ZYKADIA 150MG Potahovaná tableta

Zykadia je v monoterapii indikována v první linii léčby u dospělých pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) pozitivním na kinázu anaplastického lymfomu (ALK).

Zykadia je v monoterapii indikovaná k léčbě dospělých pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) pozitivním na kinázu anaplastického lymfomu (ALK) dříve léčeným krizotinibem.

Léčba ceritinibem má být zahájena a kontrolována lékařem se zkušeností s použitím protinádorových léčivých přípravků.

Testování ALK

Pro výběr pacientů s ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic je nezbytná přesná a validovaná metoda vyšetření ALK (viz bod 5.1).

ALK pozitivní charakter nemalobuněčného karcinomu plic má být stanoven před zahájením léčby

ceritinibem. Stanovení ALK pozitivity nemalobuněčného karcinomu plic má být provedeno v laboratořích s prokázanou odbornou zkušeností při použití specifických technologií.

Dávkování

Doporučená dávka ceritinibu je 450 mg podávaná perorálně jednou denně s jídlem každý den ve

stejnou dobu.

Maximální doporučená dávka je 450 mg podávaná perorálně jednou denně s jídlem. Léčba má pokračovat, dokud má pacient z léčby klinický prospěch.

Pokud pacient dávku vynechá, má ji užít, pokud další dávka nenásleduje do 12 hodin.

Pokud během léčby dojde ke zvracení, nemají pacienti užívat žádnou dodatečnou dávku, ale pouze pokračují další obvyklou předepsanou dávkou.

U pacientů, kteří netolerují denní dávku 150 mg s jídlem, má být léčba ceritinibem ukončena.

Úprava dávky z důvodu výskytu nežádoucích účinků

Na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti může být vyžadováno dočasné přerušení a/nebo snížení dávky ceritinibu. Pokud je vyžadováno snížení dávky z důvodu výskytu nežádoucích účinků neuvedených v tabulce 1, má se toho docílit snížením o 150 mg denně. Je třeba zvážit časnou identifikaci a zvládnutí nežádoucích účinků standardními podpůrnými léčebnými opatřeními.

U pacientů léčených ceritinibem v dávce 450 mg s jídlem mělo 24,1 % pacientů nežádoucí účinek, který vyžadoval nejméně jedno snížení dávky a u 55,6 % pacientů se vyskytl nežádoucí účinek, který vyžadoval nejméně jedno přerušení léčby. Medián doby do prvního snížení dávky z jakékoliv příčiny byl 9,7 týdnů.

Tabulka 1 shrnuje doporučení pro přerušení dávky, snížení nebo ukončení léčby ceritinibem při zvládání vybraných nežádoucích účinků.

Tabulka 1 Úprava dávky ceritinibu a doporučení pro zvládání nežádoucích účinků

Silné inhibitory CYP3A

Vyvarujte se souběžného podávání silných inhibitorů CYP3A (viz bod 4.5). Pokud je souběžné podávání silného inhibitoru CYP3A nezbytné, snižte dávku ceritinibu přibližně o jednu třetinu (dávka klinicky neověřená), zaokrouhlenou na nejbližší násobek dávky o síle 150 mg. Bezpečnost pacientů má být pečlivě sledována.

Pokud je dlouhodobá souběžná léčba silnými CYP3A inhibitory nutná a pacienti dobře tolerují sníženou dávku, může se dávka znovu zvýšit, aby se zabránilo případné podléčenosti, za předpokladu pečlivého sledování bezpečnost.

Po ukončení podávání silného inhibitoru CYP3A se vraťte k dávce užívané před zahájením podávání

silného inhibitoru CYP3A.

Substráty CYP3A

Při souběžném podávání ceritinibu s jinými léčivými přípravky je třeba nahlédnout do SmPC dalšího léčivého přípravku s ohledem na doporučení týkající se souběžného podávání s inhibitory CYP3A4.

