CRESEMBA 200MG Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - CRESEMBA 200MG
Dávkování
Časnou cílenou léčbu (preemptivní nebo diagnostikou řízenou léčbu) lze zavést během ověřování onemocnění na základě specifických diagnostických testů. Jakmile však budou výsledky testů k dispozici, má být antimykotická léčba podle nich upravena.
Podrobné informace o doporučeném dávkování jsou uvedeny v následující tabulce:
Tabulka 1: Doporučené dávkování
| Nasycovací dávka (každých 8 hodin po dobu prvních 48 hodin)1 | Udržovací dávka (1x denně)2 | |
| Dospělí | 200 mg isavukonazolu (jedna injekční lahvička)3 | 200 mg isavukonazolu (jedna injekční lahvička)3 |
| Pediatričtí pacienti ve věku od 1 roku do méně než 18 let | ||
| Tělesná hmotnost≥ 37 kg | 200 mg isavukonazolu (jedna injekční lahvička)3 | 200 mg isavukonazolu (jedna injekční lahvička)3 |
| Tělesná hmotnost< 37 kg | 5,4 mg/kg isavukonazolu | 5,4 mg/kg isavukonazolu |
| 1 Celkem šest dávek.2 Udržovací dávka: Počínaje 12–24 hodin po poslední nasycovací dávce.3 Po rekonstituci a naředění. | ||
Maximální jednotlivá nasycovací dávka nebo denní udržovací dávka podaná pediatrickému pacientovi je 200 mg isavukonazolu.
Délka léčby má být stanovena podle klinické odpovědi pacienta (viz bod 5.1).
Při léčbě trvající déle než 6 měsíců se má pečlivě zvážit poměr přínosů a rizik (viz body 5.1 a 5.3).
Přechod na perorální isavukonazol
Přípravek CRESEMBA je k dispozici jako tvrdé tobolky obsahující 100 mg a 40 mg isavukonazolu. Díky vysoké biologické dostupnosti perorálně podaného přípravku (98 %; viz bod 5.2) je přechod mezi intravenózním a perorálním podáním vhodný, pokud je indikován z klinického hlediska. Pro detailní doporučení pro dávkování si přečtěte bod 4.2 SmPC přípravku CRESEMBA 40 mg a 100 mg tvrdé tobolky.
Starší pacienti
Úpravy dávky u starších pacientů nejsou potřebné; klinické zkušenosti s touto skupinou jsou však omezené.
Porucha funkce ledvin
U dospělých pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky; toto platí i pro pacienty v konečném stadiu selhání ledvin (viz bod 5.2).
U pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování, protože nejsou dostupné žádné relevantní údaje.
Porucha funkce jater
Při lehké až středně těžké poruše funkce jater (třída A a B dle Childa a Pugha) není u dospělých pacientů nutná žádná úprava dávky (viz body 4.4 a 5.2).
Isavukonazol nebyl studován u dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha). Použití isavukonazolu se u těchto pacientů nedoporučuje, pokud potenciální přínos nepřeváží nad riziky (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).
U pediatrických pacientů s poruchou funkce jater nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování, protože nejsou dostupné žádné relevantní údaje.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost isavukonazolu u pediatrických pacientů mladších 1 roku nebyly stanoveny. Způsob podání
Intravenózní podání.
Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním Přípravek CRESEMBA je nutno rekonstituovat a pak dále naředit na koncentraci odpovídající rozmezí 0,4 – 0,8 mg/ml isavukonazolu. Poté se podává intravenózní infuzí minimálně po dobu 1 hodiny, aby se snížilo riziko reakcí souvisejících s podáním infuze. Vyšším koncentracím je třeba se vyhnout, protože mohou způsobit lokální podráždění v místě infuze. Infuzi je nutno podávat pomocí infuzní soupravy s in-line filtrem s polyethersulfonovou (PES) mikroporézní membránou s póry o velikosti 0,2 – 1,2 μm. Přípravek CRESEMBA smí být podán pouze formou intravenózní infuze.
Podrobný návod k rekonstituci a naředění přípravku CRESEMBA před podáním je uveden v bodě 6.6.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Současné podávání s ketokonazolem (viz bod 4.5).
Současné podávání s vysokými dávkami ritonaviru (> 200 mg každých 12 hodin) (viz bod 4.5).
Současné podávání se silnými induktory CYP3A4/5 jako například rifampicin, rifabutin, karbamazepin, dlouhodobě působící barbituráty (např. fenobarbital), fenytoin a třezalka tečkovaná nebo se středně silnými induktory CYP3A4/5 jako například efavirenz, nafcilin a etravirin (viz bod 4.5).
Pacienti s familiárním syndromem krátkého intervalu QT (viz bod 4.4).
Hypersenzitivita
Hypersenzitivita na isavukonazol může vyústit v nežádoucí účinky, které zahrnují: anafylaktickou reakci, hypotenzi, respirační selhání, dušnost, polékovou kožní erupci, svědění a vyrážku
(viz bod 4.8). V případě anafylaktické reakce je nutno isavukonazol ihned vysadit a zahájit příslušnou léčbu.
