RUKOBIA 600MG Tableta s prodlouženým uvolňováním

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, jiná antivirotika, ATC kód: J05AX29.

Mechanismus účinku

Fostemsavir je proléčivo bez významné antivirové aktivity, které je po odštěpení fosfonooxymethylové skupiny in vivo hydrolyzována na aktivní složku, temsavir (viz bod 5.2). Temsavir se váže přímo na podjednotku gp120 v glykoproteinu gp160 tvořícím obalovou strukturu HIV-1 a selektivně inhibuje interakci mezi virem a buněčným receptorem CD4, čímž zabraňuje vstupu viru do hostitelských buněk a jejich infikování.

Farmakodynamické účinky

Antivirová aktivita v buněčné kultuře

Temsavir vykazoval proměnlivou aktivitu u podtypu HIV-1. Hodnoty IC50 se při působení proti klinicky izolovaným subtypům A, B, B', C, D, F, G a CRF01_AE v PBMC u temsaviru pohybovaly v rozmezí od 0,01 do > 2 000 nmol. Temsavir nebyl účinný proti HIV-2. Vzhledem k vysokým frekvencím polymorfismu S375H (98 %) a S375M/M426L/M434I (100 %) temsavir není aktivní proti virům skupiny O a skupiny N (viz bod 4.4).

Proti panelu 1 337 klinických izolátů v testu PhenoSense Entry byla průměrná hodnota IC50 1,73 nmol

(rozmezí 0,018 až > 5 000 nmol). Testované izoláty zahrnovaly podtypy B (n = 881), C (n = 156), F1

(n = 48), A (n = 43), BF1 (n = 29), BF (n = 19), A1 (n = 17) a CRF01_AE (n = 5). Podtyp CRF01_AE byl

spojen s vyššími hodnotami IC50 (u pěti z pěti izolátů přesahovaly hodnoty IC50 temsaviru 100 nmol). Na základě dostupných údajů je CRF01_AE považován za přirozeně rezistentní vůči temsaviru a to vzhledem k přítomnosti polymorfismů na pozicích S375H a M475I (viz níže).

Antivirová účinnost v kombinaci s jinými antivirotiky

Během testování temsaviru in vitro nebyl pozorován antagonismus abakaviru, didanosinu, emtricitabinu, lamivudinu, stavudinu, tenofovir-disoproxilu, zidovudinu, efavirenzu, nevirapinu, atazanaviru, indinaviru, lopinaviru, ritonaviru, sachinaviru, enfuvirtidu, maraviroku, ibalizumabu, delavirdinu, rilpivirinu, darunaviru, dolutegraviru nebo raltegraviru. Kromě toho antivirotika bez vlastní aktivity proti HIV (entekavir, ribavirin) nemají na účinnost temsaviru žádný zjevný účinek.

Rezistence in vitro

Sériové pasážování laboratorních kmenů LAI, NL4-3 nebo Bal ve zvyšujících se koncentracích temsaviru (TMR) po dobu 14 až 49 dní vedlo u gp120 k substitucím na pozicích L116, A204, M426, M434 a M475. Byly zkoumány fenotypy rekombinantních LAI virů obsahujících substituce selektované TMR. Dále byly hodnoceny fenotypy virů se substitucemi na pozici S375, které byly v rámci klinických studií hodnotících fostemsavir zjištěny ve vzorcích pořízených před zahájením léčby. Fenotypy, u nichž se substituce považují za klinicky relevantní, jsou uvedeny v tabulce níže (tabulka 3).

Tabulka 3: Fenotypy rekombinantních LAI virů obsahujících klinicky relevantní substituce gp120

Poznámka: Fenotyp substitucí na pozicích L116 a A204 nebyl do tabulky zařazen, protože není považován za klinicky relevantní.

Temsavir si uchoval účinnost proti laboratorně odvozeným virům nezávislým na CD4.

Zkřížená rezistence

Nebyla prokázána zkřížená rezistence na zástupce jiných tříd antiretrovirotik. Temsavir si zachoval aktivitu divokého typu proti virům rezistentním k INSTI raltegraviru; NNRTI rilpivirinu a efavirenzu; NRTI abakaviru, lamivudinu, tenofoviru, zidovudinu a PI atazanaviru a darunaviru. Abakavir, tenofovir, efavirenz, rilpivirin, atazanavir, darunavir a raltegravir si navíc zachovaly aktivitu proti mutantním virům se sníženou citlivostí na temsavir (S375M, M426L nebo M426L plus M475I).