Je třeba se vyhnout souběžnému podávání ceritinibu se substráty primárně metabolizovanými pomocí CYP3A nebo se substráty CYP3A, o kterých je známo, že mají úzký terapeutický index (např. alfuzosin, amiodaron, cisaprid, cyklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, pimozid, kvetiapin, chinidin, lovastatin, simvastatin, sildenafil, midazolam, triazolam, takrolimus, alfentanil a sirolimus) a pokud je to možné, užívat alternativní léčivé přípravky, které jsou méně citlivé na inhibici CYP3A4. Pokud je to nevyhnutelné, má být v případě souběžně podávaných léčivých přípravků, které jsou substráty CYP3A a mají úzký terapeutický index, uvažováno o snížení jejich dávky.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla provedena specializovaná farmakokinetická studie. Nicméně na základě dostupných údajů je vylučování ceritinibu ledvinami zanedbatelné. Úprava dávky proto není u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin nutná. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je nutná opatrnost, protože u této populace nejsou zkušenosti s použitím ceritinibu (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

Podle dostupných údajů je ceritinib vylučován především játry. Při léčbě pacientů s těžkou poruchou funkce jater je nutná zvláštní opatrnost a dávká má být snížena přibližně o třetinu zaokrouhlením na nejbližší násobek dávky o síle 150 mg (viz body 4.4 a 5.2). Úprava dávkování u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater není nutná.

Starší pacienti (≥65 let)

Omezené množství údajů o bezpečnosti a účinnosti ceritinibu u pacientů ve věku 65 let a starších nenaznačuje nutnost úpravy dávky u starších pacientů (viz bod 5.2). O použití u pacientů nad 85 let nejsou dostupné žádné údaje.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost ceritinibu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena.

Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání

Ceritinib je určen k perorálnímu podání. Tablety mají být podávány perorálně jednou denně s jídlem,

každý den ve stejnou dobu. K dosažení odpovídající expozice je důležité, aby byl ceritinib užíván s jídlem. Za jídlo se považuje lehká svačina i plnohodnotné jídlo (viz bod 5.2). Tablety se musí polykat celé, zapít vodou a nesmí se kousat ani drtit.

U pacientů, kteří z důvodu zdravotního stavu nejsou schopni užívat ceritinib s jídlem, viz bod 4.5.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Hepatotoxicita

Případy hepatotoxicity se vyskytly u 1,1 % pacientů, kteří v klinických studiích užívali ceritinib. Zvýšení ALT na stupeň 3 nebo 4 bylo pozorováno u 25 % pacientů. Většina případů byla zvládnutelná přerušením léčby a/nebo snížením dávky. Omezené množství případů vyžadovalo ukončení léčby.

U pacientů mají být sledovány laboratorně jaterní testy (včetně vyšetření ALT, AST a celkového bilirubinu) před zahájením léčby, každé 2 týdny během prvních tří měsíců léčby a poté každý měsíc. Pacientům, u kterých dojde ke zvýšení hladin transamináz, má být prováděno častější sledování jaterních transamináz a celkového bilirubinu podle klinické indikace (viz body 4.2 a 4.8). Zvláštní opatrnost je nutná při léčbě pacientů s těžkou poruchou funkce jater a dávkování má být upraveno (viz bod 4.2). Omezené zkušenosti u těchto pacientů prokázaly zhoršení základního onemocnění (jaterní encefalopatie) u 2 z 10 pacientů, kteří užívali jednorázovou dávku 750 mg ceritinibu nalačno (viz body 4.2, 4.8 a 5.2). Na pozorované případy jaterní encefalopatie mohou mít vliv i jiné faktory nesouvisející s léčbou v klinické studii, avšak souvislost mezi údaji z klinické studie a nežádoucími účinky nelze zcela vyloučit. Úprava dávkování u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater není nutná (viz bod 4.2).

Intersticiální plicní onemocnění/Pneumonitida

Závažné, život ohrožující nebo fatální intersticiální plicní onemocnění (ILD)/pneumonitida bylo pozorováno u pacientů léčených ceritinibem v klinických studiích. U většiny těchto závažných/život ohrožujících případů došlo ke zlepšení stavu nebo uzdravení po přerušení léčby.

U pacientů mají být sledovány plicní příznaky svědčící pro ILD/pneumonitidu. Ostatní možné příčiny ILD/pneumonitidy mají být vyloučeny a u pacientů, u nichž byla diagnostikována s léčbou související ILD/pneumonitida jakéhokoliv stupně, má být léčba ceritinibem trvale ukončena (viz body 4.2 a 4.8).

Prodloužení QT intervalu

U pacientů léčených ceritinibem bylo v klinických studiích pozorováno prodloužení QT intervalu (viz body 4.8 a 5.2), které může vést ke zvýšenému riziku ventrikulární tachyarytmie (např. torsade de pointes) nebo náhlého úmrtí.

