pediatrických pacientů s těžkou, aktivní GPA a MPA bylo 91 % hlášených infekcí nezávažných a 90 % bylo mírných až středně těžkých.

Nejčastějšími infekcemi v celkové studijní fázi byly: infekce horních cest dýchacích (48 %), chřipka (24 %), konjunktivitida (20 %), nasofaryngitida (20 %), infekce dolních cest dýchacích (16 %), sinusitida (16 %), virové infekce horních cest dýchacích (16 %), ušní infekce (12 %), gastroenteritida (12 %), faryngitida (12 %), infekce močových cest (12 %). U 7 (28 %) pacientů byly hlášeny závažné infekce, ke kterým patřily: chřipka (2 [8 %] pacienti) a infekce dolních cest dýchacích

(2 [8 %] pacienti) jako nejčastěji hlášené příhody.

Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů s GPA/MPA léčených rituximabem hlášeny závažné

virové infekce.

Malignity

Ve studii 1 GPA/MPA byla incidence malignit u pacientů léčených rituximabem v klinické studii s GPA a MPA 2,00 na 100 pacientoroků při běžném uzavření dat ze studie (kdy poslední pacient dokončil období následného sledování). Na základě poměrů standardizované incidence se zdá incidence maligních onemocnění podobná incidenci, která byla dříve zaznamenaná u pacientů

s ANCA–asociovanou vaskulitidou.

V pediatrickém klinickém hodnocení s následným obdobím až 54 měsíců nebyly hlášeny žádné malignity.

Kardiovaskulární nežádoucí účinky

Ve studii 1 GPA/MPA se kardiální příhody vyskytovaly s četností přibližně 273 na 100 pacientoroků (95 % interval spolehlivosti 149 - 470) u šestiměsíčního primárního cílového parametru. Výskyt závažných kardiálních příhod byl 2,1 na 100 pacientoroků (95 % interval spolehlivosti 3 - 15).

Nejčastěji hlášenými příhodami byly tachykardie (4 %) a fibrilace síní (3 %) (viz bod 4.4).

Neurologické příhody

Byly hlášeny případy syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES – posterior reversible encephalopathy syndrome)/syndromu reverzibilní posteriorní leukoencefalopatie (RPLS - reversible posterior leukoencephalopathy). Známky a příznaky zahrnovaly zrakové poruchy, bolesti hlavy, záchvaty a poruchy vědomí, s přítomností nebo bez přítomnosti hypertenze. Diagnóza PRES/RPLS vyžaduje potvrzení zobrazovací vyšetřovací metodou mozku. U nahlášených případů byly zjištěny rizikové faktory PRES/RPLS, mezi které patří základní onemocnění pacienta, hypertenze, imunosupresivní léčba a/nebo chemoterapie.

Reaktivace hepatitidy B

Po uvedení přípravku na trh byl u pacientů s GPA a MPA léčených rituximabem hlášen malý počet případů reaktivace hepatitidy B, z nichž některé končily úmrtím.

Hypogamaglobulinemie

U dospělých i pediatrických pacientů s GPA a MPA, kteří byli léčeni rituximabem, byla pozorována

hypogamaglobulinemie (IgA, IgG nebo IgM pod dolní hranicí normálních hodnot).

Ve studii 1 GPA/MPA mělo ve skupině léčené rituximabem v 6. měsíci 27 %, 58 %, resp. 51 % pacientů s původně normálními hladinami imunoglobulinů nízké hladiny IgA, IgG, resp. IgM ve srovnání s 25 %, 50 %, resp. 46 % pacientů ve skupině s cyklofosfamidem. Celkový výskyt infekcí nebo závažných infekcí u pacientů s nízkou hladinou IgA, IgG nebo IgM nebyl zvýšen.

Ve studii 2 GPA/MPA nebyly během klinického hodnocení zjištěny žádné klinicky významné rozdíly mezi oběma léčebnými rameny ani pokles hladin celkového imunoglobulinu, IgG, IgM nebo IgA.

