QUVIVIQ 50MG Potahovaná tableta
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - QUVIVIQ 50MG
Přípravek QUVIVIQ je indikován k léčbě dospělých pacientů s insomnií charakterizovanou příznaky přítomnými po dobu nejméně 3 měsíců a podstatným dopadem na fungování během dne.
Dávkování
Doporučená dávka pro dospělé je jedna 50 mg tableta jednou za noc užitá perorálně večer během 30 minut před ulehnutím na lůžko. Na základě klinického úsudku lze některé pacienty léčit dávkou 25 mg jednou večer (viz body 4.4 a 4.5).
Maximální denní dávka je 50 mg.
Trvání léčby má být co nejkratší. Do 3 měsíců je třeba vyhodnotit, zda je léčba přiměřená, a dále to vyhodnocovat periodicky. Klinické údaje jsou dostupné pro období až 12 měsíců nepřetržité léčby.
Léčbu lze ukončit bez postupného snižování dávky.
Vynechaná dávka
Pokud pacient zapomene užít přípravek QUVIVIQ před spaním, nemá tuto dávku užívat během noci.
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater se nevyžaduje úprava dávky. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater je doporučená dávka jedna 25mg tableta jednou za noc (viz bod 5.2). U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebyl daridorexant zkoumán a nedoporučuje se (viz bod 4.4).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin (včetně těžké) se nevyžaduje úprava dávky (viz bod 5.2).
Společné podávání se středně silnými inhibitory CYP3A4
Doporučená dávka při užívání se středně silnými inhibitory CYP3A4 je jedna 25mg tableta jednou za noc (viz bod 4.5).
Večer je třeba se vyhnout konzumaci grapefruitu nebo grapefruitové šťávy.
Společné podávání s přípravky tlumícími centrální nervový systém (CNS)
Společné podávání s léčivými přípravky tlumícími CNS může vyžadovat úpravu dávek přípravku QUVIVIQ a/nebo jiných léčivých přípravků na základě klinického vyhodnocení, a to z důvodu případných aditivních účinků (viz body 4.4 a 4.5).
Starší pacienti
Úprava dávky u starších pacientů (> 65 let) není nutná. Jsou dostupné omezené údaje u pacientů ve věku ≥ 75 let. Nejsou dostupné žádné údaje u pacientů starších než 85 let.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost daridorexantu u pediatrických pacientů nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Perorální podání.
Přípravek QUVIVIQ lze užívat s jídlem nebo bez něj. Užití přípravku QUVIVIQ brzy po velkém jídle však může snížit účinek na nástup spánku (viz bod 5.2).
-
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
-
Narkolepsie.
-
Užívání se silnými inhibitory CYP3A4 (viz bod 4.5).
Starší pacienti
Kvůli obecnému riziku pádů u starších pacientů je třeba používat daridorexant u této populace s opatrností, ačkoliv klinické studie neprokázaly zvýšený výskyt pádů s daridorexantem v porovnání s placebem.
Pacientům starším než 75 let je třeba podávat přípravek QUVIVIQ s opatrností, protože údaje o účinnosti a bezpečnosti jsou u této populace omezené.
Tlumivé účinky na CNS
Protože účinek daridorexantu tlumí bdělost, je třeba varovat pacienty, aby neprováděli potenciálně nebezpečné činnosti, neřídili ani neobsluhovali těžké stroje, pokud se necítí úplně bdělí, a to zvláště během prvních několika dnů léčby (viz bod 4.7).
Předepisování přípravku QUVIVIQ souběžně s léčivými přípravky tlumícími CNS vyžaduje opatrnost z důvodu potenciálních aditivních účinků; je třeba zvážit úpravu dávky přípravku QUVIVIQ nebo souběžně podávaných přípravků tlumících CNS.
Pacienty je třeba varovat před pitím alkoholu během léčby přípravkem QUVIVIQ (viz bod 4.5). Spánková paralýza, halucinace a příznaky podobné kataplexii
Při užívání daridorexantu se může vyskytnout spánková paralýza, tj. neschopnost pohnout se nebo promluvit až po dobu několika minut během přechodu mezi spánkem a bděním, a hypnagogické/hypnopompické halucinace včetně živých a znepokojivých vjemů, hlavně během prvních týdnů léčby (viz bod 4.8).
Příznaky podobné mírné kataplexii byly hlášeny při užívání duálních antagonistů orexinových receptorů.
Předepisující lékaři mají pacientům vysvětlit povahu těchto příhod, když jim předepisují přípravek QUVIVIQ. Pokud takovéto příhody nastanou, je nutno provést dodatečné vyšetření pacientů, a v závislosti na povaze a závažnosti příhod zvážit vysazení léčby.