Nebyla pozorována žádná zkřížená rezistence mezi temsavirem a maravirokem nebo enfuvirtidem.

Temsavir byl aktivní proti virům s rezistencí na enfuvirtid. Některé CCR5-tropní viry rezistentní

k maraviroku vykazovaly sníženou citlivost k temsaviru, nicméně nebyla zjištěna absolutní korelace mezi

rezistencí k maraviroku a sníženou citlivostí k temsaviru. Maravirok a enfuvirtid si zachovaly aktivitu

proti klinickým obálkám ze studie fáze IIa (206267), které měly sníženou citlivost k temsaviru a obsahovaly substituce S375H, M426L nebo M426L plus M475I.

Temsavir byl aktivní proti několika virům rezistentním vůči ibalizumabu. Ibalizumab si zachoval aktivitu proti virům s mutací na místě, které měly sníženou citlivost k temsaviru (S375M, M426L nebo M426L plus M475I). HIV-1 gp120 E202 byla identifikována jako vzácná léčebně podmíněná substituce

v BRIGHTE, která může snižovat citlivost k temsaviru a v závislosti na sekvenčním kontextu obalu může vést také ke snížené citlivosti k ibalizumabu.

Virologická odpověď ve dni 8 podle genotypu a fenotypu v BRIGHTE

Účinek polymorfismů souvisejících s rezistencí na gp120 (RAP) na odpověď na funkční monoterapii fostemsavirem v 8. dni byl hodnocen ve studii fáze III (BRIGHTE [205888]) u již silně předléčených dospělých pacientů. Přítomnost polymorfismu souvisejícího s rezistencí na gp120 v klíčových místech S375, M426, M434 nebo M475 byla spojena s nižším celkovým poklesem HIV-1 RNA a menším počtem pacientů, kteří dosáhli poklesu HIV- 1 RNA >0,5 log10 ve srovnání s pacienty beze změn na těchto místech (tabulka 4).

Násobná změna citlivosti na temsavir při screeningu byla u izolovaných pacientů vysoce variabilní ^{v rozmezí od 0,06 do 6,651. Účinek screeningového fenotypu fostemsaviru na odpověď >0,5 log}10

poklesu 8. den byl hodnocen u populace ITT-E (tabulka 5). I když se tedy zdá, že lze vypozorovat trend ke snížení klinické odpovědi při vyšších hodnotách IC50 TMR, nedokáže tato výchozí proměnná spolehlivě předpovědět výsledky účinnosti v rámci populace dle léčebného záměru.

Tabulka 4: Virologická odpověď v 8. dni (randomizovaná kohorta) podle polymorfismu souvisejícího s rezistencí na gp120 (RAP) ve výchozím stavu – populace ITT-E

1. Změna v HIV-1 RNA (log10 kopií/ml) mezi 1. a 8. dnem, n (%)

2. Pacienti, u nichž nebyla informace o kategorii virologické odpovědi 8. den k dispozici kvůli chybějící

informaci o RNA HIV-1 1. nebo 8. den, n (%)

Poznámka: Substituce na pozici S375Y nebyla zahrnuta do seznamu substitucí předdefinovaných pro analýzu ve studii fáze III, ačkoli byla následně identifikována jako nový polymorfismus a bylo prokázáno, že in vitro podstatně snižuje citlivost obalové struktury LAI na TMR.

RAP = polymorfismus související s rezistencí

Tabulka 5: Virologická odpověď v 8. dni (randomizovaná kohorta) podle fenotypu ve výchozím stavu – populace ITT-E

Antivirová aktivita proti podtypu AE

V rámci HIV-1 skupiny M vykazoval temsavir výrazně sníženou antivirovou aktivitu proti izolátům podtypu AE. Rukobia se nedoporučuje používat k léčbě infekcí způsobených podtypem HIV-1 skupiny M podtypu CRF01_AE kmenů. Genotypizace podtypu AE virů identifikovala polymorfismy

v aminokyselinových pozicích S375H a M475I v gp120, které byly spojeny se sníženou citlivostí na fostemsavir. Podtyp AE je převládající podtyp v jihovýchodní Asii, ale jinde se často nevyskytuje.