Použití ceritinibu u pacientů s kongenitálním syndromem dlouhého QT intervalu je třeba se vyhnout. Prospěch a potenciální rizika mají být zváženy u pacientů s bradykardií (srdeční tep méně než 60 tepů za minutu [bpm]), u pacientů s anamnézou nebo predispozicí k prodloužení QT intervalu, u pacientů užívajících antiarytmika nebo jiné léčivé přípravky, u nichž je známý vliv na prodloužení QT intervalu a u pacientů s významným onemocněním srdce a/nebo poruchou elektrolytů. U těchto pacientů je doporučené pravidelné sledování EKG a sledování hladin elektrolytů (např. draslíku). V případě výskytu zvracení, průjmu, dehydratace nebo poruch ledvinných funkcí je třeba korigovat hladinu elektrolytů dle klinické indikace. Ceritinib má být trvale vysazen u pacientů, u kterých se objeví QTc interval delší než 500 ms nebo prodloužení QTc intervalu v porovnání s výchozím stavem o více než 60 ms a s výskytem torsade de pointes nebo polymorfní ventrikulární tachykardií nebo se známkami/příznaky závažné arytmie. Léčba ceritinibem má být přerušena u pacientů, u nichž dojde

k prodloužení QTc intervalu >500 ms na nejméně dvou samostatných EKG, až do zlepšení na hodnoty výchozího stavu nebo na QTc ≤480 ms, poté se znovu zahájí léčba dávkou sníženou o 150 mg (viz body 4.2, 4.8 a 5.2).

Bradykardie

Asymptomatické případy bradykardie (srdeční tep méně než 60 bpm) byly pozorovány u 21 z 925 pacientů (2,3 %) léčených ceritinibem v klinických studiích.

Použití ceritinibu v kombinaci s jinými látkami, o nichž je známo, že způsobují bradykardii (např. betablokátory, nedihydropyridinové blokátory kalciových kanálů, klonidin a digoxin) je třeba se vyhnout, pokud je to možné. Má být pravidelně sledován srdeční tep a krevní tlak. Při výskytu symptomatické bradykardie, která není život ohrožující, je třeba přerušit podávání ceritinibu až do zotavení na asymptomatickou bradykardi nebo na srdeční frekvenci 60 a více tepů za minutu, zhodnotit souběžně podávané léčivé přípravky a v případě potřeby upravit dávku ceritinibu. Při život ohrožující bradykardii má být podávání ceritinibu trvale ukončeno, pokud není identifikován souběžně podávaný léčivý přípravek přispívající ke vzniku bradykardie. Nicméně pokud je ceritinib podáván souběžně s léčivým přípravkem, který způsobuje bradykardii nebo hypotenzi, má být podávání

ceritinibu přerušeno do zotavení na asymptomatickou bradykardii nebo na srdeční frekvenci 60 a více tepů. Pokud lze dávku souběžně podávaného léčivého přípravku upravit nebo je možné jej vysadit, má se za častého sledování znovu zahájit léčba ceritinibem dávkou sníženou o 150 mg po zotavení na asymptomatickou bradykardii nebo srdeční frekvenci 60 a více tepů za minutu (viz body 4.2 a 4.8).

Gastrointestinální nežádoucí účinky

V klinické studii zabývající se optimalizací dávky se u 108 pacientů (76,9 %) léčených ceritinibem v doporučené dávce 450 mg užívané spolu s jídlem vyskytly průjem, nauzea nebo zvracení, přičemž nežádoucí účinky byly převážně stupně 1 (52,8 %) a stupně 2 (22,2 %). U dvou pacientů (1,9 %) se vyskytl nežádoucí účinek stupně 3 (u jednoho pacienta průjem a u druhého zvracení). Devět pacientů (8,3 %) klinickou studii z důvodů průjmu, nauzey nebo zvracení přerušilo. U jednoho pacienta (0,9 %) bylo z důvodu zvracení nutné upravit dávkování. Ve stejné klinické studii byl výskyt a závažnost gastrointestinálních nežádoucích účinků vyšší u pacientů léčených ceritinibem v dávce 750 mg nalačno (průjem 80,0 %, nauzea 60,0 %, zvracení 65,5 %; u 17,3 % se vyskytly nežádoucí účinky stupně 3) ve srovnání s dávkou 450 mg s jídlem (průjem 59,3 %, nauzea 42,6 %, zvracení 38,0 %; u 1,9 % se vyskytly nežádoucí účinky stupně 3).

V této studii zabývající se optimalizací dávky nebylo u žádného pacienta při dávce 450 mg podané

s jídlem a v dávce 750 mg podané nalačno nutné ukončit tuto léčbu ceritinibem kvůli průjmu, nauzee nebo zvracení (viz bod 4.8).