Zhoršení deprese a sebevražedného myšlení
U pacientů s primární depresí léčených hypnotiky bylo hlášeno zhoršení deprese a sebevražedné myšlení a jednání. Pacientům vykazujícím příznaky deprese je třeba podávat přípravek QUVIVIQ s opatrností, stejně jako jiná hypnotika.
V klinických studiích fáze 3 byly hlášeny ojedinělé případy sebevražedného myšlení u subjektů s preexistujícím psychiatrickým onemocněním nebo u těch, kteří žijí ve stresujících podmínkách, a to ve všech léčebných skupinách včetně placeba. U pacientů s depresí mohou existovat sebevražedné tendence a mohou vyžadovat ochranná opatření.
Pacienti s psychiatrickými komorbiditami
Pacientům s psychiatrickými komorbiditami je třeba podávat přípravek QUVIVIQ s opatrností, protože údaje o účinnosti a bezpečnosti jsou u této populace pacientů omezené.
Pacienti s narušenou respirační funkcí
Daridorexant nezvýšil četnost příhod apnoe/hypopnoe ani nezpůsobil snížení saturace kyslíkem u pacientů s mírnou až středně těžkou (5 až <30 příhod za hodinu spánku) nebo těžkou (≥ 30 příhod za hodinu spánku) obstrukční spánkovou apnoe (OSA). Nezpůsobil ani snížení saturace kyslíkem u pacientů se středně těžkou chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN). Daridorexant nebyl zkoumán u pacientů s těžkou CHOPN (FEV1 < 40 % predikované hodnoty).
Při předepisování přípravku QUVIVIQ pacientům s těžkou CHOPN je nutná opatrnost.
Potenciál pro zneužívání a závislost
V klinických studiích daridorexantu u pacientů s insomnií nebylo prokázáno zneužívání ani abstinenční příznaky, které by naznačovaly fyzickou závislost po vysazení léčby.
Ve studii náchylnosti ke zneužívání daridorexantu (50, 100 a 150 mg) provedené s rekreačními uživateli drog, kteří netrpěli insomnií, (n = 72) obdržel daridorexant (100 a 150 mg) podobné hodnocení „oblíbenosti léku“ jako zolpidem (30 mg). Pacienty, kteří mají v anamnéze zneužívání či závislost na alkoholu nebo jiných látkách, je třeba pečlivě sledovat, protože u nich může být vyšší riziko zneužívání přípravku QUVIVIQ.
Porucha funkce jater
Používání přípravku se nedoporučuje u pacientů se závažnou poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 5.2).
Pomocné látky
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Účinek jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku daridorexantu
Inhibitory CYP3A4
Souběžné podávání 25 mg daridorexantu společně se středně silným inhibitorem CYP3A4 diltiazemem (240 mg jednou denně) zvýšilo u zdravých subjektů parametr expozice daridorexantu AUC 2,4násobně a parametr Cmax 1,4násobně. U pacientů, kteří užívají středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erytromycin, ciprofloxacin, cyklosporin), je doporučená dávka přípravku QUVIVIQ 25 mg.
Nebyla provedena žádná klinická studie se silným inhibitorem CYP3A4. Souběžné užívání přípravku QUVIVIQ se silnými inhibitory CYP3A4 (např. itrakonazol, klaritromycin, ritonavir) je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Večer je třeba se vyhnout konzumaci grapefruitu nebo grapefruitové šťávy.
Induktory CYP3A4
Souběžné podávání s efavirenzem (600 mg jednou denně), středně silným induktorem CYP3A4, snížilo u zdravých subjektů parametr expozice daridorexantu AUC o 61 % a parametr Cmax o 35 %.
Podle těchto výsledků souběžné podávání středně silných nebo silných induktorů CYP3A4 podstatně snižuje expozici daridorexantu, což může snižovat účinnost.
Modifikátory pH žaludku
Rozpustnost daridorexantu závisí na pH. Souběžné podávání inhibitoru sekrece žaludeční kyseliny famotidinu (40 mg) zdravým subjektům snížilo Cmax daridorexantu o 39 %, zatímco parametr AUC zůstal nezměněn.
Souběžné podávání přípravku QUVIVIQ s léčbou snižující žaludeční kyselost nevyžaduje úpravu dávky.
Citalopram
Souběžné podávání 20 mg citalopramu, selektivního inhibitoru zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nemělo u zdravých subjektů klinicky relevantní účinek na farmakokinetiku 50 mg daridorexantu.
