Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - BYLVAY 400MCG
Léčba musí být zahájena a probíhat pod dohledem lékařů, kteří mají zkušenosti s léčbou PFIC.
Dávkování
Doporučená dávka odevixibátu je 40 µg/kg podávaných perorálně jednou denně v ranních hodinách. Odevixibát je možné užívat s jídlem nebo bez jídla.
Tabulka 1 udává sílu a počet tobolek, které je na základě tělesné hmotnosti potřeba denně podávat za účelem dosažení dávky přibližně 40 µg/kg/den.
Tabulka 1: Počet tobolek přípravku Bylvay potřebných k dosažení nominální dávky 40 µg/kg/den
| Tělesná hmotnost (v kg) | Počet tobolek 200 µg | Počet tobolek 400 µg | |
| 4 až < 7,5 | 1 | nebo | nelze aplikovat |
| 7,5 až < 12,5 | 2 | nebo | 1 |
| 12,5 až < 17,5 | 3 | nebo | nelze aplikovat |
| 17,5 až < 25,5 | 4 | nebo | 2 |
| 25,5 až < 35,5 | 6 | nebo | 3 |
| 35,5 až < 45,5 | 8 | nebo | 4 |
| 45,5 až < 55,5 | 10 | nebo | 5 |
| ≥ 55,5 | 12 | nebo | 6 |
Tučně uvedené síly/počty tobolek jsou doporučovány na základě předpokládané jednoduchosti podávání.
Navyšování dávky
Ke zlepšení pruritu a snížení hladiny žlučových kyselin v séru může po zahájení terapie odevixibátem u některých pacientů docházet postupně. Pokud není po 3 měsících pokračující léčby dosaženo dostatečné klinické odpovědi, dávka může být navýšena na 120 µg/kg/den (viz bod 4.4).
Tabulka 2 ukazuje sílu a počet tobolek, které je na základě tělesné hmotnosti potřeba denně podávat za účelem dosažení dávky přibližně 120 µg/kg/den, přičemž maximální denní dávka činí 7 200 µg na den.
Tabulka 2: Počet tobolek přípravku Bylvay potřebných k dosažení nominální dávky 120 µg/kg/den
| Tělesná hmotnost (v kg) | Počet tobolek 600 µg | Počet tobolek 1 200 µg | |
| 4 až < 7,5 | 1 | nebo | nelze aplikovat |
| 7,5 až < 12,5 | 2 | nebo | 1 |
| 12,5 až < 17,5 | 3 | nebo | nelze aplikovat |
| 17,5 až < 25,5 | 4 | nebo | 2 |
| 25,5 až < 35,5 | 6 | nebo | 3 |
| 35,5 až < 45,5 | 8 | nebo | 4 |
| 45,5 až < 55,5 | 10 | nebo | 5 |
| ≥ 55,5 | 12 | nebo | 6 |
Tučně uvedené síly/počty tobolek jsou doporučovány na základě předpokládané jednoduchosti podávání.
U pacientů, u kterých nelze po 6 měsících nepřerušované každodenní léčby odevixibátem stanovit
klinický přínos, je nutné zvážit alternativní léčbu.
Vynechané dávky
Pokud dojde k vynechání dávky odevixibátu, má pacient užít zapomenutou dávku co nejdříve, přičemž
nesmí užít víc než jednu dávku denně.
Zvláštní skupiny pacientů Porucha funkce ledvin
Pro použití odevixibátu u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo s terminálním onemocněním ledvin (ESRD) vyžadujících hemodialýzu (viz bod 5.2) nejsou
k dispozici klinické údaje. Vzhledem k zanedbatelné renální exkreci však není u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nutná úprava dávky.
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování (viz body 5.1 a 5.2). U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha) nebyl odevixibát dostatečně studován. Vzhledem k minimální absorpci se nevyžaduje úprava dávky, nicméně u těchto pacientů může být při podávání odevixibátu vyžadováno dodatečné sledování nežádoucích účinků (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost odevixibátu u dětí mladších 6 měsíců nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné
údaje.
Způsob podání
Přípravek Bylvay je určen k perorálnímu podání. Přípravek se podává s jídlem či bez něj v ranních hodinách (viz bod 5.2).
Větší tobolky o obsahu 200 a 600 µg jsou určeny k otevření a vysypání na pokrm nebo do tekutiny, mohou však být polykány i v celku.
Menší tobolky o obsahu 400 µg a 1 200 µg jsou určeny k polykání v celku, ale mohou být otevřeny
a vysypány na pokrm nebo do tekutiny.
Pokud je tobolka polykána v celku, je nutno pacienta instruovat, aby tobolku užil ráno a zapil sklenicí vody.