Pacienti mají být sledováni a léčeni standardními postupy, včetně antidiarhoik, antiemetik nebo náhradou tekutin podle klinické indikace. Přerušení léčby nebo úprava dávky mají být použity dle potřeby (viz body 4.2 a 4.8). Pokud se během léčby objeví zvracení, pacient nemá užít náhradní dávku, ale má pokračovat následující stanovenou dávkou.

Hyperglykemie

Případy hyperglykemie (všechny stupně) byly hlášeny u méně než 10 % pacientů léčených ceritinibem v klinických studiích; hyperglykemie stupně 3-4 byla hlášena u 5,4 % pacientů. Riziko hyperglykemie bylo vyšší u pacientů s diabetes mellitus a/nebo souběžnou léčbou steroidy.

Hladina plazmatické glukózy nalačno má být u pacientů sledována před zahájením léčby ceritinibem a poté pravidelně dle klinické indikace. Má být zahájena nebo optimalizována léčba antidiabetiky dle indikace (viz body 4.2 a 4.8).

Zvýšená hladina lipázy a/nebo amylázy

V klinických studiích byla u pacientů léčených ceritinibem pozorována zvýšená hladina lipázy a/nebo amylázy. Hodnoty lipázy a amylázy mají tedy být u pacientů sledovány před zahájením léčby ceritinibem a dále pak v pravidelných intervalech, jak je klinicky indikováno (viz bod 4.2 a 4.8). U pacientů léčených ceritinibem byly hlášeny i případy pankreatitidy (viz bod 4.8).

Obsah sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to

znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Látky, které mohou zvyšovat plazmatické koncentrace ceritinibu

Silné inhibitory CYP3A

U zdravých subjektů došlo při souběžném podání jednotlivé dávky 450 mg ceritinibu nalačno

s ketokonazolem (200 mg dvakrát denně po dobu 14 dní), silným inhibitorem CYP3A/P-gp,

k 2,9násobnému zvýšení AUCinf ceritinibu a k 1,2násobnému zvýšení Cmax ceritinibu ve srovnání se

stavem, kdy byl ceritinib podáván samostatně. Na základě simulací byla AUC ceritinibu

v rovnovážném stavu při snížených dávkách po souběžném podání s ketokonazolem 200 mg dvakrát denně po dobu 14 dní simulacemi predikována jako podobná AUC ceritinibu v rovnovážném stavu, podávanému samostatně. Během léčby ceritinibem se vyhněte souběžnému užívání silných inhibitorů CYP3A. Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání silných inhibitorů CYP3A (to zahrnuje, ale není to omezeno pouze na ritonavir, sachinavir, telithromycin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol a nefazodon), snižte dávku ceritinibu o přibližně jednu třetinu, zaokrouhlenou na nejbližší násobek dávky o síle 150 mg. Po ukončení léčby silným inhibitorem CYP3A se vraťte k dávce ceritinibu podávané před zahájením podávání silného inhibitoru CYP3A4.

Inhibitory P-gp

Na základě in vitro údajů bylo zjištěno, že ceritinib je substrát efluxního transportéru P-glykoproteinu (P-gp). Pokud je ceritinib podáván s léčivými přípravky, které inhibují P-gp, je pravděpodobné zvýšení koncentrace ceritinibu. Při souběžném podávání s inhibitory P-gp je nutná opatrnost a pečlivé sledování nežádoucích účinků.

Látky, které mohou snižovat plazmatické koncentrace ceritinibu

Silné induktory CYP3A a P-gp

U zdravých subjektů došlo při souběžném podání jednotlivé dávky 750 mg ceritinibu nalačno

s rifampicinem (600 mg denně po dobu 14 dní), který je silným induktorem CYP3A/P-gp, k 70% snížení AUCinf ceritinibu a 44% snížení Cmax ceritinibu, ve srovnání se stavem, kdy byl ceritinib podáván samostatně. Souběžné podávání ceritinibu se silnými induktory CYP3A/P-gp snížilo koncentrace ceritinibu v plazmě. Je třeba se vyhnout souběžnému užívání silných induktorů CYP3A, to zahrnuje, ale není to omezeno pouze na karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin, rifampicin a třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum). Při souběžném užívání P-gp induktorů je nutná opatrnost.