Účinek daridorexantu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků
Substráty CYP3A4
V klinické studii se zdravými subjekty užívajícími daridorexant a midazolam, citlivý substrát CYP3A4, neovlivňovala dávka 25 mg daridorexantu farmakokinetiku midazolamu, což naznačuje absenci indukce či inhibice CYP3A4 při této dávce. V klinické studii se zdravými subjekty užívajícími 50 mg daridorexantu a midazolam se expozice (AUC) midazolamu zvýšila o 42 %, což naznačuje mírnou inhibici CYP3A4. Při souběžném podávání 50 mg přípravku QUVIVIQ s citlivými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem (např. simvastatin ve vysokých dávkách, takrolimus) je nutno postupovat opatrně. V téže studii podávání 50 mg daridorexantu po dobu 7 dnů neindukovalo CYP3A4, tudíž perorální kontraceptiva lze podávat spolu s přípravkem QUVIVIQ.
Substráty CYP2C9
V klinické studii se zdravými subjekty užívajícími daridorexant a warfarin, citlivý substrát CYP2C9, neovlivňovala dávka 50 mg daridorexantu farmakokinetiku a farmakodynamiku warfarinu, což naznačuje nepřítomnost účinku na CYP2C9. Substráty CYP2C9 lze podávat s přípravkem QUVIVIQ bez úpravy dávky.
Substráty BCRP nebo transportéry P-gp
V klinických studiích se zdravými subjekty užívajícími 25 mg a 50 mg daridorexantu a rosuvastatin, substrát BCRP, neovlivňoval daridorexant farmakokinetiku rosuvastatinu, což naznačuje absenci inhibice BCRP. Substráty BCRP lze podávat s přípravkem QUVIVIQ bez úpravy dávky.
V klinické studii se zdravými subjekty užívajícími 50 mg daridorexantu a dabigatran-etexilát, citlivý substrát P-gp, vzrostl u dabigatranu parametr AUC o 42 % a Cmax o 29 %, což naznačuje mírnou inhibici P-gp. Při souběžném podávání přípravku QUVIVIQ se substráty P-gp s úzkým terapeutickým indexem (např. digoxin) je nutno postupovat opatrně.
Alkohol
U zdravých subjektů vedlo užití spolu s alkoholem k prodloužené absorpci daridorexantu (zvýšení tmax o 1,25 h). Expozice daridorexantu (Cmax a AUC) a t½ byly beze změny.
Citalopram
Farmakokinetika citalopramu v ustáleném stavu nebyla u zdravých subjektů ovlivněna souběžným podáním 50 mg daridorexantu.
Farmakodynamické interakce
Alkohol
Souběžné podání 50 mg daridorexantu s alkoholem vedlo k aditivním účinkům na psychomotorický výkon.
Citalopram
Při souběžném podání 50 mg daridorexantu s 20 mg citalopramu v ustáleném stavu zdravým subjektům nebyla pozorována žádná relevantní interakce s psychomotorickým výkonem.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Těhotenství
Údaje o podávání daridorexantu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky (viz bod 5.3).
Přípravek QUVIVIQ lze v těhotenství použít pouze tehdy, když klinický stav ženy vyžaduje léčbu daridorexantem.
Kojení
Dostupné údaje ze studie zaměřené na kojení u 10 zdravých kojících žen dostávajících 50 mg daridorexantu ukazují, že množství daridorexantu v mateřském mléce je nízké; podíl daridorexantu z dávky podané matce vylučovaný do mléka činil 0,02 %.
Nelze vyloučit riziko nadměrné somnolence u kojeného dítěte. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku QUVIVIQ.
Fertilita
Neexistují žádné údaje ohledně účinku expozice daridorexantu na lidskou fertilitu. Studie na zvířatech ukazují absenci vlivu na mužskou i ženskou fertilitu (viz bod 5.3).
Hypnotika mají zásadní vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem a aktivně kontrolované studii s překřížením byly vyhodnoceny účinky nočního podávání daridorexantu na výkon při řízení následujícího rána s použitím simulátoru řízení, a to 9 hodin po podání dávky u zdravých subjektů bez insomnie ve věku od 50 do 79 let. Testování se provádělo po 1 noci (počáteční dávka) a po 4 po sobě následujících nocích s léčbou daridorexantem 50 mg. Zopiclon 7,5 mg byl použit jako aktivní komparátor.