Během celkového studijního období pediatrického klinického hodnocení byla u 3/25 (12 %) pacientů hlášena hypogamaglobulinemie, 18 (72 %) pacientů mělo delší dobu (definovanou jako Ig hladiny nižší než dolní hranice normálních hodnot po dobu alespoň 4 měsíců) nízké hladiny IgG (z toho

15 pacientů mělo zároveň delší dobu nízké hladiny IgM). Tři pacienti byli léčeni intravenózními imunoglobuliny (IVIG). Na základě omezených údajů nemohou být vyvozeny žádné spolehlivé závěry, zda u těchto pacientů dlouhodobě nízké hladiny IgG a IgM vedly ke zvýšenému riziku závažné infekce. Následky dlouhodobé deplece B-buněk u pediatrických pacientů nejsou známy.

Neutropenie

Ve studii 1 GPA/MPA se u 24 % pacientů ve skupině léčené rituximabem (jeden cyklus) a 23 % pacientů ve skupině s cyklofosfamidem objevila neutropenie stupně 3 nebo vyšší dle CTC. Neutropenie nebyla spojena s pozorovaným zvýšením závažných infekcí u pacientů léčených rituximabem.

Ve studii 2 GPA/MPA byla incidence neutropenie všech stupňů 0 % u pacientů léčených rituximabem vs. 5 % u pacientů léčených azathioprinem.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi vzácně byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom) a Stevensův-Johnsonův syndrom, některé končící úmrtím.

Zkušenost s léčbou pemfigus vulgaris

Celkový bezpečnostní profil rituximabu je u pemfigus vulgaris založen na údajích pacientů ze 2 klinických studií a po uvedení přípravku na trh.

Shrnutí bezpečnostního profilu ve studii 1 PV (ML22196) a ve studii 2 PV (WA29330)

Bezpečnostní profil rituximabu v kombinaci s krátkodobými, nízkodávkovanými glukokortikoidy

v léčbě pacientů s PV hodnotila randomizovaná, kontrolovaná, multicentrická, otevřená studie fáze 3 u pacientů s pemfigem, která zahrnovala 38 pacientů s PV randomizovaných do skupiny

s rituximabem (studie 1 PV). Pacienti randomizovaní do skupiny s rituximabem dostali úvodní intravenózní infuzi 1 000 mg v den 1 a druhou intravenózní infuzi 1 000 mg v den 15. Ve 12. a

18. měsíci byly podány udržovací intravenózní infuze 500 mg. Při relapsu mohli pacienti dostat

intravenózní infuzi 1 000 mg (viz bod 5.1).

Ve studii 2 PV, randomizované, dvojitě zaslepené, dvojitě matoucí, multicentrické studii s aktivním komparátorem hodnotící účinnost a bezpečnost rituximabu ve srovnání s mykofenolát mofetilem (MMF) u pacientů se středně těžkým až těžkým PV vyžadujícím perorální kortikosteroidy, užívalo 67 pacientů s PV rituximab (počáteční dávka 1 000 mg podaná intravenózně v den 1 a druhá dávka 1 000 mg podaná intravenózně v den 15 s opakováním v týdnu 24 a 26) po dobu až 52 týdnů (viz bod 5.1).

Bezpečnostní profil rituximabu v indikaci PV byl konzistentní se zavedeným bezpečnostním profilem

v jiných schválených autoimunitních indikacích.

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce pro studie 1 a 2 PV nebo po uvedení přípravku na trh

Nežádoucí účinky ze studií 1 a 2 PV ve skupině četnosti „časté“ nebo „velmi časté“ jsou uvedeny v tabulce 7. Ve studii 1 PV byly nežádoucí účinky definovány jako nežádoucí příhody, které se vyskytly s četností ≥ 5 % u pacientů s PV léčených rituximabem, s absolutním rozdílem ≥ 2 %

v incidenci mezi skupinou s rituximabem a skupinou se standardní dávkou prednisonu do 24. měsíce. Ve studii 1 žádní pacienti neukončili léčbu kvůli nežádoucím účinkům.Ve studii 2 PV byly nežádoucí

účinky definovány jako nežádoucí příhody, které se vyskytly s četností ≥ 5 % u pacientů s PV

v ramenu s rituximabem a byly vyhodnoceny jako související.

Nežádoucí účinky, které byly zjištěny pouze po uvedení přípravku na trh a u nichž nelze určit četnost, jsou uvedeny jako „není známo“, viz poznámky pod čarou.