Při předepisování isavukonazolu pacientům s hypersenzitivitou na jiná azolová antimykotika je nutno postupovat se zvýšenou opatrností.
Reakce související s podáním infuze
Během intravenózního podávání isavukonazolu byly hlášeny reakce související s podáním infuze zahrnující hypotenzi, dušnost, závrať, parestezie, nauzeu a bolest hlavy (viz bod 4.8). Pokud se tyto reakce objeví, infuze má být zastavena.
Závažné kožní nežádoucí účinky
Během léčby azolovými antimykotiky byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky, např. Stevensův- Johnsonův syndrom. Pokud se u pacienta vyvinou závažné kožní nežádoucí účinky, přípravek CRESEMBA je nutno vysadit.
Kardiovaskulární účinky
Zkrácení intervalu QT
Isavukonazol je kontraindikován u pacientů s familiárním syndromem krátkého intervalu QT (viz bod 4.3).
Ve studii zaměřené na interval QT u zdravých dobrovolníků isavukonazol zkracoval interval QTc úměrně své koncentraci. Průměrný rozdíl oproti placebu zjištěný metodou nejmenších čtverců byl u 200mg dávky 13,1 ms [2 hodiny po podání, 90% CI: 17,1; 9,1 ms]. Zvýšení dávky na 600 mg zvýšilo
tento rozdíl oproti placebu na 24,6 ms [2 hodiny po podání, 90% CI: 28,7; 20,4 ms].
Opatrně je třeba postupovat při předepisování isavukonazolu pacientům užívajícím jiné léčivé přípravky zkracující interval QT, například rufinamid.
Zvýšené hladiny jaterních aminotransferáz nebo hepatitida
V klinických studiích byl hlášen výskyt zvýšené hladiny jaterních aminotransferáz (viz bod 4.8). Zvýšení této hladiny si v minulosti jen zřídka vyžádalo vysazení isavukonazolu. Dle klinické indikace
je třeba zvážit monitorování jaterních enzymů. Hepatitida byla hlášena u azolových antimykotik včetně isavukonazolu.
Těžká porucha funkce jater
Isavukonazol nebyl studován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha). Použití přípravku se u těchto pacientů nedoporučuje, pokud potenciální přínos nepřeváží nad riziky. Při podávání je u pacientů nutno pečlivě sledovat možné známky lékové toxicity (viz body 4.2, 4.8 a 5.2).
Současné podávání s jinými léčivy
Inhibitory CYP3A4/5
Ketokonazol je kontraindikován (viz bod 4.3). U silného inhibitoru CYP3A4 lopinaviru/ritonaviru byl zaznamenán dvojnásobný nárůst expozice isavukonazolu. U dalších silných inhibitorů CYP3A4/5 lze očekávat méně výrazný efekt. Žádné úpravy dávky isavukonazolu nejsou zapotřebí při společném podávání se silnými inhibitory cytochromu CYP3A4/5, doporučuje se však opatrný postup, protože se může zvýšit četnost nežádoucích účinků (viz bod 4.5).
Induktory CYP3A4/5
Společné podávání se slabými induktory CYP3A4/5, jako je např. aprepitant, prednison a pioglitazon, může způsobit mírný až střední pokles plazmatické hladiny isavukonazolu. Této kombinaci je třeba se vyhnout, pokud potenciální přínos nepřeváží nad riziky (viz bod 4.5).
Substráty CYP3A4/5 včetně imunosupresiv
Isavukonazol lze považovat za středně silný inhibitor CYP3A4/5; pokud je isavukonazol podáván s přípravky metabolizovanými cytochromem CYP3A4, může dojít ke zvýšení jejich systémové expozice. Současné podávání isavukonazolu se substráty CYP3A4, jako jsou např. imunosupresiva
takrolimus, sirolimus nebo cyklosporin, může zvýšit systémovou expozici těmto lékům. Při společném podávání možná bude třeba vhodné terapeutické monitorování hladin těchto léčiv a úprava dávky (viz bod 4.5).
Substráty CYP2B6
Isavukonazol je induktorem CYP2B6. Pokud je isavukonazol podáván s přípravky metabolizovanými cytochromem CYP2B6, může dojít ke snížení jejich systémové expozice. Doporučuje se proto opatrný postup při společném podávání substrátů CYP2B6 s isavukonazolem, zejména léčivých přípravků
s úzkým terapeutickým indexem, jako je např. cyklofosfamid. Současné podávání efavirenzu, substrátu CYP2B6, s isavukonazolem je kontraindikováno, protože efavirenz je středně silným induktorem CYP3A4/5 (viz bod 4.3).
Substráty P-gp
Isavukonazol může zvýšit expozici lékům, které jsou substráty P-gp. Při současném podávání substrátů P-gp, zejména přípravků s úzkým terapeutickým indexem, jako je např. digoxin, kolchicin a dabigatran etexilát, možná bude nutná úprava dávky těchto léků při současném podávání s isavukonazolem (viz bod 4.5).