Ráno po podání první dávky měl daridorexant dopad na výkon simulovaného řízení měřený pomocí směrodatné odchylky od laterální polohy (SDLP). Po čtyřech po sobě následujících nocích podávání nebyl zjištěn žádný účinek na výkon řízení. Zopiclon významně ovlivnil výkon simulovaného řízení v obou časových bodech.
Pacienti mají být varováni, aby neprováděli potenciálně nebezpečné činnosti, neřídili ani neobsluhovali těžké stroje, pokud se necítí úplně bdělí, zvláště během několika prvních dnů léčby (viz bod 4.4). Za účelem minimalizace tohoto rizika se doporučuje ponechat přibližně 9 hodin mezi užitím přípravku QUVIVIQ a řízením nebo ovládáním strojů.
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly bolest hlavy a somnolence.
Většina nežádoucích účinků měla mírnou až střední intenzitu. Nebyl pozorován žádný vztah mezi dávkou a četností ani závažností nežádoucích účinků. Profil nežádoucích účinků u starších subjektů byl konzistentní s mladšími subjekty.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
V tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky, které nastaly ve studii 1 a studii 2 či po uvedení přípravku na trh.
Četnost nežádoucích účinků je definována pomocí následující konvence: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (<1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). Nežádoucí účinky jsou v každé skupině frekvencí uvedeny v pořadí klesající závažnosti.
Bezpečnost daridorexantu byla hodnocena ve třech placebem kontrolovaných klinických studiích fáze
3. Celkem 1847 subjektů (včetně přibližně 40 % starších subjektů [≥ 65 let]) užívalo daridorexant 50 mg (n = 308); 25 mg (n = 618); nebo 10 mg (n = 306), nebo placebo (n = 615). Celkem 576 subjektů bylo daridorexantem léčeno nejméně 6 měsíců a 331 nejméně 12 měsíců.
Tabulka 1: Nežádoucí účinky
| Třída orgánových systémů | Nežádoucí účinek | Četnost |
| Poruchy imunitního systému | Hypersenzitivita (včetně vyrážky, kopřivky) | Méně časté |
| Psychiatrické poruchy | Halucinace | Méně časté |
| Abnormální sny, noční můry | Méně časté | |
| Somnambulismus | Méně časté | |
| Poruchy nervového systému | Bolest hlavy | Časté |
| Somnolence | Časté | |
| Závrať | Časté | |
| Spánková paralýza | Méně časté | |
| Gastrointestinální poruchy | Nauzea | Časté |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Únava | Časté |
Popis vybraných nežádoucích účinků
Somnolence
Somnolence byla hlášena u 3 % subjektů léčených 25 mg daridorexantu a u 2 % pacientů léčených 50 mg daridorexantu v porovnání se 2 % subjektů užívajících placebo.
Spánková paralýza a halucinace
Spánková paralýza byla hlášena u 0,5 % pacientů léčených 25 mg daridorexantu a u 0,3 % pacientů léčených 50 mg daridorexantu v porovnání s žádnými hlášeními pro placebo. Hypnagogické a hypnopompické halucinace byly hlášeny u 0,6 % pacientů léčených 25 mg daridorexantu v porovnání s žádnými případy u 50 mg daridorexantu a placeba. Spánková paralýza a halucinace se vyskytují hlavně během prvních týdnů léčby.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Ve farmakologických klinických studiích byly zdravým subjektům podávány jednorázové dávky až 200 mg daridorexantu (4násobek doporučené dávky). Při vyšších než terapeutických dávkách byly pozorovány nežádoucí účinky somnolence, svalová slabost, porucha pozornosti, únava, bolest hlavy a obstipace.
Na předávkování daridorexantem neexistuje žádné specifické antidotum. V případě předávkování je třeba poskytnout obecnou symptomatickou léčbu a podpůrnou lékařskou péči a pacienty pečlivě sledovat. Dialýza pravděpodobně nebude účinná, protože daridorexant je silně vázán na proteiny.
Farmakologické vlastnosti - QUVIVIQ 50MG
Farmakoterapeutická skupina: Psycholeptika, antagonisté orexinového receptoru, kód ATC: N05CJ03 Mechanismus účinku
Daridorexant je duální antagonista orexinových receptorů, který působí na receptory orexin 1 i orexin 2 a je u obou ekvipotentní. Orexinové neuropeptidy (orexin A a orexin B) interagují s orexinovými receptory a tím podporují bdělost. Daridorexant působí proti aktivaci orexinových receptorů orexinovými neuropeptidy a v důsledku toho snižuje bdělost a umožňuje epizody spánku, aniž by měnil proporce spánkových stadií (jak bylo zjištěno pomocí elektroencefalografických záznamů u hlodavců nebo polysomnografií u pacientů s insomnií).