Podávání v kašovitých pokrmech
Pokud se mají tobolky otevírat a vysypat na kašovitý pokrm, pacientovi je nutno poskytnout tyto pokyny:
-
Do misky dejte malé množství (2 polévkové lžíce / 30 ml) kašovitého pokrmu (jogurtu, jablečného pyré, ovesné kaše, banánového pyré, mrkvového pyré, pudinku s čokoládovou příchutí či rýžového pudinku). Pokrm má mít pokojovou či nižší teplotu.
-
Tobolku ve vodorovné poloze uchopte za oba konce. Oběma částmi otočte v opačném směru a odtáhněte je od sebe, aby se částice vysypaly do misky s kašovitým pokrmem. Na tobolku je potřeba jemně poklepat, a tak zajistit vysypání všech částic.
-
Pokud dávka vyžaduje více než jednu tobolku, předchozí krok opakujte.
-
Obsah tobolky lžící lehce vmíchejte do kašovitého pokrmu.
-
Bezprostředně po smísení celou dávku podejte. Směs neuchovávejte na pozdější použití.
-
Po požití dávky vypijte sklenici vody.
-
Prázdné obaly tobolek zlikvidujte.
Podávání v tekutině (nutné použití stříkačky pro perorální podání)
Pokud se mají tobolky otevírat a vysypat do tekutiny, pečující osobě je nutno poskytnout tyto pokyny:
-
Tobolku ve vodorovné poloze uchopte za oba konce. Oběma částmi tobolky otočte v opačném směru a odtáhněte je od sebe, aby se částice vysypaly do malého hrnečku. Na tobolku je potřeba jemně poklepat, a tak zajistit vysypání všech částic.
-
Pokud dávka vyžaduje více než jednu tobolku, předchozí krok opakujte.
-
Přidejte 1 kávovou lžičku (5 ml) tekutiny odpovídající věku pacienta (například mateřské mléko, náhradní kojeneckou výživu nebo vodu). Nechejte částice v tekutině po dobu přibližně 5 minut, aby se jí důkladně navlhčily (částice se nerozpustí).
-
Po 5 minutách zcela ponořte hrot stříkačky pro perorální podání do hrnečku. Pomalu táhněte píst stříkačky nahoru a nasajte do ní veškerou směs tekutiny a částic. Pak opatrně tlačte píst znovu dolů a všechnu směs tekutiny a částic vyprázdněte zpět do hrnečku. Tento postup opakujte 2krát až 3krát, aby se částice s tekutinou důkladně promísily (částice se nerozpustí).
-
Zatáhněte za píst na konci stříkačky a veškerý obsah hrnečku do ní natáhněte.
-
Vložte hrot stříkačky dítěti do přední části úst mezi jazyk a vnitřní část tváře. Tlakem na píst stříkačky dítěti do tohoto místa opatrně vytlačte směs tekutiny a částic. Tekutinu/částice nestříkejte dítěti dozadu do hrdla, protože by se mohlo začít dusit nebo dávit.
-
Pokud v hrnečku nějaká směs částic a tekutiny zbyla, opakujte předchozí krok, dokud nepodáte celou dávku. Směs neuchovávejte na pozdější použití.
-
Po požití dávky podejte mateřské mléko, náhradní kojeneckou výživu nebo jinou tekutinu odpovídající věku pacienta.
-
Prázdné obaly tobolek zlikvidujte.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Enterohepatální oběh
Mechanismus účinku odevixibátu vyžaduje, aby byl zachován enterohepatální oběh žlučových kyselin a transport solí žlučových kyselin do žlučových kanálků. Choroby, léčiva či chirurgické výkony, které narušují buď gastrointestinální motilitu, nebo enterohepatální oběh žlučových kyselin včetně transportu solí žlučových kyselin do žlučových kanálků, mají potenciál účinnost odevixibátu snižovat. Z toho důvodu nebudou na odevixibát reagovat např. pacienti s PFIC2, u kterých zcela chybí protein BSEP (exportní pumpa solí žlučových kyselin) nebo u kterých je jeho funkce nedostatečná (tj. pacienti s PFIC2 podtypu BSEP3).
U jiných podtypů PFIC než u podtypů 1 a 2 je množství klinických údajů omezené. Průjem
Častým nežádoucím účinkem hlášeným při užívání odevixibátu je průjem. Průjem může vést
k dehydrataci. Pacienty je nutno pravidelně sledovat, aby byla během epizod průjmu zajištěna dostatečná hydratace (viz bod 4.8). Při přetrvávajícím průjmu může být nutné přerušení nebo ukončení léčby.
Sledování funkce jater
U pacientů léčených odevixibátem bylo pozorováno zvýšení hladin jaterních enzymů a bilirubinu. U všech pacientů se doporučuje vyhodnotit jaterní testy před zahájením léčby odevixibátem a monitorování podle standardní klinické praxe. U pacientů se zvýšenými jaterními testy a s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha) se doporučuje zvážit častější sledování.