Tabulka 7 Nežádoucí účinky u pacientů s PV léčených rituximabem ve studii 1 PV (do 24. měsíce) a ve studii 2 PV (do 52. týdne) nebo které se vyskytly po uvedení přípravku na trh

Popis vybraných nežádoucích účinků

Reakce související s infuzí

Reakce související s infuzí byly ve studii 1 PV časté (58 %). Téměř všechny reakce související s infuzí

byly mírné až středně závažné. Zastoupení pacientů s reakcí související s infuzí bylo 29 % (11) pacientů po první infuzi, 40 % (15) pacientů po druhé infuzi, 13 % (5) pacientů po třetí infuzi a 10 %

(4) pacientů po čtvrté infuzi. Žádní pacienti neukončili léčbu kvůli reakcím souvisejícím s infuzí. Druhy a závažnost příznaků reakcí související s infuzí byly podobné druhům a závažnosti příznaků zjištěných u pacientů s RA a GPA/MPA.

Ve studii 2 PV se reakce související s infuzí vyskytovaly především při první infuzi a s následujícími infuzemi četnost reakcí souvisejících s infuzí klesala: při první infuzi se reakce související s infuzí vyskytly u 17,9 % pacientů, při druhé u 4,5 %, při třetí u 3 % a při čtvrté u 3 %. Reakce související

s infuzí stupně 1 nebo 2 se vyskytly u 11/15 pacientů s nejméně jednou reakcí. Reakce související

s infuzí stupně ≥ 3 byly hlášeny u 4/15 pacientů a vedly k ukončení léčby rituximabem; u tří z těchto čtyř pacientů se jednalo o závažné (život ohrožující) reakce. Závažné reakce související s infuzí se vyskytly při první (2 pacienti) či druhé (1 pacient) infuzi a byly vyřešeny symptomatickou léčbou.

Infekce

Ve studii 1 PV se infekce v souvislosti s léčbou vyskytly u 14 pacientů (37 %) ve skupině

s rituximabem ve srovnání s 15 pacienty (42 %) ve skupině se standardní dávkou prednisonu. Nejčastějšími infekcemi ve skupině s rituximabem byly infekce způsobené herpes simplex a zoster, bronchitida, infekce močových cest, mykóza a konjunktivitida. U 3 pacientů (8 %) ve skupině

s rituximabem se vyskytlo celkem 5 závažných infekcí (pneumonie vyvolaná Pneumocystis jirovecii,

trombóza vyvolaná infekcí, zánět meziobratlové ploténky, plicní infekce, stafylokoková sepse)

a u 1 pacienta (3 %) ve skupině se standardní dávkou prednisonu se vyskytla jedna závažná infekce

(pneumonie vyvolaná Pneumocystis jirovecii).

Ve studii 2 PV se infekce vyskytly u 42 pacientů (62,7 %) v ramenu s rituximabem.

Nejčastějšími infekcemi ve skupině s rituximabem byly infekce horních cest dýchacích, zánět nosohltanu, orální kandidóza a infekce močových cest. Závažné infekce se vyskytly u 6 pacientů (9 %) v ramenu s rituximabem.

Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů s PV léčených rituximabem hlášeny závažné virové infekce.

Laboratorní odchylky

Ve studii 2 PV docházelo v ramenu s rituximabem po infuzi velmi často k přechodnému poklesu počtu lymfocytů vyvolanému úbytkem populací periferních T lymfocytů a k přechodnému poklesu hladiny fosforu. Mělo se za to, že se jednalo o reakci na premedikaci intravenózní infuzí methylprednisolonu.

Ve studii 2 PV byly často zjištěny nízké hladiny IgG a velmi často nízké hladiny IgM; nebylo ale

prokázáno zvýšené riziko závažných infekcí po snížení hladin IgG nebo IgM.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Z klinických studií u lidí jsou dostupné omezené zkušenosti s podáním dávek vyšších než je schválená dávka intravenózního rituximabu. Dosud nejvyšší intravenózní dávka rituximabu testovaná u lidí je 5000 mg (2250 mg/m²), testovaná ve studii se zvyšováním dávek u pacientů s CLL. Nebyly zjištěny žádné další bezpečnostní signály.

U pacientů, u kterých se vyskytne předávkování, má být okamžitě přerušena infuze a mají být pečlivě sledováni.

Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno pět případů předávkování rituximabem. Ve třech případech nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky. Dva nežádoucí účinky, které byly hlášeny, byly chřipkovité (flu-like) příznaky při dávce 1,8 g rituximabu a fatální respirační selhání při dávce 2 g rituximabu.