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost daridorexantu byla vyhodnocena ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií ve fázi 3 s paralelními skupinami, studii 1 a studii 2, jež měly identické uspořádání.
Celkem 1854 subjektů s insomnií (nespokojenost s kvalitou nebo kvantitou spánku po dobu nejméně 3 měsíců, s klinicky významnými obtížemi nebo narušením fungování během dne) bylo randomizováno k užívání daridorexantu nebo placeba jednou denně večer po dobu 3 měsíců. Ve studii 1 bylo randomizováno 930 subjektů k užívání daridorexantu 50 mg (n = 310), 25 mg (n = 310) nebo placeba (n = 310). Ve studii 2 bylo randomizováno 924 subjektů k užívání daridorexantu 25 mg (n = 309),
10 mg (n = 307) nebo placeba (n = 308). Ve výchozím stavu byl při skóre závažnosti insomnie (Insomnia Severity Index, ISI) 8–14, 15–21 a 22–28 podíl subjektů s tímto skóre 12 %, 58 % resp. 30 %.
Na konci 3měsíčního léčebného období proběhlo u obou potvrzovacích studií 7denní vyváděcí období s placebem, po němž subjekty mohly zahájit 9měsíční, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou prodlouženou studii (studie 3). Celkem 576 subjektů absolvovalo nejméně 6 měsíců kumulativní léčby daridorexantem a 331 z nich bylo léčeno nejméně 12 měsíců.
Ve studii 1 byl průměrný věk subjektů 55,4 roku (rozmezí 18 až 88 let), kde 39,1 % subjektů bylo ve věku ≥ 65 let, včetně 5,8 % ve věku ≥ 75 let. Většina z nich byly ženy (67,1 %).
Ve studii 2 byl průměrný věk subjektů 56,7 roku (rozmezí 19 až 85 let), kde 39,3 % subjektů bylo ve věku ≥ 65 let, včetně 6,1 % ve věku ≥ 75 let. Většina z nich byly ženy (69,0 %).
Primárními cílovými parametry obou studií byly změny od výchozího stavu do 1. a 3. měsíce v latenci do perzistentního spánku (LPS) a probuzení po usnutí (WASO), které byly měřeny objektivně polysomnograficky ve spánkové laboratoři. LPS je měřítkem vyvolání spánku a WASO je měřítkem zachování spánku.
Mezi sekundární cílové parametry v hierarchii statistického testování s řízenou chybou 1. druhu patřila pacientem hlášená celková doba spánku (sTST), kterou pacient vyhodnocoval každé ráno doma pomocí dotazníku spánkového deníku (SDQ), a pacientem hlášené fungování během dne, které pacient vyhodnocoval každý večer doma pomocí domény ospalosti v dotazníku příznaků a dopadů insomnie během dne (IDSIQ). Posouzení fungování během dne bylo završeno vyhodnocením celkového skóre dotazníku IDSIQ a skóre v doménách bdělost/kognice a nálada.
Účinek daridorexantu na spánek a fungování během dne
V obou studiích se účinnost daridorexantu zvyšovala spolu s rostoucí dávkou s ohledem na objektivní (LPS, WASO) i subjektivní (sTST) spánkové proměnné, i s ohledem na skóre IDSIQ, a to v 1. měsíci i
3. měsíci.
Ve studii 1 vykázala 50mg dávka statisticky významné zlepšení (p < 0,001) v porovnání s placebem u všech primárních i sekundárních cílových parametrů. U 25mg dávky byla statistická významnost dosahována konzistentně u hodnot WASO a sTST v obou studiích a u hodnot LPS ve studii 1. 10mg dávka nebyla účinná.
Účinnost daridorexantu byla podobná ve všech podskupinách na základě věku, pohlaví, rasy a zeměpisné oblasti.