Látky ovlivňující pH v žaludku

Ceritinib vykazuje rozpustnost závislou na pH, při zvýšení pH v podmínkách in vitro je slabě rozpustný. Látky snižující množství žaludečních kyselin (např. inhibitory protonové pumpy, antagonisté H2 receptorů, antacida) mohou změnit rozpustnost ceritinibu a snížit jeho biologickou dostupnost. U zdravých subjektů došlo při souběžném podání jednotlivé dávky 750 mg ceritinibu nalačno s inhibitory protonové pumpy ((esomeprazol) 40 mg denně po dobu 6 dnů) na lačno k 76% snížení AUC ceritinibu a 79% snížení Cmax ceritinibu. Studie lékových interakcí byla navržena tak, aby sledovala dopad inhibitoru protonové pumpy v tom nejhorším možném případě, avšak v klinickém použití se zdá, že účinek inhibitoru protonové pumpy na expozici ceritinibu je méně výrazný. Nebyla provedena studie účelově hodnotící účinek látek snižujících množství žaludečních kyselin na biologickou dostupnost ceritinibu v rovnovážném stavu. Opatrnost se doporučuje při souběžném podávání inhibitorů protonové pumpy, protože mohou snižovat expozici ceritinibu. Neexistují žádné údaje zabývající se souběžným podáváním H2 blokátorů nebo antacid. Nicméně riziko klinicky významného snížení biologické dostupnosti ceritinibu je pravděpodobně nižší při souběžném užívání H2 blokátorů podávaných 10 hodin před nebo 2 hodiny po dávce ceritinibu a antacid podávaných

2 hodiny před nebo 2 hodiny po dávce ceritinibu.

Látky, jejichž plazmatické koncentrace mohou být změněny ceritinibem

Substráty CYP3A a CYP2C9

Na základě in vitro údajů bylo zjištěno, že ceritinib kompetitivně inhibuje metabolismus midazolamu, substrátu CYP3A, a diklofenaku, substrátu CYP2C9. Byla také pozorována na čase závislá inhibice CYP3A.

Na základě in vivo údajů bylo zjištěno, že ceritinib je silný inhibitor CYP3A4 a má potenciál interagovat s léčivými přípravky, které jsou metabolizovány CYP3A, což může vést ke zvýšení sérových koncentrací jiného léčivého přípravku. Souběžné podávání jedné dávky midazolamu (citlivého substrátu CYP3A) po dobu 3 týdnů spolu s ceritinibem (750 mg denně nalačno) způsobilo u ^{pacientů zvýšení AUC}inf ^{midazolamu (90% CI) 5,4krát (4,6; 6,3) ve srovnání se samotným}

midazolamem. Je třeba se vyhnout souběžnému podávání ceritinibu se substráty primárně metabolizovanými pomocí CYP3A nebo se substráty CYP3A, o kterých je známo, že mají úzký terapeutický index (např. alfuzosin, amiodaron, cisaprid, cyklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, pimozid, kvetiapin, chinidin, lovastatin, simvastatin, sildenafil, midazolam, triazolam, takrolimus, alfentanil a sirolimus) a užívat alternativní léčivé přípravky, které jsou méně citlivé na inhibici CYP3A4. Pokud je to nevyhnutelné, má být v případě souběžně podávaných léčivých přípravků, které jsou substráty CYP3A a mají úzký terapeutický index, uvažováno o snížení dávky.

Na základě in vivo údajů bylo zjištěno, že ceritinib je slabý inhibitor CYP2C9. Souběžné podávání jedné dávky warfarinu (substrátu CYP2C9) po dobu 3 týdnů spolu s ceritinibem (750 mg denně ^{nalačno) způsobilo u pacientů zvýšení AUC}inf ^{S-warfarinu (90% CI) o 54 % (36 %, 75 %) ve srovnání} se samotným warfarinem. Je třeba se vyhnout souběžnému podávání ceritinibu se substráty primárně metabolizovanými pomocí CYP2C9 nebo se substráty CYP2C9, o kterých je známo, že mají úzký terapeutický index (např. fenytoin a warfarin). Pokud je to nevyhnutelné, má být v případě souběžně podávaných léčivých přípravků, které jsou substráty CYP2C9 a mají úzký terapeutický index, uvažováno o snížení dávky. Pokud je nutné souběžné podávání warfarinu, je třeba zvážit častější monitoring INR (mezinárodní normalizovaný poměr).

Substráty CYP2A6 a CYP2E1

Na základě in vitro údajů bylo zjištěno, že ceritinib v klinicky významných koncentracích inhibuje také CYP2A6 a CYP2E1. Proto může mít ceritinib potenciál zvyšovat plazmatické koncentrace souběžně podávaných léčivých přípravků, které jsou převážně metabolizovány těmito enzymy. Při souběženém užívání substrátů CYP2A6 a CYP2E1 je nutná opatrnost a pečlivé sledování nežádoucích účinků.