Omezenost klinických údajů
Klinické údaje o léčbě mukormykózy isavukonazolem jsou omezené; jedná se o údaje z jedné prospektivní nekontrolované klinické studie u 37 dospělých pacientů trpících prokázanou nebo suspektní mukormykózou léčených isavukonazolem buď jako primární terapií, nebo kvůli nevhodnosti jiné antimykotické léčby (převážně amfotericinu B).
Údaje o klinické účinnosti u jednotlivých druhů řádu Mucorales jsou velmi omezené – často jen od jednoho nebo dvou pacientů (viz bod 5.1). Údaje o citlivosti na přípravek byly k dispozici jen u malé části případů. Tyto údaje naznačují, že koncentrace isavukonazolu potřebné k inhibici in vitro jsou u jednotlivých druhů a rodů řádu Mucorales velmi rozdílné, obecně jsou však vyšší než u rodu
Aspergillus. Je třeba poznamenat, že nebyla provedena žádná studie ke stanovení vhodné dávky k léčbě mukormykózy, a pacienti proto dostávali stejné dávky isavukonazolu jako při invazivní aspergilóze.
Schopnost jiných léčiv ovlivnit farmakokinetiku isavukonazolu
Isavukonazol je substrátem cytochromů CYP3A4 a CYP3A5 (viz bod 5.2). Společné podávání inhibitorů CYP3A4 a/nebo CYP3A5 může zvýšit plazmatické koncentrace isavukonazolu. Společné podávání induktorů CYP3A4 a/nebo CYP3A5 může snížit plazmatické koncentrace isavukonazolu.
Léčivé přípravky inhibující CYP3A4/5
Současné podávání isavukonazolu se silným inhibitorem CYP3A4/5 ketokonazolem je kontraindikováno, protože tento léčivý přípravek může významně zvýšit plazmatické koncentrace isavukonazolu (viz body 4.3 a 4.5).
U silného inhibitoru CYP3A4 lopinaviru/ritonaviru byl zaznamenán dvojnásobný nárůst expozice isavukonazolu. U dalších silných inhibitorů CYP3A4, jako je např. klarithromycin, indinavir a sachinavir lze vzhledem k jejich relativní síle očekávat méně výrazný účinek. Žádné úpravy dávky isavukonazolu nejsou zapotřebí při společném podávání se silnými inhibitory cytochromu CYP3A4/5, doporučuje se však opatrný postup, protože se může zvýšit četnost nežádoucích účinků (viz bod 4.4).
Žádná úprava dávky není nutná u slabých až středně silných inhibitorů CYP3A4/5. Léčivé přípravky indukující funkci CYP3A4/5
Společné podávání isavukonazolu se silnými induktory CYP3A4/5, jako je např. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, dlouhodobě působící barbituráty (např. fenobarbital), fenytoin a třezalka tečkovaná, nebo se středně silnými induktory tohoto cytochromu, jako je např. efavirenz, nafcilin a etravirin je kontraindikováno, protože tyto léčivé přípravky mohou výrazně snížit plazmatické koncentrace isavukonazolu (viz bod 4.3).
Společné podávání se slabými induktory CYP3A4/5, jako je např. aprepitant, prednison a pioglitazon, může způsobit mírný až střední pokles plazmatické hladiny isavukonazolu. Této kombinaci je třeba se vyhnout, pokud potenciální přínos nepřeváží nad rizikem (viz bod 4.4).
Kontraindikováno je společné podávání s vysokými dávkami ritonaviru (> 200 mg dvakrát denně), protože ritonavir může ve vysokých dávkách indukovat CYP3A4/5 a snižovat plazmatické koncentrace isavukonazolu (viz bod 4.3).
Schopnost isavukonazolu ovlivnit expozici jiným lékům
Léčivé přípravky metabolizované cytochromem CYP3C4/5
Isavukonazol je středně silný inhibitor CYP3A4/5; podávání isavukonazolu se substráty CYP3A4/5 může způsobit zvýšenou plazmatickou koncentraci těchto léčivých látek.
Léčivé přípravky metabolizované cytochromem CYP2B6
Isavukonazol je slabým induktorem CYP2B6, podávání isavukonazolu se substráty CYP2B6 může proto způsobit snížení jejich plazmatické koncentrace.
Léčivé přípravky, jejichž transport ve střevě zajišťuje P-glykoprotein
Isavukonazol je slabým inhibitorem P-glykoproteinu (P-gp), společné podávání isavukonazolu se substráty P-gp proto může způsobit zvýšení jejich plazmatické koncentrace.
Léčivé přípravky přenášené proteinem BCRP
Isavukonazol je inhibitorem BCRP in vitro, plazmatické koncentrace substrátů BCRP se tedy mohou zvýšit. Při podávání isavukonazolu se substráty BCRP se proto doporučuje zvýšená opatrnost.
Léčivé přípravky vylučované ledvinami pomocí transportních proteinů
Isavukonazol je slabý inhibitor transportéru organických kationtů 2 (OCT2). Podávání isavukonazolu se substráty OCT2 může způsobit zvýšenou plazmatickou koncentraci těchto léčivých látek.