Tabulka 2: Účinnost s ohledem na spánkové proměnné a fungování během dne – studie 1
| 50 mgn = 310 | 25 mgn = 310 | Placebo n = 310 | ||
| WASO (probuzení po usnutí, min): zachování spánku posouzené objektivně pomocí PSG | ||||
| Výchozí hodnota | Průměr (SD) | 95 (38) | 98 (39) | 103 (41) |
| 1. měsíc | Průměr (SD) | 65 (35) | 77 (42) | 92 (42) |
| Změna oproti výchozí hodnotě LSM (95% CL) | –29[–33, –25] | –18[–22, –15] | –6[–10, –2] | |
| Rozdíl oproti placebuLSM (95% CL) | –23[–28, –18] | –12[–17, –7] | ||
| 3. měsíc | Průměr (SD) | 65 (39) | 73 (40) | 87 (43) |
| Změna oproti výchozí hodnotě LSM (95% CL) | –29[–33, –25] | –23[–27, –19] | –11[–15, –7] | |
| Rozdíl oproti placebu LSM (95% CL) | –18[–24, –13] | –12[–17, –6] | ||
| LPS (latence do perzistentního spánku, min): usnutí vyhodnocené objektivně pomocí PSG | ||||
| Výchozí hodnota | Průměr (SD) | 64 (37) | 67 (39) | 67 (40) |
| 1. měsíc | Průměr (SD) | 34 (27) | 38 (32) | 46 (36) |
| Změna oproti výchozí hodnotě LSM (95% CL) | –31[–35, –28] | –28[–32, –25] | –20[–23, –17] | |
| Rozdíl oproti placebu LSM (95% CL) | –11[–16, –7] | –8[–13, –4] | ||
| 3. měsíc | Průměr (SD) | 30 (23) | 36 (34) | 43 (34) |
| Změna oproti výchozí hodnotě LSM (95% CL) | –35[–38, –31] | –31[–34, –27] | –23[–26, –20] | |
| Rozdíl oproti placebuLSM (95% CL) | –12[–16, –7] | –8[–12, –3] | ||
| sTST (subjektivní celková doba spánku, min): hlášená pacientem | ||||
| Výchozí hodnota | Průměr (SD) | 313 (58) | 310 (60) | 316 (53) |
| 1. měsíc | Průměr (SD) | 358 (74) | 345 (66) | 338 (65) |
| Změna oproti výchozí hodnotě LSM (95% CL) | 44[38, 49] | 34[29, 40] | 22[16, 27] | |
| Rozdíl oproti placebu LSM (95% CL) | 22[14, 30] | 13[5, 20] | ||
| 3. měsíc | Průměr (SD) | 372 (79) | 358 (72) | 354 (73) |
| Změna oproti výchozí hodnotě LSM (95% CL) | 58[51, 64] | 48[41, 54] | 38[31, 44] | |
| Rozdíl oproti placebuLSM (95% CL) | 20[11, 29] | 10[1, 19] | ||
| Skóre domény ospalosti IDSIQ (fungování během dne): hlášené pacientem | ||||
| Výchozí hodnota | Průměr (SD) | 22,5 (7,2) | 22,1 (6,9) | 22,3 (6,9) |
| 1. měsíc | Průměr (SD) | 18,6 (7,8) | 19,4 (7,1) | 20,3 (6,9) |
| Změna oproti výchozí hodnotě LSM (95% CL) | -3,8[-4,3; -3,2] | -2,8[-3,3; -2,2] | -2,0[-2,6; -1,5] | |
| Rozdíl oproti placebu LSM (95% CL) | -1,8[-2,5; -1,0] | -0,8[-1,5; 0,0] | ||
| 3. měsíc | Průměr (SD) | 16,5 (8,1) | 17,3 (7,6) | 18,5 (7,8) |
| Změna oproti výchozí hodnotě LSM (95% CL) | -5,7[-6,4; -5,0] | -4,8[-5,5; -4,1] | -3,8[-4,5; -3,1] | |
| Rozdíl oproti placebuLSM (95% CL) | -1,9[-2,9; -0,9] | -1,0[-2,0; 0,0] |
CL = meze intervalu spolehlivosti; IDSIQ = dotazník příznaků a dopadů insomnie během dne; LSM = průměr nejmenších čtverců; PSG = polysomnografie; SD = směrodatná odchylka.