Absorpce vitaminů rozpustných v tucích
U všech pacientů se před zahájením užívání odevixibátu doporučuje posouzení hladin vitaminů rozpustných v tucích (fat-soluble vitamin, FSV) (vitaminů A, D, E) a mezinárodního normalizovaného poměru (INR), se sledováním dle standardní klinické praxe. Pokud je diagnostikován nedostatek FSV, má být předepsána suplementační léčba.
Interakce zprostředkované transportérem
Odevixibát je substrátem efluxního transportéru P-glykoproteinu (P-gp). U zdravých dospělých subjektů zvýšilo současné podání silného inhibitoru P-gp itrakonazolu plazmatickou expozici u jedné dávky odevixibátu 7 200 µg o přibližně 50 – 60 %. Tento výsledek není považován za klinicky významný. In vitro nebyly identifikovány žádné další potenciálně významné interakce zprostředkované transportéry (viz bod 5.2).
Interakce zprostředkované cytochromem P450
In vitro odevixibát neindukuje enzymy ze skupiny CYP (viz bod 5.2).
Ve studiích in vitro bylo prokázáno, že odevixibát je inhibitorem CYP3A4/5 (viz bod 5.2).
U dospělých zdravých subjektů snižovalo souběžné užití odevixibátu plochu pod křivkou (AUC) u perorálního midazolamu (substrátu CYP3A4) o 30 % a expozici 1-OH-midazolamu o méně než 20 %, což není považováno za klinicky významné.
Studie interakcí s UDCA a rifampicinem nebyly provedeny.
Ve studii interakcí s lipofilním kombinovaným perorálním kontraceptivem obsahujícím ethinylestradiol (EE) (0,03 mg) a levonorgestrel (LVN) (0,15 mg) provedené u zdravých dospělých žen nemělo současné používání odevixibátu žádný vliv na hodnotu AUC LVN a u EE tuto hodnotu snížilo o 17 %, což se nepokládá za klinicky významné. Studie interakcí s jinými lipofilními léčivými přípravky nebyly provedeny, nelze tedy vyloučit vliv na vstřebávání jiných léčivých přípravků rozpustných v tucích.
U některých pacientů užívajících odevixibát byly v klinických studiích pozorovány snížené hladiny vitaminů rozpustných v tucích. Hladiny vitaminů rozpustných v tucích mají být sledovány (viz
bod 4.4).
Pediatrická populace
U pediatrických pacientů nebyly provedeny žádné studie interakcí. Mezi dospělou a pediatrickou
populací se neočekávají rozdíly.
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku mají při léčbě odevixibátem používat účinnou metodu antikoncepce. Těhotenství
Údaje o užívání odevixibátu u těhotných žen jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání odevixibátu se nedoporučuje v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci.
Kojení
Není známo, zda se odevixibát nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Ohledně vylučování odevixibátu do mateřského mléka u zvířat není k dispozici dostatečné množství údajů (viz bod 5.3).
Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení, nebo ukončit/přerušit podávání odevixibátu.
Fertilita
U lidí nejsou k dispozici žádné klinické údaje o fertilitě. Studie u zvířat nenaznačují žádné přímé ani nepřímé účinky na fertilitu či reprodukci (viz bod 5.3).
Odevixibát nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem byl průjem (32,2 %). Dalšími hlášenými nežádoucími účinky bylo mírné až střední zvýšení hladiny bilirubinu (24,8 %), ALT (14 %) a AST (9,1 %) v krvi, zvracení (16,5 %), bolest břicha (11,6 %) a snížení hladin vitaminů D (11 %) a E (5 %).
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
V tabulce je uveden přehled nežádoucích účinků zjištěných v klinických studiích u pacientů s PFIC ve
věku 4 měsíců až 25 let (medián věku 3 roky 7 měsíců).
Nežádoucí účinky jsou zařazeny dle třídy orgánových systémů podle následující konvence jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) nebo není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Tabulka 3: Frekvence nežádoucích účinků u pacientů s PFIC
| Třída orgánových systémůpodle databáze MedDRA | Frekvence | Nežádoucí účinek |
| Gastrointestinální poruchy | Velmi časté | průjema, zvracení, bolest břichab, |
| Poruchy jater a žlučových cest | Velmi časté | zvýšená hladina bilirubinu v krvi,zvýšená hladina ALT |
| Časté | hepatomegalie, zvýšená hladina AST | |
| Poruchy metabolismu a výživy | Velmi časté | deficit vitaminu D |
| Časté | deficit vitaminu E |
a Na základě kombinované frekvence průjmu, hemoragického průjmu a řídké stolice
b Zahrnuje bolest horní poloviny břicha a bolest dolní poloviny břicha. ALT = alaninaminotransferáza
AST = aspartátaminotransferáza
Popis vybraných nežádoucích účinků
Gastrointestinální nežádoucí účinky
V klinických studiích byl průjem nejčastějším gastrointestinálním nežádoucím účinkem. Nežádoucí účinky typu průjmu, hemoragického průjmu a řídké stolice měly krátké trvání, přičemž většina příhod trvala ≤ 5 dní. Většina případů průjmu byla mírné až střední intenzity a nebyla závažná. Snížení dávky, přerušení a ukončení léčby z důvodu průjmu bylo hlášeno u několika pacientů, kteří vyžadovali intravenózní nebo perorální rehydrataci kvůli průjmu (viz bod 4.4).