Substráty uridin-difosfát-glukuronosyltransferáz (UGT)
Isavukonazol je slabým inhibitorem UGT. Podávání isavukonazolu se substráty UGT může způsobit mírně zvýšenou plazmatickou koncentraci těchto léčivých látek.
Tabulka interakcí
V tabulce 2 jsou uvedeny interakce mezi isavukonazolem a současně podávanými léčivými přípravky (zvýšení je označeno symbolem „↑", pokles jako „↓“), podle terapeutické skupiny. Pokud není uvedeno jinak, studie popsané v tabulce 2 byly provedeny u dospělých s doporučenou dávkou isavukonazolu.
Tabulka 2: Interakce
| Současně podávaný léčivý | Vliv na hladinu přípravku/ | Doporučení k současnému |
| přípravek podle terapeutické | Změna geometrického | podávání |
| oblasti | průměru (%) u AUC, Cmax | |
| (mechanismus účinku) | ||
| Antikonvulziva | ||
| Karbamazepin, fenobarbital a fenytoin(silné induktory CYP3A4/5) | Koncentrace isavukonazolu mohou klesnout (při podávání karbamazepinu, fenytoinu a dlouhodobě působících barbiturátů, např. fenobarbitalu, docházík indukci CYP3A). | Současné podávání isavukonazolu s karbamazepinem, fenytoinem či dlouhodobě působícími barbituráty, např. fenobarbitalem je kontraindikováno. |
| Antibakteriální přípravky | ||
| Rifampicin(silný induktor CYP3A4/5) | Isavukonazol: AUCtau: ↓ 90%Cmax: ↓ 75% | Současné podávání isavukonazolu s rifampicinem je kontraindikováno. |
| (Indukce CYP3A4/5) | ||
| Rifabutin(silný induktor CYP3A4/5) | Nestudováno.Koncentrace isavukonazolu může výrazně klesnout. | Současné podávání isavukonazolu s rifabutinem je kontraindikováno. |
| (Indukce CYP3A4/5) | ||
| Nafcilin(středně silný induktor CYP3A4/5) | Nestudováno.Koncentrace isavukonazolu může výrazně klesnout. | Současné podávání isavukonazolu s nafcilinem je kontraindikováno. |
| Současně podávaný léčivý přípravek podle terapeutické oblasti | Vliv na hladinu přípravku/ Změna geometrickéhoprůměru (%) u AUC, Cmax (mechanismus účinku) | Doporučení k současnému podávání |
| (Indukce CYP3A4/5) | ||
| Klarithromycin(silný inhibitor CYP3A4/5) | Nestudováno.Koncentrace isavukonazolu může stoupnout.(Inhibice CYP3A4/5) | Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná; doporučuje se však opatrný postup, protože se může zvýšit četnost nežádoucích účinků. |
| Antimykotika | ||
| Ketokonazol(silný inhibitor CYP3A4/5) | Isavukonazol: AUCtau: ↑ 422%Cmax: ↑ 9% | Současné podávání isavukonazolu s ketokonazolem je kontraindikováno. |
| (Inhibice CYP3A4/5) | ||
| Rostlinné léčivé přípravky | ||
| Třezalka tečkovaná(silný induktor CYP3A4/5) | Nestudováno.Koncentrace isavukonazolu může výrazně klesnout. | Současné podávání isavukonazolu s třezalkou tečkovanou je kontraindikováno. |
| (Indukce CYP3A4). | ||
| Imunosupresiva | ||
| Cyklosporin, sirolimus, takrolimus(Substráty CYP3A4/5) | Cyklosporin: AUCinf: ↑ 29%Cmax: ↑ 6%Sirolimus: AUCinf: ↑ 84%Cmax: ↑ 65% | Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Cyklosporin, sirolimus, takrolimus: monitorování plazmatických hladin a odpovídající úprava dávky v případě potřeby. |
| Takrolimus: AUCinf: ↑ 125%Cmax: ↑ 42% | ||
| (Inhibice CYP3A4) | ||
| Mofetil-mykofenolát (MMF) (substrát UGT) | Kyselina mykofenolová (MPA, aktivní metabolit):AUCinf: ↑ 35%Cmax: ↓ 11% | Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. MMF: doporučuje semonitorování možné toxicity MPA. |
| (Inhibice UGT) | ||
| Prednison (substrát CYP3A4) | Prednisolon (aktivní metabolit): AUCinf: ↑ 8%Cmax: ↓ 4% | Současnému podávání je třeba se vyhnout, pokud jeho přínos nepřeváží nad možným rizikem. |
| (Inhibice CYP3A4) | ||
| Koncentrace isavukonazolu může klesnout. | ||
| (Indukce CYP3A4/5) | ||
| Opioidy | ||
| Krátkodobě působící opioidy (alfentanil, fentanyl) | Nestudováno. | Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. |
| Současně podávaný léčivý | Vliv na hladinu přípravku/ | Doporučení k současnému |
| přípravek podle terapeutické | Změna geometrického | podávání |
| oblasti | průměru (%) u AUC, Cmax | |
| (mechanismus účinku) | ||