Dva pacienti v randomizované kohortě měli při screeningu virus podtypu AE. Jeden pacient (násobná změna EC50 > 4747krát a gp120 substituce na S375H a M475I na počátku) nereagoval na fostemsavir v den 8. Druhý pacient (násobná změna EC50 298krát a substituce gp120 na S375N na počátku léčby)

dostával placebo během funkční monoterapie. Oba pacienti měli HIV RNA <40 kopií/ml v týdnu 96 při

nasazení fostemsaviru plus OBT, který zahrnoval dolutegravir.

Vznik rezistence in vivo

Procento pacientů, u kterých došlo k virologickému selhání v analýze v týdnu 96, bylo 25 % (69/272)

v randomizované kohortě (tabulka 6). Celkově 50 % (26/52) virů u hodnocených pacientů s virologickým selháním v randomizované kohortě mělo genotypové substituce gp120, které se objevily v léčbě, na čtyřech klíčových místech (S375, M426, M434, a M475).

Medián násobné změny EC50 temsaviru byl při selhání u randomizovaných hodnotitelných izolátů

s vznikajícími substitucemi gp120 na pozicích 375, 426, 434 nebo 475 (n = 26) 1 755násobný ve srovnání s 3násobkem pro izoláty bez vznikajících substitucí gp120 v těchto pozicích (n = 26).

Z 25 hodnotitelných pacientů v randomizované kohortě s virologickým selháním a vznikajícími substitucemi S375N a M426L a (méně často) S375H/M, M434I a M475I, 88 % (22/25) mělo IC50 temsaviru poměr násobné změny > 3násobně (poměr násobné změny uvádí násobné změny IC50 temsaviru u pacientů, kterým je podaná léčba, ve srovnání s výchozím stavem).

Celkem 21/69 (30 %) izolátů viru u pacientů s virologickým selháním v randomizované kohortě mělo genotypovou nebo fenotypovou rezistenci na alespoň jeden lék v OBT při screeningu a u 48 % (31/64) virologických selhání s dostupnými daty po výchozím stavu měly izoláty viru vznikající rezistenci na alespoň jeden lék v OBT.

V nerandomizované kohortě byla virologická selhání pozorována u 51 % (50/99) do 96. týdne (tabulka 6).

Zatímco při screeningu byl podíl virů se substitucí související s rezistencí na gp120 mezi pacienty

v randomizovaných a nerandomizovaných kohortách podobný, podíl izolátů viru s nově vznikajícími substitucemi souvisejícími s rezistencí gp120 byl vyšší u nerandomizovaných pacientů (75 % vs. 50 %). Medián změny EC50 temsaviru při selhání u nerandomizovaných hodnotitelných izolátů u pacientů se vznikajícími substitucemi v pozicích 375, 426, 434 nebo 475 (n = 33) byl 4,216násobný a 402násobný pro izoláty bez substitucí v těchto pozicích (n = 11).

Z 32 hodnotitelných virologických selhání v nerandomizované kohortě se vznikajícími substitucemi S375N a M426L a (méně často) S375H/M, M434I a M475I mělo 91 % (29/32) poměr násobné změny IC50 temsaviru > 3násobný.

Celkem 45/50 (90 %) virů u pacientů s virologickým selháním v nerandomizované kohortě byla genotypová nebo fenotypová rezistence na alespoň jeden lék v OBT při screeningu a u 55 % (27/49) virologických selhání s údaji po výchozím stavu měly izoláty viru vznikající rezistenci na alespoň jeden lék v OBT.

Tabulka 6: Virologické selhání ve studii BRIGHTE

EN RAPs = polymorfismus spojený s rezistencí obalové struktury; EN RAS = substituce spojená s rezistencí k obalové struktuře