Dalšími často hlášenými gastrointestinálními poruchami byly zvracení a bolest břicha (zahrnující bolest horní a dolní poloviny břicha), všechny nezávažné, mírné až střední intenzity a obecně nevyžadující úpravu dávky.
Poruchy jater a žlučových cest
Nejčastějšími jaterními nežádoucími účinky byly zvýšení hladin bilirubinu, AST a ALT v krvi. Většina z nich byla mírné až střední závažnosti. U pacientů s PFIC léčených odevixibátem bylo zaznamenáno přerušení léčby z důvodu zvýšení jaterních testů. Většina odchylek v hodnotách hladin ALT, AST a bilirubinu také souvisela se základním onemocněním a stejně tak i s intermitentními souběžnými virovými nebo infekčními onemocněními, která jsou běžná u pacientů v daném věku.
Doporučuje se proto monitorování jaterních testů (viz bod 4.4).
Poruchy metabolismu a výživy
Vzhledem ke sníženému uvolňování žlučových kyselin do střeva a malabsorpci je u pacientů s PFIC riziko nedostatku vitaminů rozpustných v tucích (viz bod 4.4). Během dlouhodobé léčby odevixibátem bylo pozorováno snížení hladin vitaminů; většina těchto pacientů reagovala na vhodnou suplementaci vitaminů. Tyto příhody byly mírné intenzity a nevedly k ukončení léčby odevixibátem.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Předávkování může vést k symptomům, které vznikají na základě zesílených známých
farmakodynamických účinků léčivého přípravku, zejména k průjmu a gastrointestinálním účinkům.
Maximální dávka podávaná zdravým subjektům v klinických studiích byla 10 000 μg odevixibátu v jedné dávce, bez jakýchkoli nežádoucích následků.
V případě předávkování je třeba zahájit symptomatickou léčbu pacienta a dle potřeby zavést podpůrná opatření.
Farmakologické vlastnosti - BYLVAY 400MCG
Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění jater a žlučových cest, jiná léčiva k terapii
onemocnění žlučových cest
ATC kód: A05AX05
Mechanismus účinku
Odevixibát je silný reverzibilní selektivní inhibitor ileálního transportéru žlučových kyselin (IBAT). Farmakodynamické účinky
Odevixibát působí lokálně v distálním ileu, kde snižuje zpětné vychytávání žlučových kyselin
a zvyšuje clearance žlučových kyselin přes tlusté střevo, což vede ke snížení koncentrace žlučových
kyselin v séru. Rozsah redukce žlučových kyselin v séru nekoreluje se systémovou farmakokinetikou.
Klinická účinnost
Účinnost přípravku Bylvay u pacientů s PFIC byla hodnocena ve dvou klinických hodnoceních fáze 3 a ve studii fáze 2 ke stanovení dávky ((A4250-003) u pediatrických pacientů cholestatickým onemocněním jater včetně PFIC. Studie A4250-005 bylo 24týdenní randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované hodnocení provedené u 62 pacientů s potvrzenou diagnózou PFIC typu 1 nebo
2. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1:1 pro placebo nebo 40 nebo 120 µg odevixibátu/kg/den a stratifikováni podle typu PFIC (1 či 2) a věku (6 měsíců až 5 let, 6 až 12 let a 13 až ≤ 18 let). Pacienti s patologickými variantami genu ABCB11, u kterých je predikována kompletní absence proteinu BSEP, a pacienti s hodnotami ALT > 10 × ULN nebo bilirubinu > 10 × ULN byli vyloučeni. U 13 % pacientů byl proveden předchozí chirurgický výkon na žlučových cestách. Pacienti, kteří dokončili studii A4250-005, byli způsobilí k zařazení do studie A4250-008, otevřeného 72týdenního prodlouženého hodnocení. Celkem bylo do studie A4250-008 zařazeno 116 pacientů, což zahrnovalo 37 pacientů, kteří dostávali odevixibát ve studii A4250-005, a 79 dosud neléčených pacientů. Výsledky pro studii A4250-005 byly analyzovány a sloučeny pro studie A4250-005 a A4250-008, což představuje 96 týdnů léčby u pacientů, kteří dokončili léčbu odevixibátem v obou studiích. Primárním cílovým ukazatelem studií A4250-005 a A4250-008 byl podíl pacientů s minimálně 70% snížením hladin žlučových kyselin v séru nalačno nebo podíl pacientů, kteří dosáhli v týdnu 24 hladiny
≤ 70 µmol/l.