| (substrát CYP3A4/5) | Koncentrace krátkodobě působících opioidů se může zvýšit.(Inhibice CYP3A4/5). | Krátkodobě působící opioidy (alfentanil, fentanyl): pečlivé sledování jakýchkoli známek lékové toxicity a snížení dávkyv případě potřeby. |
| Methadon(substrát CYP3A4/5, 2B6 a 2C9) | S-methadon (neaktivní izomer opioidů)AUCinf: ↓ 35%Cmax: ↑ 1%40% snížení terminálního poločasu R-methadon (aktivní izomer opioidů)AUCinf: ↓ 10%Cmax: ↑ 4% | Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Methadon: úprava dávky není potřebná. |
| (Indukce CYP2B6) | ||
| Cytostatika | ||
| Vinka-alkaloidy (vinkristin, vinblastin)(substráty P-gp) | Nestudováno.Koncentrace těchto alkaloidů se může zvýšit.(Inhibice P-gp) | Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Vinka-alkaloidy: pečlivé sledování jakýchkoli známek lékové toxicity a snížení dávkyv případě potřeby. |
| Cyklofosfamid(substrát CYP2B6, CYP3A4) | Nestudováno.Koncentrace aktivních metabolitů cyklofosfamidu se mohou zvýšit nebo klesnout.(Indukce CYP2B6, inhibice CYP3A4) | Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Cyklofosfamid: pečlivé sledování jakýchkoli známek nedostatečné účinnosti nebo zvýšené toxicity a úprava dávkyv případě potřeby. |
| Methotrexát(substrát BCRP, OAT1, OAT3) | Methotrexát: AUCinf: ↓ 3%Cmax: ↓ 11% | Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Methotrexát: úprava dávky nenípotřebná. |
| 7-hydroxylovaný metabolit: AUCinf: ↑ 29%Cmax: ↑ 15% | ||
| (Mechanismus neznámý) | ||
| Další cytostatika (daunorubicin, doxorubicin, imatinib, irinotekan, lapatinib, mitoxantron, topotekan) (substráty BCRP) | Nestudováno.Koncentrace daunorubicinu, doxorubicinu, imatinibu, irinotekanu, lapatinibu, mitoxantronu a topotekanu se mohou zvýšit.(Inhibice BCRP) | Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Daunorubicin, doxorubicin, imatinib, irinotekan, lapatinib, mitoxantron a topotekan: pečlivé sledování jakýchkoli známek lékové toxicity a snížení dávkyv případě potřeby. |
| Antiemetika | ||
| Aprepitant(slabý induktor CYP3A4/5) | Nestudováno.Koncentrace isavukonazolu může klesnout. | Současnému podávání je třeba se vyhnout, pokud jeho přínos nepřeváží nad možným rizikem. |
| Současně podávaný léčivý přípravek podle terapeutické oblasti | Vliv na hladinu přípravku/ Změna geometrickéhoprůměru (%) u AUC, Cmax (mechanismus účinku) | Doporučení k současnému podávání |
| (Indukce CYP3A4/5) | ||
| Antidiabetika | ||
| Metformin(substrát OCT1, OCT2 a MATE1) | Metformin: AUCinf: ↑ 52%Cmax: ↑ 23% | Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Metformin: může být zapotřebísnížit dávku. |
| (Inhibice OCT2) | ||
| Repaglinid | Repaglinid: | Žádná úprava dávky |
| (substrát CYP2C8 a | AUCinf: ↓ 8% | isavukonazolu není nutná. |
| OATP1B1) | Cmax: ↓ 14% | Repaglinid: úprava dávky není |
| potřebná. | ||
| Pioglitazon(slabý induktor CYP3A4/5) | Nestudováno.Koncentrace isavukonazolu může klesnout. | Současnému podávání je třeba se vyhnout, pokud jeho přínos nepřeváží nad možným rizikem. |
| (Indukce CYP3A4/5) | ||
| Antikoagulancia | ||
| Dabigatran-etexilát (substrát P-gp) | Nestudováno.Koncentrace dabigatran-etexilátu se může zvýšit.(Inhibice P-gp). | Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Dabigatran-etexilát má úzký terapeutický index; léčbu jenutno sledovat a snižovat dávky v případě potřeby. |
| Warfarin | S-warfarin | Žádná úprava dávky |
| (substrát CYP2C9) | AUCinf: ↑ 11% | isavukonazolu není nutná. |
| Cmax: ↓ 12% | Warfarin: úprava dávky není | |
| R-warfarin | potřebná. | |
| AUCinf: ↑ 20% | ||
| Cmax: ↓ 7% | ||
| Antiretrovirotika | ||
| Lopinavir 400 mg a ritonavir 100 mg(silné inhibitory a substráty CYP3A4/5) | Lopinavir: AUCtau: ↓ 27%Cmax: ↓ 23% Cmin, ss: ↓ 16%a) Ritonavir: AUCtau: ↓ 31%Cmax: ↓ 33% (Mechanismus neznámý)Isavukonazol: AUCtau: ↑ 96%Cmax: ↑ 74% | Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná; doporučujeme však opatrný postup, protože se může zvýšit četnost nežádoucích účinků.Lopinavir/ritonavir: při 400 mg lopinaviru a 100 mg ritonaviru každých 12 hodin žádná úprava dávky není nezbytná, je však nutné zajistit pečlivé sledování jakýchkoli známeknedostatečného antivirového účinku. |