Riziko indukce dalších PXR regulovaných enzymů kromě CYP3A4 nelze zcela vyloučit. Může být snížena účinnost souběžně podávané perorální antikoncepce.

Látky, které jsou substráty transportérů

Na základě in vitro údajů bylo zjištěno, že ceritinib v klinicky významných koncentracích neinhibuje transportér apikálního efluxu MRP2, transportéry hepatální absorpce OATP1B1 nebo OATP1B3, transportéry renální absorpce organických aniontů OAT1 a OAT3 nebo transportéry absorpce organických kationtů OCT1 nebo OCT2. Proto není pravděpodobný výskyt klinických lékových interakcí jako výsledku ceritinibem zprostředkované inhibice substrátů pro tyto transportéry. Na základě in vitro údajů se u ceritinibu v klinicky relevantních koncentracích očekává inhibice intestinální P-gp a BCRP. Proto může mít ceritinib potenciál ke zvýšení plazmatických koncentrací souběžně podávaných léčivých přípravků transportovaných těmito proteiny. Při souběžném užívání BCRP substrátů (např. rosuvastatin, topotekan, sulfasalazin) a P-gp substrátů (digoxin, dabigatran, kolchicin, pravastatin) je nutné dbat opatrnosti a nežádoucí účinky musí být pečlivě sledovány.

Farmakodynamické interakce

V klinických studiích bylo v souvislosti s ceritinibem pozorováno prodloužení QT intervalu. Proto má být ceritinib užíván s opatrností u pacientů, kteří mají nebo se u nich může vyvinout prodloužení QT intervalu, včetně těch pacientů, kteří užívají antiarytmické léčivé přípravky jako jsou antiarytmika třídy I (chinidin, prokainamid, disopyramid) nebo třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid) nebo další antiarytmika nebo léčivé přípravky, které mohou vést k prodloužení QT intervalu, jako je domperidon, droperidol, chlorochin, halofantrin, klarithromycin, haloperidol, methadon, cisaprid a moxifloxacin. V případě kombinace těchto léčivých přípravků je indikováno monitorování QT intervalu (viz body 4.2 a 4.4).

Interakce s jídlem a pitím

Ceritinib se má užívat s jídlem. Biologická dostupnost ceritinibu je zvýšená v přítomnosti potravy. Pacienti, kteří z důvodu zdravotního stavu nemohou užívat ceritinib spolu s jídlem, mohou užívat

ceritinib i na lačný žaludek jako alternativní pokračující léčbu, při které se nemá jíst žádná potrava nejméně dvě hodiny před a jednu hodinu po podané dávce. Pacienti nemají střídat užívání dávky nalačno a užívání dávky spolu s jídlem. Dávka musí být správně upravena, tj. u pacientů léčených dávkou 450 mg nebo 300 mg spolu s jídlem má být dávka zvýšena na dávku 750 mg resp. 450 mg nalačno (viz bod 5.2) a u pacientů léčených dávkou 150 mg spolu s jídlem má být léčba přerušena. Další následné úpravy dávky a doporučení pro zvládání nežádoucích účinků naleznete v tabulce 1 (viz bod 4.2). Maximální přípustná dávka za podmínek nalačno je 750 mg (viz bod 5.2).

Pacienti mají být poučeni, aby se vyhýbali požívání grapefruitu a grapefruitové šťávy, protože mohou inhibovat CYP3A ve střevní stěně a mohou zvýšit biologickou dostupnost ceritinibu.

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce

Ženám ve fertilním věku musí být doporučeno používat účinnou antikoncepci během léčby

ceritinibem a 3 měsíce po ukončení léčby (viz bod 4.5).

Těhotenství

Údaje o podávání ceritinibu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech jsou nedostatečné (viz bod 5.3).

Ceritinib lze v těhotenství použít pouze tehdy, když klinický stav ženy vyžaduje léčbu ceritinibem.

Kojení

Není známo, zda se ceritinib/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit.

Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání ceritinibu (viz bod 5.3).

Fertilita

Potenciál způsobit neplodnost u pacientů mužského a ženského pohlaví není u ceritinibu znám (viz bod 5.3).

Přípravek Zykadia má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při řízení nebo obsluze strojů má být dbáno opatrnosti, protože se u pacientů může projevit únava nebo poruchy vidění.

Přehled bezpečnostního profilu

Nežádoucí účinky uvedené níže odrážejí expozici ceritinibu v dávce 750 mg jednou denně nalačno u 925 pacientů s ALK pozitivním pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic napříč sedmi klinickými studiemi, včetně 2 randomizovaných, aktivně kontrolovaných klinických studií fáze 3 (A2301 a A2303).