1. Substituce na pozici: S375, M426, M434, M475.

2. Substituce: S375H, S375M, S375N, M426L, M434I, M475I.

3. Poměr násobné změny IC50 temsaviru >3násobný je mimo obvyklou variabilitu pozorovanou v testu PhenoSense Entry.

Projevy na elektrokardiogramu

V randomizované, placebem a aktivně kontrolované, dvojitě zaslepené, zkřížené podrobné studii QT bylo 60 zdravým pacientům v náhodném pořadí perorálně podáváno placebo, fostemsavir v dávce 1200 mg jednou denně, fostemsavir v dávce 2 400 mg dvakrát denně a moxifloxacin v dávce 400 mg (aktivní kontrola). Fostemsavir podávaný v dávce 1 200 mg jednou denně neměl klinicky významný účinek na interval QTc, protože maximální průměrný rozdíl v QTc (nejvyšší horní hranice oboustranného 90% intervalu spolehlivosti) oproti placebu po korekci na výchozí hodnoty pomocí metody dle Fridericia (QTcF) dosahoval 4,3 (6,3) milisekund (což je pod klinicky významnou hranicí 10 milisekund).

Fostemsavir podávaný v dávce 2 400 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů však byl spojen s klinicky významným prodloužením intervalu QTc, protože maximální průměrný rozdíl v QTc (horní hranice oboustranného 90% intervalu spolehlivosti) oproti placebu po korekci na výchozí hodnoty pomocí metody dle Fridericia (QTcF) dosahoval 11,2 (13,3) milisekund. V ustáleném stavu při podávání fostemsaviru v dávce 600 mg dvakrát denně byla zjištěná průměrná hodnota Cmax temsaviru přibližně 4,2násobně nižší než koncentrace temsaviru, u níž se předpokládá prodloužení intervalu QTcF

o 10 milisekund (viz bod 4.4).

Klinická účinnost

Informace o účinnosti fostemsaviru u silně předléčených dospělých pacientů infikovaných HIV jsou založeny na údajích z částečně randomizované, mezinárodní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie fáze III BRIGHTE (205888), do které bylo zařazeno 371 silně předléčených pacientů infikovaných HIV-1, u nichž se vyskytla rezistence na více tříd léčiv. U všech pacientů bylo podmínkou pro zařazení do studie, aby virová nálož dosahovala ≥400 kopií/ml a aby ve výchozím stavu vzhledem k rezistenci, nesnášenlivosti, kontraindikacím nebo jiným bezpečnostním rizikům připadaly v úvahu nanejvýš dvě třídy antiretrovirotik.

Při screeningu byla u pacientů z randomizované kohorty aktivní jedna, ale ne více jak dvě plně aktivní a dostupná antiretrovirotika, která byla v rámci efektivního základního léčebného režimu kombinována. Po dobu 8 dnů funkční monoterapie byl 272 pacientům vedle jejich stávajícího selhávajícího lékového režimu zaslepeně podáván buď fostemsavir v dávce 600 mg dvakrát denně (n = 203), nebo placebo

(n = 69). Po 8. dni byl randomizovaným pacientům podáván otevřeně fostemsavir v dávce 600 mg dvakrát denně plus optimalizovaná základní léčba (OBT). Randomizovaná kohorta poskytuje primární důkazy o účinnosti fostemsaviru.

V rámci nerandomizované kohorty bylo 99 pacientů, pro něž nebyla při screeningu k dispozici plně účinná, schválená antiretrovirotika, léčeno otevřeně fostemsavirem v dávce 600 mg dvakrát denně plus

jim byla od 1. dne podávána optimalizovaná základní léčba. Jako součást optimalizované základní léčby

bylo povoleno použití doposud neschválených zkoumaných léčiv.

Tabulka 7: Shrnutí demografických a výchozích charakteristik populace ITT-E ve studii BRIGHTE

Populace

1. Pacientům randomizovaným do skupiny s placebem byl během otevřené fáze podáván fostemsavir 600 mg BID.

2. V případech, kdy není známo přesné datum narození, je věk odhadován.

3. Anamnéza AIDS = ano, pokud je u pacienta hodnota nadir CD4+ T-lymfocytů < 200 buněk/mm³, nebo

   pokud je odpověď na otázku „Má subjekt AIDS?“ ve formuláři CRF mapujícím anamnézu onemocnění

   „ano“.

4. N = 15 (15 %) pacientům byl podáván ibalizumab, který při zahájení studie BRIGHTE patřil mezi doposud neschválená zkoumaná léčiva.

Analýza primárního cílového parametru hodnotící upravený průměrný pokles RNA HIV-1

v randomizované kohortě mezi 1. a 8. dnem prokázala superioritu fostemsaviru ve srovnání s placebem (pokles 0,79 vs. 0,17 log10; p < 0,0001, analýza populace dle původního léčebného záměru – ITT-E) (tabulka 8).