Tabulka 3: Účinnost s ohledem na spánkové proměnné a fungování během dne – studie 2
| 25 mgn = 309 | Placebo n = 308 | ||
| WASO (probuzení po usnutí, min): zachování spánku posouzené objektivně pomocí PSG | |||
| Výchozí hodnota | Průměr (SD) | 106 (49) | 108 (49) |
| 1. měsíc | Průměr (SD) | 80 (44) | 93 (50) |
| Změna oproti výchozí hodnotě LSM (95% CL) | –24[–28, –20] | –13[–17, –8] | |
| Rozdíl oproti placebu LSM (95% CL) | –12[–18, –6] | ||
| 3. měsíc | Průměr (SD) | 80 (49) | 91 (47) |
| Změna oproti výchozí hodnotě LSM (95% CL) | –24[–29, –19] | –14[–19, –9] | |
| Rozdíl oproti placebuLSM (95% CL) | –10[–17, –4] | ||
| LPS (latence do perzistentního spánku, min): usnutí vyhodnocené objektivně pomocí PSG | |||
| Výchozí hodnota | Průměr (SD) | 69 (41) | 72 (46) |
| 1. měsíc | Průměr (SD) | 42 (39) | 50 (40) |
| Změna oproti výchozí hodnotě LSM (95% CL) | –26[–31, –22] | –20[–24, –16] | |
| Rozdíl oproti placebu LSM (95% CL) | –6[–12, –1] | ||
| 3. měsíc | Průměr (SD) | 39 (37) | 49 (46) |
| Změna oproti výchozí hodnotě LSM (95% CL) | –29[–33, –24] | –20[–24, –15] | |
| Rozdíl oproti placebuLSM (95% CL) | –9[–15, –3] | ||
| sTST (subjektivní celková doba spánku, min): hlášená pacientem | |||
| Výchozí hodnota | Průměr (SD) | 308 (53) | 308 (52) |
| 1. měsíc | Průměr (SD) | 353 (67) | 336 (63) |
| Změna oproti výchozí hodnotě LSM (95% CL) | 44[38, 49] | 28[22, 33] | |
| Rozdíl oproti placebuLSM (95% CL) | 16[8, 24] | ||
| 3. měsíc | Průměr (SD) | 365 (70) | 347 (65) |
| Změna oproti výchozí hodnotě LSM (95% CL) | 56[50, 63] | 37[31, 43] | |
| Rozdíl oproti placebu LSM (95% CL) | 19[10, 28] | ||
| Skóre domény ospalosti IDSIQ (fungování během dne): hlášené pacientem | |||
| Výchozí hodnota | Průměr (SD) | 22,2 (6,2) | 22,6 (5,8) |
| 1. měsíc | Průměr (SD) | 18,7 (6,5) | 19,8 (6,3) |
| Změna oproti výchozí hodnotě LSM (95% CL) | -3,5[-4,1; -2,9] | -2,8[-3,3; -2,2] | |
| Rozdíl oproti placebu LSM (95% CL) | -0,8[-1,6; 0,1] | ||
| 3. měsíc | Průměr (SD) | 17,0 (7,0) | 18,4 (6,6) |
| Změna oproti výchozí hodnotě LSM (95% CL) | -5,3[-6,0; -4,6] | -4,0[-4,7; -3,3] | |
| Rozdíl oproti placebuLSM (95% CL) | -1,3[-2,2; -0,3] |
CL = meze intervalu spolehlivosti; IDSIQ = dotazník příznaků a dopadů insomnie během dne; LSM = průměr nejmenších čtverců; PSG = polysomnografie; SD = směrodatná odchylka.
Rebound insomnie
Potenciál vzniku rebound insomnie byl posuzován ve vyváděcím období s placebem po 3 měsících léčby daridorexantem ve studii 1 a ve studii 2 prostřednictvím změny LPS, WASO a sTST od výchozí hodnoty do vyváděcího období. Při doporučené dávce 50 mg se průměrné hodnoty pro všechny tři cílové parametry ve vyváděcím období zlepšily v porovnání s výchozí hodnotou (–15, –3 a 43 min pro LPS, WASO resp. sTST), což naznačuje, že známky rebound insomnie nebyly po vysazení léčby pozorovány.
Bezpečnost v průběhu noci
Účinek daridorexantu na bezpečnost v průběhu noci byl hodnocen v randomizované, placebem kontrolované studii u 18 zdravých dospělých (< 65 let) a 18 zdravých starších osob (≥ 65 let). Posturální stabilita měřená podle kývání těla (body sway) měřičem přibližně 5 minut po probuzení byla zjišťována po plánovaném probuzení 4 hodiny po podání 25 nebo 50 mg daridorexantu.
Posuzovány byly také schopnost probuzení na zvukový podnět a kognitivní funkce (paměť).
Ve skupině zdravých dospělých (< 65 let) způsobilo večerní podání 25 mg či 50 mg daridorexantu silnější kývání těla. Rozdíl průměrných hodnot zjištěných metodou nejmenších čtverců (95% CI) činil 64,8 mm (16,0; 113,7), resp. 97,3 mm (48,4; 146,1), oproti placebu.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem daridorexant u jedné nebo více podskupin pediatrické populace pro insomnii (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Absorpce
Daridorexant se po perorálním podání rychle absorbuje a dosahuje vrcholových koncentrací v plazmě během 1–2 h. Při perorální dávce 100 mg je absolutní biologická dostupnost daridorexantu 62 %.