| (Inhibice CYP3A4/5) | ||
| Ritonavir (v dávkách >200 mg každých 12 hodin)(silný induktor CYP3A4/5) | Nestudováno.Ritonavir ve vysokých dávkách může výrazně snížit koncentrace isavukonazolu. | Současné podávání isavukonazolu s vysokými dávkami ritonaviru (> 200 mg každých 12 hodin) jekontraindikováno. |
| (Indukce CYP3A4/5) | ||
| Současně podávaný léčivý | Vliv na hladinu přípravku/ | Doporučení k současnému |
| přípravek podle terapeutické | Změna geometrického | podávání |
| oblasti | průměru (%) u AUC, Cmax | |
| (mechanismus účinku) | ||
| Efavirenz(středně silný induktorCYP3A4/5 a substrát CYP2B6) | Nestudováno.Koncentrace efavirenzu může klesnout. | Současné podávání isavukonazolu s efavirenzem je kontraindikováno. |
| (Indukce CYP2B6) | ||
| Koncentrace isavukonazolu může výrazně klesnout. | ||
| (Indukce CYP3A4/5) | ||
| Etravirin(středně silný induktor CYP3A4/5) | Nestudováno.Koncentrace isavukonazolu může výrazně klesnout. | Současné podávání isavukonazolu s etravirinem je kontraindikováno. |
| (Indukce CYP3A4/5) | ||
| Indinavir(silný inhibitor a substrát CYP3A4/5) | Indinavirb)AUCinf: ↓ 36%Cmax: ↓ 52% (Mechanismus neznámý)Koncentrace isavukonazolu může stoupnout. | Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná; doporučuje se však opatrný postup, protože se může zvýšit četnost nežádoucích účinků.Indinavir: pečlivé sledování jakýchkoli známek nedostatečnéantivirové účinnosti a zvýšení dávky v případě potřeby. |
| (Inhibice CYP3A4/5) | ||
| Sachinavir(silný inhibitor CYP3A4) | Nestudováno.Koncentrace sachinaviru se může snížit (jak bylo pozorováno u lopinaviru a ritonaviru) nebo stoupnout.(Inhibice CYP3A4)Koncentrace isavukonazolu může stoupnout. | Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná; doporučuje se však opatrný postup, protože se může zvýšit četnost nežádoucích účinků.Sachinavir: pečlivé sledování jakýchkoli známek lékové toxicity nebo nedostatečné antivirové účinnosti a úprava dávky v případě potřeby. |
| (Inhibice CYP3A4/5) | ||
| Ostatní inhibitory proteáz (např. fosamprenavir) (silné nebo středně silné inhibitory a substráty CYP3A4/5) | Nestudováno.Koncentrace inhibitorů proteáz může klesnout (jak bylo pozorovánou lopinaviru/ritonaviru) nebo stoupnout.(Inhibice CYP3A4) | Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Inhibitory proteáz: pečlivé sledování jakýchkoli známek lékové toxicity a/nebo nedostatečné antivirové účinnosti a úprava dávky v případě potřeby. |
| Koncentrace isavukonazolu může stoupnout. | ||
| (Inhibice CYP3A4/5) | ||
| Ostatní NNRTI (např. nevirapin) | Nestudováno. | Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. |
| Současně podávaný léčivý | Vliv na hladinu přípravku/ | Doporučení k současnému |
| přípravek podle terapeutické | Změna geometrického | podávání |
| oblasti | průměru (%) u AUC, Cmax | |
| (mechanismus účinku) | ||
| (induktory a substráty CYP3A4/5 a 2B6) | Koncentrace NNRTI může klesnout (Indukce CYP2B6 způsobená isavukonazolem) nebo stoupnout. | NNRTI: pečlivé sledování jakýchkoli známek lékové toxicity nebo nedostatečné antivirové účinnosti a úpravadávky v případě potřeby. |
| (Inhibice CYP3A4/5) | ||
| Antacida | ||
| Esomeprazol | Isavukonazol: | Žádná úprava dávky |
| (substrát CYP2C19 a úprava | AUCtau: ↑ 8% | isavukonazolu není nutná. |
| pH v žaludku ↑) | Cmax: ↑ 5% | Esomeprazol: úprava dávky není potřebná. |
| Omeprazol | Omeprazol: | Žádná úprava dávky |
| (substrát CYP2C19 a úprava | AUCinf: ↓ 11% | isavukonazolu není nutná. |
| pH v žaludku ↑) | Cmax: ↓ 23% | Omeprazol: úprava dávky není potřebná. |
| Hypolipidemika | ||
| Atorvastatin a další statiny (substráty CYP3A4, např. simvastatin, lovastatin, rosuvastatin)(substráty CYP3A4/5 nebo BCRP) | Atorvastatin:AUCinf: ↑ 37%Cmax: ↑ 3%Ostatní statiny nebyly studovány. Koncentrace statinů může stoupnout.(Inhibice CYP3A4/5 nebo BCRP) | Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Vzhledem k výsledkům atorvastatinu není u statinů žádná úprava dávek zapotřebí.Doporučuje se sledování nežádoucích účinků typickýchpro statiny. |