Tabulka 8: Změna v koncentraci HIV-1 RNA log10 (kopií/ml) v plazmě mezi 1. a 8. dnem v rámci studie BRIGHTE (randomizovaná kohorta) – populace ITT-E

1. Průměrná hodnota log10 HIV-1 RNA upravená dle 1. dne.

2. Rozdíl: fostemsavir – placebo.

3. Průměrná hodnota změny virové nálože ve srovnání s výchozí hodnotou (fostemsavir = placebo). Poznámka: p-hodnota z Levenova testu homogenity rozptylu dosahuje 0,2082.

4. Dva pacienti (oba v rameni s fostemsavirem), u nichž pro 1. den nebyly k dispozici hodnoty HIV-1 RNA,

   nebyly do analýzy zahrnuty.

   K 8. dni bylo ve skupině s fostemsavirem u 65 % (131/203), resp. 46 % (93/203) pacientů zaznamenáno oproti výchozí hodnotě snížení virové nálože ^> 0,5 log10 kopií/ml, resp. ^> 1 log10 kopií/ml oproti 19 % (13/69), resp. 10 % (7/69) v případě pacientů ve skupině s placebem.

   Analýza podskupin ukázala, že randomizovaní pacienti léčení fostemsavirem s výchozím HIV-1 RNA > 1 000 kopií/ml dosáhli 8. den studie mediánu poklesu virové nálože o 1,02 log10 kopií/ml oproti poklesu o 0,00 log10 kopií/ml zjištěného u pacientů, jimž bylo zaslepeně podáváno placebo.

   Medián změny v HIV-1 RNA log10 kopií/ml od 1. do 8. dne funkční monoterapie fostemsavirem byl podobný u pacientů s virem podtypu B a non-B (F1, BF1 a C). U podtypů A1 (n=2) a AE (n=1) byla pozorována snížená mediánová odpověď, ale velikost vzorku byla omezená (tabulka 9).

   Tabulka 9: Změna HIV-1 RNA (log10 kopií/ml) od 1. do 8. dne u podtypu HIV na počátku

   Randomizovaná kohorta FTR 600 mg BID (N=203)
   	Změna HIV-1 RNA (log10 kopií/ml) v plazmě od 1. do 8. dne
   Podtyp HIVna počátku	n	Průměr	SD	Medián	Q1	Q3	Min.	Max.
   n	199a	-0.815	0.7164	-0.877	-1.324	-0.317	-2.70	1.25
   B	159a	-0.836	0.7173	-0.923	-1.360	-0.321	-2.70	1.25
   F1	14	-0.770	0.6478	-0.760	-1.287	-0.417	-1.61	0.28
   BF1	10	-0.780	0.5515	-0.873	-1.074	-0.284	-1.75	-0.01
   C	6	-0.888	0.6861	-0.823	-1.155	-0.558	-2.02	0.05
   A1	2	-0.095	0.3155	-0.095	-0.318	0.128	-0.32	0.13
   AE	1	0.473		0.473	0.473	0.473	0.47	0.47
   Dalšíb	7	-0.787	1.0674	-1.082	-1.529	-0.034	-2.11	1.16

   Poznámka: Monoterapie fostemsavirem (FTR) odkazuje na funkční monoterapii, kde je fostemsavir podáván k selhávající antiretrovirové léčbě.

   1. Počet pacientů s dostupnými údaji pro 1. a 8. den

   2. Další zahrnuje (n): neanalyzované/nehlášené (1), G (2); Rekombinantní virus/směs (4).

Virologické výsledky analýzy ITT-E populace dle algoritmu Snapshot ve 24., 48. a 96. týdnu jsou pro randomizované i nerandomizované kohorty uvedeny v tabulce 10 a 11.

Tabulka 10: Virologické výsledky (HIV-1 RNA < 40 kopií / ml) ve 24., 48. a 96. týdnu ve skupině

s fostemsavirem (600 mg dvakrát denně) plus optimalizovaná základní léčba (randomizovaná

kohorta) v rámci studie BRIGHTE (ITT-E populace, algoritmus Snapshot)

N = počet pacientů v randomizované kohortě.