Sekundárním cílovým ukazatelem byl podíl pacientů s pozitivním hodnocením pruritu během 24týdenního léčebného období. Hodnocení bylo založeno na výsledku hlášeném pozorovatelem (ObsRO). Pozitivním hodnocením pruritu bylo skóre ≤ 1 nebo zlepšení o minimálně 1 bod oproti výchozí hodnotě. Hodnocení pruritu bylo prováděno ráno a večer s použitím pětibodové škály (0 – 4). Další sekundární cílové ukazatele zahrnovaly změny mezi výchozí hodnotou a koncem léčby v oblasti růstu, spánkových parametrů (dle ObsRO) a hladiny ALT.
Medián (rozmezí) věku pacientů ve studii A4250-005 byl 3,2 (0,5 až 15,9) let; 50 % jedinců bylo mužského pohlaví a 84 % bělochů. Z pacientů jich 27 % mělo PFIC typu 1 a 73 % PFIC typu 2. Při vstupu do studie bylo 81 % pacientů léčeno UDCA, 66 % rifampicinem a 89 % UDCA a/nebo rifampicinem. Při vstupu do studie mělo dle klasifikace Childa a Pugha 66 % pacientů mírnou poruchu funkce jater a 34 % pacientů středně těžkou poruchu funkce jater. Výchozí průměrná hodnota (SD)
eGFR byla 164 (30,6) ml/min/1,73 m2. Výchozí průměrné hodnoty (SD) ALT, AST a bilirubinu byly 99 (116,8) U/l, 101 (69,8) U/l, respektive 3,2 (3,57) mg/dl. Výchozí průměrné hodnoty (SD) skóre pruritu (rozsah: 0 – 4) a hladin žlučových kyselin v séru byly u pacientů léčených odevixibátem
(2,9 [0,089], respektive 252,1 [103,0] µmol/l) podobné jako u pacientů léčených placebem
(3,0 [0,143], respektive 247,5 [101,1] µmol/l). Demografické a výchozí charakteristiky sloučené populace fáze 3 byly obecně v souladu s populací studie A4250-005. Třicet šest (30 %) pacientů mělo PFIC typu 1, 70 (58 %) mělo PFIC typu 2; 7 (6 %) mělo PFIC typu 3, 4 (3 %) mělo epizodickou formu PFIC a 2 (2 %) měli jeden PFIC typu 4 a druhý PFIC typu 6.
Tabulka 4 ukazuje výsledné porovnání odevixibátu a placeba ze studie A4250-005, pokud jde o klíčové výsledky účinnosti. Tyto údaje jsou za 24týdenní období léčby zobrazeny graficky na obrázku 1 (žlučové kyseliny v séru) a na obrázku 2 (skóre škrábání).
Tabulka 4: Porovnání klíčových výsledků z hlediska účinnosti u odevixibátu oproti placebu
za 24týdenní období léčby u pacientů s PFIC ve studii A4250-005
| Cílový ukazatelúčinnosti | Placebo (n = 20) | Odevixibát | ||
| 40 µg/kg/den(n = 23) | 120 µg/kg/den(n = 19) | Celkem (n = 42) | ||
| Podíl pacientů se snížením žlučových kyselin v séru na konci léčby (respondéřia) | ||||
| n (%) (95% CI) | 0(0,00; 16,84) | 10 (43,5)(23,19; 65,51) | 4 (21,1)(6,05; 45,57) | 14 (33,3)(19,57; 49,55) |
| Rozdíl v podílu oproti placebu(95% CI) | 0,44(0,22; 0,66) | 0,21(0,02; 0,46) | 0,33(0,09; 0,50) | |
| Jednostranná p- hodnotab | 0,0015 | 0,0174 | 0,0015 | |
| Podíl pozitivních posouzení pruritu po dobu léčby | ||||
| Podíl | 28,74 | 58,31 | 47,69 | 53,51 |
| Rozdíl v podílu (SE) oproti placebu (95%CI)c | 28,23 (9,18)(9,83; 46,64) | 21,71 (9,89)(1,87; 41,54) | 24,97 (8,24)(8,45; 41,49) | |
aRespondéři byli definováni jako pacienti, u kterých došlo alespoň k 70% snížení koncentrace
žlučových kyselin v séru oproti výchozí hodnotě nebo k dosažení hladiny ≤ 70 µmol/l.
bNa základě Cochran-Mantel-Haenszelova testu stratifikovaného podle typu PFIC. P-hodnoty pro dávkové skupiny jsou upraveny na multiplicitu.
cNa základě metody nejmenších čtverců z analýzy modelu kovariance s výchozím skóre pruritu
v denních a nočních hodinách jako kovariátami a léčebnou skupinou a stratifikačními faktory (typem
PFIC a věkovou kategorií) jako fixními efekty.