Medián trvání expozice ceritinibu v dávce 750 mg nalačno byl 44,9 týdne (rozmezí: 0,1 až

200,1 týdne).

Mezi nežádoucí účinky s incidencí vyšší než 10 % u pacientů léčených ceritinibem v dávce 750 mg nalačno patřil průjem, nauzea, zvracení, únava, abnormality jaterních testů, bolest břicha, snížená chuť k jídlu, pokles tělesné hmotnosti, zácpa, zvýšená hladina kreatininu v krvi, vyrážka, anémie a onemocnění jícnu.

Nežádoucími účinky 3-4 stupně s výskytem ≥5 % u pacientů léčených ceritinibem v dávce 750 mg

nalačno byly abnormality jaterních testů, únava, zvracení, hyperglykemie, nauzea a průjem.

V klinické studii A2112 zabývající se optimalizací dávky (ASCEND-8) u již dříve léčených i neléčených pacientů s ALK pozitivním pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic byl celkový bezpečnostní profil ceritinibu při doporučené dávce 450 mg užívaného s jídlem (n=108) v souladu s užíváním ceritinibu v dávce 750 mg nalačno (n=110), s výjimkou poklesu gastrointestinálních

nežádoucích účinků, při současném dosažení srovnatelné expozice v rovnovážném stavu (viz bod 5.1 a

část "Gastrointestinální nežádoucí účinky" níže). Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Tabulka 2 uvádí kategorie četností nežádoucích účinků hlášených pro ceritinib pro pacienty léčené dávkou 750 mg nalačno (n=925) v sedmi klinických studiích. Frekvence vybraných gastrointestinálních nežádoucích účinků (průjem, nauzea a zvracení) byla stanovena na základě informací od pacientů léčených dávkou 450 mg jednou denně s jídlem (n=108).

Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA. V rámci každého systému orgánových tříd jsou nežádoucí účinky řazené dle četnosti, nejčastější nežádoucí účinky jsou řazeny jako první. Dále jsou pro každý nežádoucí účinek přiřazeny korespondující kategorie četností klasifikované dle následujících pravidel (CIOMS III): velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000); a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé kategorii četností jsou nežádoucí účinky řazené

v pořadí podle klesající závažnosti.

Tabulka 2 Nežádoucí účinky u pacientů léčených ceritinibem

Starší pacienti (≥65 let)

V sedmi klinických studiích 168 z 925 pacientů léčených ceritinibem bylo ve věku 65 let nebo vyšším (18,2 %). Bezpečnostní profil pacientů ve věku 65 let nebo starších byl podobný jako u pacientů do 65 let (viz bod 4.2). U pacientů nad 85 let nejsou k dispozici žádné údaje o bezpečnosti.

Hepatotoxicita

U méně než 1 % pacientů bylo v klinických studiích s ceritinibem pozorováno souběžné zvýšení ALT nebo AST vyšší než 3× ULN a celkový bilirubin vyšší než 2× ULN bez zvýšené alkalické fosfatázy. U 25 % pacientů užívajících ceritinib bylo pozorováno zvýšení ALT na stupeň 3 nebo 4. U 40,6 % pacientů byly případy hepatotoxicity zvládnutelné přerušením léčby nebo snížením dávky. U 1 % pacientů v klinických studiích s ceritinibem bylo nutné trvalé ukončení léčby (viz body 4.2 a 4.4).

Před zahájením léčby, každé 2 týdny během prvních 3 měsíců léčby a poté v měsíčních intervalech mají být provedeny laboratorní jaterní testy zahrnující ALT, AST a celkový bilirubin, s častějším testováním při zvýšení jaterních testů na stupeň 2, 3 nebo 4. U pacientů mají být sledovány neobvyklé výsledky laboratorních jaterních testů a pacienti mají být kontrolováni podle doporučení v bodech 4.2 a 4.4.