| Antiarytmika | ||
| Digoxin (substrát P-gp) | Digoxin: AUCinf: ↑ 25%Cmax: ↑ 33%(Inhibice P-gp) | Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Digoxin: má být zajištěno sledování sérových koncentrací digoxinu a podle nich provedenatitrace dávky. |
| Perorální antikoncepce | ||
| Ethinylestradiol a norethindron | Ethinylestradiol | Žádná úprava dávky |
| (substráty CYP3A4/5) | AUCinf: ↑ 8% | isavukonazolu není nutná. |
| Cmax: ↑ 14% | Ethinylestradiol a norethindron: | |
| Norethindron | úprava dávky není potřebná. | |
| AUCinf: ↑ 16% | ||
| Cmax: ↑ 6% | ||
| Antitusika | ||
| Dextromethorfan | Dextromethorfan: | Žádná úprava dávky |
| (substrát CYP2D6) | AUCinf: ↑ 18% | isavukonazolu není nutná. |
| Cmax: ↑ 17% | Dextromethorfan: úprava dávky | |
| Dextrorfan (aktivní metabolit): | není potřebná. | |
| AUCinf: ↑ 4% | ||
| Cmax: ↓ 2% | ||
| Benzodiazepiny | ||
| Midazolam(substrát CYP3A4/5) | Perorální forma midazolamu: AUCinf: ↑ 103%Cmax: ↑ 72%(Inhibice CYP3A4) | Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Midazolam: doporučuje se pečlivé sledování klinickýchznámek a příznaků a snížení dávek v případě potřeby. |
| Současně podávaný léčivý | Vliv na hladinu přípravku/ | Doporučení k současnému |
| přípravek podle terapeutické | Změna geometrického | podávání |
| oblasti | průměru (%) u AUC, Cmax | |
| (mechanismus účinku) | ||
| Antiuratika | ||
| Kolchicin (substrát P-gp) | Nestudováno.Koncentrace kolchicinu může stoupnout.(Inhibice P-gp) | Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Kolchicin má úzký terapeutický index; léčbu jenutno sledovat a snižovat dávky v případě potřeby. |
| Přírodní látky | ||
| Kofein | Kofein: | Žádná úprava dávky |
| (substrát CYP1A2) | AUCinf: ↑ 4% | isavukonazolu není nutná. |
| Cmax: ↓ 1% | Kofein: úprava dávky není | |
| potřebná. | ||
| Pomůcky pro odvykání kouření | ||
| Bupropion (substrát CYP2B6) | Bupropion: AUCinf: ↓ 42%Cmax: ↓ 31% | Žádná úprava dávky isavukonazolu není nutná. Bupropion: zvýšení dávkyv případě potřeby. |
| (Indukce CYP2B6) | ||
NNRTI, nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy; P-gp, P-glykoprotein.
a) % pokles průměrných hodnot minimální koncentrace (trough)
b) účinky indinaviru byly ověřovány jen po jediné dávce 400 mg isavukonazolu.
AUCinf = vývoj plochy pod křivkou plazmatické koncentrace v čase s extrapolací do nekonečna; AUCtau = vývoj plochy pod křivkou plazmatické koncentrace za 24 h v ustáleném stavu; Cmax = maximální plazmatická koncentrace; Cmin,ss = minimální koncentrace v ustáleném stavu.
Těhotenství
Údaje o podávání přípravku CRESEMBA těhotným ženám nejsou k dispozici.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.
Přípravek CRESEMBA nesmí být podáván v těhotenství s výjimkou závažných nebo potenciálně život ohrožujících mykotických infekcí, kde může očekávaný přínos isavukonazolu převážit nad možnými riziky pro plod.
Ženy ve fertilním věku
Přípravek CRESEMBA není doporučený pro ženy ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci. Kojení
Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování isavukonazolu/metabolitů do mléka (viz bod 5.3).
Riziko pro kojené novorozence a děti nelze vyloučit.
Kojení má být během léčby přípravkem CRESEMBA přerušeno.
Fertilita
Údaje o vlivu isavukonazolu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Studie na zvířatech neprokázaly zhoršení fertility u samců ani samic potkanů (viz bod 5.3).
Isavukonazol má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti nesmí řídit a obsluhovat stroje, pokud se objeví příznaky zmatenosti, somnolence, synkopa a/nebo závrať.
Souhrn bezpečnostního profilu
Mezi nejčastější nežádoucí účinky způsobené léčbou u dospělých patřily zvýšené hladiny jaterních enzymů (7,9 %), nauzea (7,4 %), zvracení (5,5 %), dušnost (3,2 %), bolest břicha (2,7 %), průjem (2,7 %), reakce v místě injekce (2,2 %), bolest hlavy (2,0 %), hypokalemie (1,7 %) a vyrážka (1,7 %).