Obrázek 1: Průměrná (±SE) změna koncentrace žlučových kyselin v séru (µmol/l) proti
výchozí hodnotě v čase
Placebo n = 20
Mean (SE) of Change18
22
0 4 8 Týdny Weeks 24 Průměr (SE) změny oproti výcfhroomzí hBoadsneolitněe 100 50 0 -50 -100 -150 -200 16 20 12 -250Odevixibát 40 μg/kg/den
n = 23
Odevixibát 120 μg/kg/den
n = 19
Odevixibát všechny dávky n = 42
Počet pacientů Placebo 20 20 18 17 16 12 11 40 µg/kg/den 23 21 21 20 15 14 17 120 µg/kg/den 19 19 16 16 11 11 15Všechny 42 40 37 36 26 25 32
dávkyObrázek 2: Průměrná (±SE) změna skóre závažnosti pruritu (škrabání) proti výchozí hodnotě v čase
Placebo
Mean (SE) of Change from Baseline 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Týdny 4 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Průměr (SE) změny oproti výchozí hodnotě0.n5 = 20
0.0 -0.5 -1.0 -1.5 -2.0Odevixibát 40 μg/kg/den
n = 23
Odevixibát 120 μg/kg/den
n = 19
11 12 13 1 WeeksOdevixibát všechny dávky n = 42
25| Počet pacientů | |||||||||||||||||||||||||
| Placebo | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 18 | 18 | 17 | 17 | 17 | 16 | 15 | 15 | 15 | 15 | 13 | 12 |
| 40 µg/kg/den | 23 | 23 | 23 | 23 | 23 | 23 | 23 | 22 | 22 | 23 | 23 | 23 | 23 | 19 | 19 | 19 | 19 | 20 | 19 | 18 | 19 | 19 | 19 | 19 | 17 |
| 120 µg/kg/den | 19 | 19 | 19 | 19 | 19 | 19 | 19 | 19 | 19 | 18 | 18 | 18 | 18 | 16 | 16 | 16 | 16 | 16 | 16 | 16 | 16 | 16 | 16 | 15 | 14 |
| Všechny dávky | 42 | 42 | 42 | 42 | 42 | 42 | 42 | 41 | 41 | 41 | 41 | 41 | 41 | 35 | 35 | 35 | 35 | 36 | 35 | 34 | 35 | 35 | 35 | 34 | 31 |
V souladu s výsledky u snížení pruritu (škrabání) odevixibát snížil procento dní, kdy pacienti vyžadují úlevu od svědění, a pacienti méně často vyžadovali pomoc při usínání a po méně dní potřebovali spát v blízkosti pečující osoby. Léčba odevixibátem také vedla ke zlepšení výsledků jaterních funkčních testů oproti výchozí hodnotě (tabulka 5). Prezentován je také účinek odevixibátu na parametry růstu po dobu 24 týdnů.
Tabulka 5: Porovnání výsledné účinnosti z hlediska růstu a jaterních biochemických parametrů u odevixibátu oproti placebu po dobu 24 týdnů léčby u pacientů s PFIC ve studii A4250-005
| Cílový ukazatelúčinnosti | Placebo (n = 20) | Odevixibát | ||
| 40 µg/kg/den(n = 23) | 120 µg/kg/den(n = 19) | Celkem (n = 42) | ||
| Alaninaminotransferáza (U/l) (průměr [SE]) | ||||
| Výchozí hodnota | 76,9 (12,57) | 127,7 (34,57) | 89,1 (19,95) | 110,2 (20,96) |
| Změna do týdne 24 | 3,7 (4,95) | -27,9 (17,97) | -25,3 (22,47) | -26,7 (13,98) |
| Průměrný rozdíl oprotiplacebu (95% CI)a | -14,8 (16,63)(-48,3; 18,7) | -14,9 (17,25)(-49,6; 19,9) | -14,8 (15,05)(-45,1; 15,4) | |
| Aspartátaminotransferáza (U/l) (průměr [SE]) | ||||
| Výchozí hodnota | 90,2 (11,59) | 114,2 (17,24) | 96,0 (16,13) | 106,0 (11,87) |
| Změna do týdne 24 | 4,7 (5,84) | -36,7 (12,21) | -27,0 (19,42) | -32,1 (11,02) |
| Celkový bilirubin (µmol/l) (průměr [SE]) | ||||
| Výchozí hodnota | 53,3 (12,97) | 52,2 (10,13) | 57,0 (18,05) | 54,4 (9,75) |
| Změna do týdne 24 | -9,6 (15,16) | -23,7 (9,23) | -19,3 (13,62) | -21,7 (7,92) |
| Z-skóre pro výšku (průměr [SE]) | ||||
| Výchozí hodnota | -2,26 (0,34) | -1,45 (0,27) | -2,09 (0,37) | -1,74 (0,23) |
| Změna do týdne 24 | -0,16 (0,10) | 0,05 (0,11) | 0,00 (0,16) | 0,03 (0,09) |
| Průměrný rozdíl oprotiplacebu (95% CI)a | 0,32 (0,16)(0,00; 0,65) | 0,15 (0,17)(-0,18; 0,48) | 0,24 (0,14)(-0,05; 0,53) | |
| Z-skóre pro hmotnost (průměr [SE]) | ||||
| Výchozí hodnota | -1,52 (0,32) | -0,74 (0,27) | -1,19 (0,35) | -0,94 (0,21) |
| Změna do týdne 24 | 0,10 (0,10) | 0,29 (0,11) | 0,15 (0,12) | 0,22 (0,08) |
| Průměrný rozdíl oprotiplacebu (95% CI)a | 0,28 (0,14)(-0,01; 0,57) | 0,08 (0,15)(-0,22; 0,37) | 0,18 (0,13)(-0,08; 0,44) | |
aNa základě metody nejmenších čtverců ze smíšeného modelu pro opakovaná měření (MMRM) s výchozí hodnotou jako kovariátou a léčebnou skupinou, návštěvou, interakcí léčba-návštěva, interakcí léčba-výchozí hodnota a stratifikačními faktory (typem PFIC a věkovou kategorií) jako fixními efekty.