Gastrointestinální nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášené nežádoucí gastrointestinální účinky byly nauzea, průjem a zvracení. V klinické studii A2112 zabývající se optimalizací dávky (ASCEND-8) u již dříve léčených i neléčených pacientů s ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic při doporučené dávce 450 mg ceritinibu užívaného s jídlem (n=108) byly nežádoucí účinky průjem, nauzea a zvracení převážně stupně 1 (52,8%) a stupně 2 (22,2 %). Případy průjmu a zvracení jako nežádoucí účinky stupně 3 byly hlášeny u dvou pacientů (1,9 %). Gastrointestinální účinky byly zvladatelné především současným podáním léčivých přípravků zahrnujících antiemetické/protiprůjmové léčivé přípravky. Devět pacientů (8,3 %) klinickou studii z důvodů průjmu, nauzey nebo zvracení přerušilo. Jeden pacient (0,9 %) vyžadoval úpravu dávkování. V rameni s dávkou 450 mg podanou s jídlem a s dávkou 750 mg podanou nalačno nebylo u žádného pacienta s průjmem, nauzeou nebo zvracením nutné ukončení terapie studovaným léčivem. Ve stejné studii byl výskyt a závažnost gastrointestinálních nežádoucích účinků nižší u pacientů léčených ceritinibem v dávce 450 mg s jídlem (průjem 59,3 %, nauzea 42,6 %, zvracení 38,0 %; u 1,9 % stupně 3) oproti dávce 750 mg nalačno (průjem 80,0 %, nauzea 60,0 %, zvracení 65,5 %; u 17,3 % stupně 3). Pacienti mají být kontrolovaní podle doporučení v bodech 4.2 a 4.4.

Prodloužení QT intervalu

U pacientů léčených ceritinibem bylo pozorováno prodloužení QTc intervalu. V sedmi klinických studiích se u 9,7 % pacientů léčených ceritinibem objevily případy prodloužení QT intervalu (jakéhokoli stupně), včetně případů stupně 3 nebo 4 u 2,1 % pacientů. Tyto případy vyžadovaly snížení dávky nebo přerušení léčby u 2,1 % pacientů a vedly k ukončení léčby u 0,2 % pacientů.

Léčba ceritinibem se nedoporučuje u pacientů s kongenitálním syndromem dlouhého QT intervalu nebo u pacientů, kteří užívají léčivé přípravky se známým účinkem na prodloužení QTc intevalu (viz body 4.4 a 4.5). Při podávání ceritinibu pacientům se zvýšeným rizikem výskytu torsade de pointes léčených přípravky, které prodlužují QTc, je nutné dbát zvláštní pozornosti.

U pacientů má být sledováno prodloužení QT intervalu a pacienti mají být kontrolováni podle doporučení v bodech 4.2 a 4.4.

Bradykardie

V rámci sedmi klinických studií byly u 2,3 % pacientů hlášeny případy bradykardie a/nebo sinusové bradykardie (srdeční tep méně než 60 bpm) (stupně 1). Tyto případy vyžadovaly snížení dávky nebo přerušení léčby ceritinibem u 0,2 % pacientů. Žádný z těchto případů nevedl k ukončení léčby ceritinibem. Při současném užívání léčivých přípravků spojených s bradykardií mají být pacienti pečlivě sledováni. Pacienti, u nichž se rozvinula symptomatická bradykardie, mají být kontrolováni podle doporučení v bodech 4.2 a 4.4.

Intersticiální plicní onemocnění/pneumonitida

Závažné život ohrožující nebo fatální intersticiální plicní onemocnění (ILD) / pneumonitida bylo pozorováno u pacientů léčených ceritinibem. V rámci sedmi klinických studií bylo u 2,1 % pacientů léčených ceritinibem hlášeno ILD/pneumonitida jakéhokoli stupně a případy stupně 3 nebo 4 byly hlášeny u 1,2 % pacientů. Tyto případy vyžadovaly snížení dávky nebo přerušení léčby u 1,1 % pacientů a vedly k ukončení léčby u 0,9 % pacientů. Pacienti s plicními příznaky indikujícími ILD / pneumonitidu mají být sledováni. Další potenciální příčiny pneumonitidy mají být vyloučeny (viz body 4.2 a 4.4).

Hyperglykemie

V sedmi klinických studiích byla hlášená hyperglykemie (všechny stupně) u 9,4 % pacientů léčených ceritinibem; případy stupně 3 nebo 4 byly hlášeny u 5,4 % pacientů. Tyto případy vyžadovaly snížení dávky nebo přerušení u 1,4 % pacientů a vedly k ukončení léčby u 0,1 % pacientů. Riziko hyperglykemie bylo vyšší u pacientů s diabetes mellitus a/nebo souběžným užíváním steroidů.

Sledování hladin glukózy v séru na lačno se vyžaduje před zahájením léčby ceritinibem a periodicky po zahájení léčby, pokud je klinicky indikováno. Podávání antidiabetik má být zahájeno nebo podle potřeby optimalizováno (viz body 4.2 a 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovát ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V

Nejsou hlášené zkušenosti s předávkováním. Při všech případech předávkování má být zahájena obecná podpůrná léčba.