OBT = optimalizovaná základní léčba (Optimised Background Therapy). DRV = darunavir; DTG = dolutegravir

* Zahrnuje pacienty, u nichž nebyla OBT nikdy zahájena, kteří byli nesprávně zařazeni do randomizované kohorty nebo u nichž bylo při screeningu k dispozici jedno nebo více účinných antiretrovirotik, ale tato antiretrovirotika nebyla v rámci výchozí OBT používána.

V randomizované kohortě bylo ve 24., 48. a 96. týdnu dosaženo virové nálože < 200 kopií HIV-1 RNA na ml u 68 %, 69 %, resp. 64 % pacientů. V těchto časových bodech dosahoval podíl pacientů s virovou náloží < 400 kopií HIV-1 RNA na ml 75 %, 70 %, resp. 64 % (ITT-E, algoritmus Snapshot). Průměrná změna v počtu CD4+ T-lymfocytů ve srovnání s výchozí hodnotou se v průběhu času nadále zvyšovala (90 buněk/mm³ ve 24. týdnu, 139 buněk/mm³ ve 48. týdnu a 205 buněk/mm³ v 96. týdnu). Subanalýza v randomizované kohortě ukázala, že pacienti s nejnižším výchozím počtem CD4+ T-lymfocytů

(< 20 buněk/mm³) vykazovali v průběhu času podobné zvýšení počtu CD4+ jako pacienti s vyšším výchozím počtem CD4+ T-lymfocytů (> 50, > 100, > 200 buněk/mm³).

Tabulka 11: Virologické výsledky (HIV-1 RNA < 40 kopií / ml) ve 24., 48. a 96. týdnu ve skupině s fostemsavirem (600 mg dvakrát denně) plus optimalizovaná základní léčba (nerandomizovaná kohorta) v rámci studie BRIGHTE (ITT-E populace, algoritmus Snapshot)

V nerandomizované kohortě (pacienti, u nichž při screeningu nebyly k dispozici plně účinná a schválená antiretrovirotika) dosahoval ve 24., 48. a 96. týdnu podíl pacientů s HIV-1 RNA < 200 kopií/ml 42 %,

1. %, resp. 39 % a podíl pacientů s HIV-1 RNA < 400 kopií/ml byl v těchto časových bodech 44 %,

2. %, resp. 40 % (ITT-E, algoritmus Snapshot). Průměrná změna v počtu CD4+ T-lymfocytů oproti výchozí hodnotě se s postupem času zvyšovala: 41 buněk/mm³ ve 24. týdnu, 64 buněk/mm³ ve 48. týdnu a 119 buněk/mm³ v 96. týdnu.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Rukobia u jedné nebo více podskupin pediatrické populace pro léčbu infekce HIV (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Farmakokinetika temsaviru po podání fostemsaviru je u zdravých jedinců i pacientů infikovaných HIV-1 podobná. U jedinců infikovaných HIV-1 se variabilita mezi jedinci (% CV) pohybovala u hodnot temsaviru Cmax a AUC v plazmě mezi 20,5 % a 63 % a hodnota C^τ se pohybovala mezi 20 % a 165 %.

Pokud jde o clearance perorálně podávaného přípravku a distribuční objem centrálního kompartmentu, dosahuje variabilita mezi jedinci u těchto hodnot stanovených odhadem na základě farmakokinetické analýzy populace zdravých objektů z vybraných studií fáze I a pacientů infikovaných HIV-1 hodnot 43 % a 48 %.

Absorpce

Fostemsavir je proléčivo, které je na luminálním povrchu tenkého střeva metabolizováno alkalickou fosfatázou na temsavir a po perorálním podání není obecně detekovatelné v plazmě. Aktivní složka, temsavir, je snadno absorbována, přičemž medián doby do dosažení maximálních plazmatických koncentrací (tmax) je 2 hodiny po podání dávky (nalačno). Temsavir je absorbován přes tenké střevo a slepé střevo / proximální část vzestupného tračníku.

Farmakokinetické parametry po opakovaném perorálním podávání fostemsaviru v dávkování 600 mg

dvakrát denně u dospělých jedinců infikovaných HIV-1 jsou uvedeny v tabulce 12.