V souhrnné analýze hodnocení fáze 3 byl medián trvání expozice u 121 pacientů, kteří dostali alespoň jednu dávku odevixibátu, 102,0 týdne. Ze 121 pacientů 87 (72 %) dostalo ≥72 týdnů léčby odevixibátem.
V týdnu 24 reagovalo 36 % pacientů změnou žlučových kyselin v séru (n=112); tento účinek přetrvával v týdnu 72, kdy reagovalo změnou žlučových kyselin v séru 44 % pacientů (n=85). Skóre pruritu se konzistentně zlepšilo o 63,5 % v týdnu 24 (n=102) a o 72,3 % v týdnu 72 (n=76).
Míra pacientů reagujících změnou žlučových kyselin v séru v týdnu 72 byla 25 % (7 z 28 pacientů) u pacientů s PFIC1, 49 % (22 ze 45) u pacientů s PFIC2 a 67 % (8 z 12) u pacientů s jinými typy PFIC. Pozitivní hodnocení svědění pacientem po dobu 72 týdnů bylo podobné u pacientů s PFIC1 (n=24) a PFIC2 (n=43), s mírou odpovědi 69 %, respektive 70 %. V podskupině pacientů s jinými typy PFIC (PFIC3, PFIC4, PFIC6 a epizodické PFIC, n=9) bylo 91 % respondérů.
Průměrné (SD) změny od výchozích hodnot ALT, AST a celkového bilirubinu v týdnu 72 ve sloučené skupině fáze 3 byly -25,88 (119,18) U/l (n=78) pro ALT, -9,38 (69,279) U/l (n=79) pro AST
a -25,65 (120,708) µmol/l (1,50 mg/dl) (n=79) pro bilirubin v séru. Výsledky pro GGT byly proměnlivé. Během dlouhodobé léčby odevixibátem bylo pozorováno konzistentní a podstatné zlepšení růstu. Průměrné z-skóre pro výšku a tělesnou hmotnost se v týdnu 72 zlepšilo na -1,26 pro výšku a -0,75 pro tělesnou hmotnost, což představuje průměrné (SD) změny 0,44 (0,705) (n=76) pro výšku a 0,42 (0,762) (n=77) pro tělesnou hmotnost.
Výjimečné okolnosti
Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze onemocnění nebylo možné získat úplné informace o tomto léčivém přípravku.
Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace
a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.
Absorpce
Odevixibát se po perorálním podání absorbuje minimálně; absolutní data o biologické dostupnosti nejsou k dispozici a odhadovaná relativní biologická dostupnost je < 1 %. Vrcholové koncentrace odevixibátu v plazmě (Cmax) bylo dosaženo za 1 až 5 hodin. Simulované hodnoty Cmax u pediatrické populace pacientů s PFIC pro dávku 40 a 120 µg/kg/den jsou 0,211 ng/ml, respektive 0,623 ng/ml, a hodnoty AUC činí 2,26 ng × h/ml, respektive 5,99 ng × h/ml. Při podávání ve formě jedné dávky denně dochází k minimální kumulaci odevixibátu.