Plazmatická expozice daridorexantu je úměrná dávce mezi 25 a 50 mg.
Účinek stravy
Strava neměla vliv na celkovou expozici u zdravých subjektů. U 50 mg daridorexantu se hodnota tmax opozdila o 1,3 h a hodnota Cmax snížila o 16 % po podání jídla s vysokým obsahem tuku a kalorií.
Distribuce
Distribuční objem daridorexantu je 31 l. Daridorexant se extenzivně váže na plazmatické proteiny (99,7 %), většinou na albumin a v menším rozsahu na α-kyselý glykoprotein. Poměr krve k plazmě je 0,64.
Biotransformace
Daridorexant je extenzivně metabolizován, primárně prostřednictvím CYP3A4 (89 %). Jiné enzymy CYP nejsou klinicky relevantní a individuálně přispívají méně než 3 % metabolické clearance. Žádný z hlavních lidských metabolitů (M1, M3 a M10) nepřispívá k farmakologickému účinku léčivého přípravku.
Daridorexant inhibuje několik enzymů CYP in vitro. Nejsilnější inhibice byla pozorována u CYP3A4 s hodnotou Ki 4,6–4,8 µM (viz bod 4.5). Inhibice CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19 byla méně významná s hodnotami IC50 v rozmezí 8,2–19 µM. Daridorexant indukuje expresi mRNA CYP3A4 v lidských hepatocytech s hodnotou EC50 2,3 µM a v menší míře i CYP2C9 a CYP2B6. Up-regulace všech enzymů CYP je zprostředkována aktivací receptoru PXR s hodnotou EC50 3 µM. Daridorexant neindukuje CYP1A2.
Daridorexant inhibuje různé transportéry in vitro; nejsilnější účinek má na BCRP s hodnotou IC50 3,0 µM (viz bod 4.5). Inhibice jiných transportérů včetně OATP, OAT3, OCT1, MATE-2K, MATE1 a P-gp/MDR1 byla méně výrazná s hodnotami IC50 v rozmezí 8,4–71 µM.
Eliminace
Primární cesta vylučování je stolicí (přibližně 57 %), poté následuje moč (přibližně 28 %). V moči a stolici byla nalezena pouze stopová množství parentní sloučeniny.
Terminální poločas daridorexantu je přibližně 8 hodin.
PK profil daridorexantu po podání většího počtu dávek vykazoval podobné PK parametry, jaké byly pozorovány po podání jednotlivé dávky. Akumulace nebyla pozorována.
Farmakokinetika ve zvláštních populacích
Nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly v PK daridorexantu na základě věku, pohlaví, rasy nebo tělesné velikosti. Jsou dostupné omezené PK údaje pacientů starších než 75 let.
Porucha funkce jater
Po podání jednorázové dávky 25 mg daridorexantu byla expozice volnému daridorexantu u subjektů s lehkou poruchou funkce jater (Childovo-Pughovo skóre 5–6) podobná expozici u zdravých subjektů. U subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater (Childovo-Pughovo skóre 7–9) se expozice volnému daridorexantu (AUC) zvýšila 1,6násobně a poločas prodloužil 2,1násobně v porovnání se zdravými subjekty.
Na základě těchto výsledků se doporučuje úprava dávky u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.2).
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Childovo-Pughovo skóre ≥ 10) nebyl daridorexant zkoumán a nedoporučuje se.
Porucha funkce ledvin
Po podání jednorázové dávky 25 mg byly PK parametry daridorexantu u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin podobné parametrům u zdravých subjektů.
Na základě těchto výsledků lze daridorexant podávat pacientům s jakýmkoli stupněm poruchy funkce ledvin, aniž by bylo třeba upravit dávku.
Farmaceutické údaje - QUVIVIQ 50MG
Jádro tablety
Mannitol (E 421) Mikrokrystalická celulóza (E 460) Povidon
Sodná sůl kroskarmelózy Oxid křemičitý Magnesium-stearát
Potahová vrstva
Hypromelóza (E 464) Mikrokrystalická celulóza (E 460) Glycerol
Mastek (E 553)
Oxid titaničitý (E 171)
Žlutý oxid železitý (E 172; 50mg tablety)
Červený oxid železitý (E 172; 25mg a 50mg tablety) Černý oxid železitý (E 172; 25mg a 50mg tablety)
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Blistrové balení z polyvinylchloridu (PVC) potaženého polyvinylidenchloridem (PVdC) a
laminovaného s PVC fólií, blistrové balení uzavřené hliníkovou fólií, zabalené v krabičce.
Velikost balení 10, 20 nebo 30 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.