Tabulka 12: Farmakokinetické parametry temsaviru po perorálním podávání více dávek fostemsaviru v dávkování 600 mg dvakrát denně

a. Stanoveno na základě populačních farmakokinetických analýz při podávání s jídlem nebo bez jídla v kombinaci s jinými antiretrovirotiky.

CV = variační koeficient.

Absolutní biologická dostupnost temsaviru po perorálním podání jedné dávky 600 mg fostemsaviru byla 26,9 %.

Vliv jídla

Biologická dostupnost temsaviru (AUC) nebyla ovlivněna standardním jídlem (přibližně 423 kcal, 36 % tuku), ale zvýšila se na 81 % po požití jídla s vysokým obsahem tuku (přibližně 985 kcal, 60 % tuku), což není považováno za klinicky významné. Nehledě na energetickou hodnotu a obsah tuku nemělo jídlo vliv na hodnotu Cmax temsaviru v plazmě.

Distribuce

Dle údajů získaných in vivo se temsavir zhruba z 88 % váže na proteiny v lidské plazmě. U lidí přispívá k vazbě temsaviru na plazmatické proteiny zejména lidský sérový albumin. Distribuční objem temsaviru v ustáleném stavu (Vss) po intravenózním podání je odhadován na 29,5 l. Poměr celkového ^{radioaktivního uhlíku C}max ^{v krvi a plazmě činil přibližně 0,74, což ukazuje na minimální vazbu} temsaviru nebo jeho metabolitů na erytrocyty. Volná frakce temsaviru v plazmě činila přibližně 12 až

18 % u zdravých jedinců, 23 % u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, 19 % u pacientů s těžkou

poruchou funkce ledvin a 12 % u pacientů infikovaných HIV-1. Biotransformace

In vivo je temsavir primárně metabolizován cestou hydrolýzy katalyzované esterázami (36,1 % podané dávky) a sekundárně cestou oxidace pomocí CYP3A4 (21,2 % podané dávky). Další metabolity nezprostředkované enzymem CYP3A4 tvoří 7,2 % podané dávky. Glukuronidace představuje minoritní metabolickou cestu (< 1 % podané dávky).

Temsavir podléhá rozsáhlé metabolizaci, což dokládá skutečnost, že v lidské moči a stolici byla zjištěna jen 3 % podané dávky. Temsavir je biotransformován do dvou převládajících cirkulujících neaktivních metabolitů BMS-646915 (produkt hydrolýzy) a BMS-930644 (produkt N-dealkylace).

Interakce

Na základě údajů o lékových interakcích získaných in vitro a v klinických podmínkách se neočekávají podstatné interakce v případě souběžného podávání fostemsaviru se substráty CYP, uridindifosfát glukuronosyltransferázami (UGT), P-gp, transportním proteinem mnohočetné lékové rezistence (MRP)2, exportní pumpou žlučových solí (BSEP), natrium-taurocholát kotransportním polypeptidem (NTCP), OAT1, OAT3, přenašeči organických kationtů (OCT)1 a OCT2. Na základě údajů získaných v in vitro podmínkách temsavir a jeho dva metabolity (BMS-646915 a BMS-930644) inhibovaly protein mnohočetné lékové a toxinové extruze (MATE)1/2K. Není ale pravděpodobné, že by tato interakce byla klinicky významná.

Eliminace

Biologický poločas temsaviru je přibližně 11 hodin. Plazmatická clearance temsaviru po intravenózním podání byla 17,9 l/h a zdánlivá clearance (CL/F) po perorálním podání byla 66,4 l/h. Po perorálním podání jedné 300mg dávky fostemsaviru značeného uhlíkem C¹⁴ ve studii hmotnostní bilance u lidí bylo v moči a stolici zjištěno 51 %, resp. 33 % radioaktivity. Na základě omezeného sběru žluči v této studii (3 až 8 hodin po podání dávky) tvořila biliární clearance 5 % radioaktivní dávky, což naznačuje, že

z dávky vyloučené ve stolici pochází z biliární exkrece. Linearita/nelinearita

Po jednorázovém a opakovaném podání fostemsaviru ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním bylo zvýšení plazmatické expozice temsaviru (Cmax a AUC) u subjektů infikovaných HIV-1 úměrné dávce nebo mírně vyšší než úměrné dávce.

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace

Farmakokinetika temsaviru u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla hodnocena.