Vliv stravy
Systémová expozice odevixibátu nepredikuje účinnost. Dávku tedy není nutné upravovat z hlediska účinků stravy. Souběžné podání stravy s vysokým obsahem tuků (800 – 1 000 kalorií s přibližně 50 % celkového kalorického obsahu stravy z tuků) vedlo oproti podání za podmínek nalačno ke snížení hodnoty Cmax o 72 % a hodnoty AUC0-24 o 62 %. Byl-li odevixibát nasypán na jablečné pyré, bylo pozorováno snížení hodnot Cmax o 39 % a AUC0-24 o 36 % oproti podání za podmínek nalačno. Při zvážení chybějícího PK/PD vztahu a vzhledem k nutnosti vysypat obsah tobolky s odevixibátem
u mladších dětí do jídla lze odevixibát podávat s jídlem. Distribuce
Odevixibát se z více než 99 % váže na lidské plazmatické proteiny. Průměrný zdánlivý distribuční objem (V/F) upravený na tělesnou hmotnost u pediatrických pacientů při režimech dávkování 40 a 120 µg/kg/den je 40,3, respektive 43,7 l/kg.
Biotransformace
Odevixibát se u lidí metabolizuje minimálně.
Eliminace
Po podání jednorázové perorální dávky 3 000 µg radioaktivně značeného odevixibátu zdravým dospělým bylo ve stolici průměrně vyloučeno 82,9 % podané dávky; močí bylo vyloučeno méně než 0,002 %. Více než 97 % radioaktivity ze stolice bylo určeno jako nezměněný odevixibát.
Zdánlivá celková clearance CL/F normalizovaná na průměrnou tělesnou hmotnost u pediatrických pacientů s režimy dávkování 40 a 120 µg/kg/den je 26,4, respektive 23,0 l/kg/h a průměrný poločas přibližně 2,5 hodiny.
Linearita/nelinearita
Hodnoty Cmax a AUC0-t se zvyšovaly s rostoucí dávkou proporcionálně, nicméně z důvodu vysoké variability mezi jedinci na úrovni přibližně 40 % není možné odhadnout dávkovou proporcionalitu přesně.
Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
V souladu s mechanismem a místem působení odevixibátu v gastrointestinálním traktu nebyl pozorován vztah mezi systémovou expozicí a klinickým účinkem. Nemohl být stanoven ani vztah dávka-odpověď pro zkoumané dávkové rozmezí 10 – 200 µg/kg/den a PD parametry C4 a FGF19.
Zvláštní skupiny pacientů
Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice odevixibátu na základě věku, pohlaví nebo rasy.
Porucha funkce jater
U většiny pacientů s PFIC se projevuje určitý stupeň poruchy funkce jater z důvodu tohoto onemocnění. Jaterní metabolismus odevixibátu není hlavní součástí eliminace odevixibátu. Analýza údajů z placebem kontrolované studie u pacientů s PFIC typů 1 a 2 neprokázala klinicky významný vliv lehké poruchy funkce jater (třída A dle Childa a Pugha) na farmakokinetiku odevixibátu. Ačkoli byly u pediatrických pacientů s PFIC s poruchou funkce jater třídy B dle Childa a Pugha hodnoty CL/F upravené na tělesnou hmotnost nižší a hodnota V/F upravená na tělesnou hmotnost vyšší než
u zdravých subjektů, bezpečnostní profil byl mezi skupinami pacientů srovnatelný. Pacienti s těžkou
poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha) nebyli zkoumáni.
Porucha funkce ledvin
Od pacientů s poruchou funkce ledvin nejsou údaje k dispozici, ale zdá se, že vliv poruchy funkce ledvin je malý z důvodu nízké systémové expozice a vzhledem k tomu, že odevixibát není vylučován močí.
Studie in vitro
Ve studiích in vitro odevixibát při klinicky významných koncentracích neinhiboval CYP 1A2, 2B6,
2C8, 2C9, 2C19 ani 2D6, projevil se ale jako inhibitor CYP3A4/5.
Odevixibát neinhibuje transportéry P-gp, protein rezistence ke karcinomu prsu (BCRP), transportér organických aniontů (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3), transportér organických kationtů (OCT2), transportér mnohočetné lékové a toxinové extruze (MATE1 nebo MATE2-K).
Odevixibát není substrátem BCRP.
Farmaceutické údaje - BYLVAY 400MCG
Obsah tobolky
Mikrokrystalická celulóza Hypromelóza Ph.Eur
Obal tobolky
Bylvay 200 µg a 600 µg tvrdé tobolky
Hypromelóza
Oxid titaničitý (E171)
Žlutý oxid železitý (E172)
Bylvay 400 µg a 1 200 µg tvrdé tobolky
Hypromelóza
Oxid titaničitý (E171)
Žlutý oxid železitý (E172)
Červený oxid železitý (E172)
Inkoust na potisk
Šelak Propylenglykol
Černý oxid železitý (E172)
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Neuchovávejte při teplotě
nad 25 °C.
Lahvička z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) s polypropylenovým uzávěrem s indikací
neoprávněné manipulace a odolným vůči manipulaci dětmi.
Velikost balení: 30 tvrdých tobolek