Starší pacienti

Populační farmakokinetická analýza temsaviru u dospělých infikovaných HIV-1 nevykázala žádný klinicky relevantní vliv věku na expozici temsaviru.

K dispozici jsou jen omezené údaje o farmakokinetice temsaviru u pacientů ve věku nad 65 let. Starší pacienti mohou být náchylnější k prodloužení intervalu QT indukovanému léky (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

Vliv poruchy funkce ledvin na expozici temsaviru po jedné 600mg dávce fostemsaviru byl hodnocen v otevřené studii u 30 dospělých pacientů s normální funkcí ledvin, s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin, a u pacientů v terminálním stádiu ledvinového onemocnění na hemodialýze

(n = 6 v každé skupině). Na základě následujících hodnot clearance kreatininu (CrCl): 60 ≤ CrCl ≤ 89 (lehká porucha), 30 ≤ CrCl < 60 (středně těžká porucha), CrCl < 30 (těžká porucha a pacienti

v terminálním stádiu ledvinového onemocnění na hemodialýze) ml/min neměla porucha funkce ledvin

vliv na farmakokinetické parametry expozice (Cmax a AUC) temsaviru (celkového a nevázaného). Průměrná nevázaná frakce TMR ve skupině s těžkou poruchou funkce ledvin byla přibližně o 58 % vyšší ve srovnání se skupinou s normální renálních funkcí. Regresní modelově předpovídaný průměrný nárůst plazmatických hodnot Cmax a AUC TMR (nevázané frakce) byl ≤15 % a u AUC ≤ 30 % u skupiny

s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou ledvin. Cmax (vázaný a nevázaný) byl nižší než prahová hodnota Cmax přibližně 4,2násobného zvýšení (7500 ng/ml) stanoveného na základě odpovědi na expozici temsaviru. Temsavir nebyl snadno eliminován hemodialýzou, během 4hodinové hemodialýzy bylo odbouráno přibližně 12,3 % podané dávky. Hemodialýza zahájená 4 hodiny po podání temsaviru byla spojena průměrně s 46% nárůstem celkové hodnoty temsaviru v plazmě Cmax a průměrně s 11% poklesem hodnoty AUC v poměru k farmakokinetickým hodnotám bez hemodialýzy.

Porucha funkce jater

Vliv poruchy funkce jater na expozici temsaviru po jedné 600mg dávce fostemsaviru byl hodnocen

v otevřené studii u 30 dospělých pacientů s normálními hodnotami (n=12), lehkou (skóre A dle Childa- Pugha, n=6), středně těžkou (skóre B dle Childa-Pugha, n=6) a těžkou (skóre C dle Childa-Pugha, n=6) poruchou funkce jater. U pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce jater došlo ke zvýšení expozice nevázaného a celkového TMS a hodnoty Cmax a AUC se pohybovaly v rámci 1,2násobku až 2,2násobku. Nicméně horní meze dvoustranného 90% CI týkajícího se vlivu poškození jater na plazmatické hodnoty Cmax celkového a nevázaného temsaviru jsou nižší než prahová hodnota Cmax přibližně 4,2násobného zvýšení (7500 ng/ml) stanovená na základě odpovědi na expozici temsaviru (viz bod 5.1 Projevy na elektrokardiogramu).

Pohlaví

Populační farmakokinetická analýza nezjistila žádný klinicky významný vliv pohlaví na expozici

temsaviru. Z celkového počtu 764 pacientů zařazených do analýzy bylo 216 (28 %) žen.

Rasa

Populační farmakokinetická analýza nezjistila žádný klinicky významný vliv rasy na expozici temsaviru.

Jádro tablety

Hyprolosa Hypromelosa

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Magnesium-stearát Potahová vrstva tablety

Polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E 171) Makrogol 3350 Mastek

Žlutý oxid železitý (E 172)

Červený oxid železitý (E 172)

Neuplatňuje se.

3 roky

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Bílé lahvičky z HDPE (polyethylen o vysoké hustotě) uzavřené dětským bezpečnostním polypropylenovým uzávěrem a polyethylenovým indukčním těsněním. Jedno balení obsahuje jednu nebo tři lahvičky; jedna lahvička obsahuje 60 tablet s prodlouženým uvolňováním.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.