Nežádoucí účinky, které nejčastěji vedly k trvalému vysazení isavukonazolu u dospělých: zmatenost (0,7 %), akutní selhání ledvin (0,7 %), zvýšení hladiny bilirubinu v krvi (0,5 %), křeče (0,5 %), dušnost (0,5 %), epilepsie (0,5 %), respirační selhání (0,5 %) a zvracení (0,5 %).
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Tabulka 3 uvádí nežádoucí účinky isavukonazolu při léčbě invazivních mykóz u dospělých, seřazené podle tříd orgánových systémů a frekvence.
Frekvence nežádoucích účinků je klasifikována takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 3: Nežádoucí účinky dle třídy orgánových systémů dle MedDRA a podle frekvence výskytu
| Třída orgánovýchsystémů | Nežádoucí účinky léčiva |
| Poruchy krve a lymfatického systému | |
| Méně časté | Neutropenie; trombocytopenie^; pancytopenie; leukopenie^; anemie^ |
| Poruchy imunitního systému | |
| Méně časté | Hypersenzitivita^ |
| Není známo | Anafylaktická reakce* |
| Poruchy metabolismu a výživy | |
| Časté | Hypokalemie; snížená chuť k jídlu |
| Méně časté | Hypomagnezemie; hypoglykemie; hypoalbuminemie; malnutrice^; hyponatremie |
| Psychiatrické poruchy | |
| Časté | Delirium^# |
| Méně časté | Deprese; insomnie^ |
| Poruchy nervového systému | |
| Časté | Bolest hlavy; somnolence |
| Méně časté | Křeče^; synkopa; závrať; parestezie^;encefalopatie; presynkopa; neuropatie periferní; dysgeuzie |
| Poruchy ucha a labyrintu | |
| Méně časté | Vertigo |
| Třída orgánových systémů | Nežádoucí účinky léčiva |
| Srdeční poruchy | |
| Méně časté | Fibrilace síní; tachykardie; bradykardie^; palpitace;flutter síní; zkrácený interval QT na EKG; supraventrikulární tachykardie; komorové extrasystoly; supraventrikulární extrasystoly |
| Cévní poruchy | |
| Časté | Tromboflebitida^ |
| Méně časté | Oběhový kolaps; hypotenze |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | |
| Časté | Dyspnoe^; akutní respirační selhání^ |
| Méně časté | Bronchospasmus; tachypnoe; hemoptýza; epistaxe |
| Gastrointestinální poruchy | |
| Časté | Zvracení; průjem; nauzea; bolest břicha^ |
| Méně časté | Dyspepsie; zácpa; břišní distenze |
| Poruchy jater a žlučových cest | |
| Časté | Zvýšená hladina jaterních enzymů^# |
| Méně časté | Hepatomegalie, hepatitida |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | |
| Časté | Vyrážka^; svědění |
| Méně časté | Petechie; alopecie; polékové kožní erupce; dermatitida^ |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | |
| Méně časté | Bolest zad |
| Poruchy ledvin a močových cest | |
| Časté | Renální selhání |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | |
| Časté | Bolest na hrudi^; únava; reakce v místě injekce^ |
| Méně časté | Periferní edém^; malátnost; astenie |
^ Označuje seskupení vhodných preferovaných termínů do jediného medicínského celku.
* Nežádoucí účinky léčiva zjištěné po uvedení na trh. # Viz bod „Popis vybraných nežádoucích účinků“ níže.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Pod delirium patří i reakce typu zmatenosti.
Zvýšenou hladinou jaterních enzymů se rozumí zvýšená koncentrace alaninaminotransferázy, aspartátaminotransferázy, krevní alkalické fosfatázy, krevního bilirubinu, krevní laktátdehydrogenázy, gama-glutamyltransferázy či jaterních enzymů, abnormální jaterní funkce, hyperbilirubinémie, abnormální výsledek jaterních testů a zvýšení hladiny aminotransferáz.
Účinky na výsledky laboratorních testů
Ve dvojitě zaslepené randomizované klinické studii s aktivní kontrolou a 516 pacienty s invazivním mykotickým onemocněním způsobeným plísněmi rodu Aspergillus nebo jinými druhy vláknitých plísní se u 4,4 % pacientů léčených isavukonazolem na konci hodnocené léčby objevilo zvýšení hladiny jaterních aminotransferáz (alaninaminotransferázy nebo aspartátaminotransferázy) o > 3x horní hranice normálních hodnot (ULN). K výraznému zvýšení hladiny jaterních aminotransferáz, tj. o >10x ULN, došlo u 1,2 % pacientů léčených isavukonazolem.
Pediatrická populace
Klinická bezpečnost isavukonazolu byla hodnocena u 77 pediatrických pacientů, kteří dostali alespoň jednu dávku intravenózního nebo perorálního isavukonazolu. To zahrnovalo 46 pediatrických pacientů, kteří dostali isavukonazol v jedné dávce a kteří dostávali také jiná antimykotika k profylaxi,
a 31 pacientů se suspektní nebo potvrzenou invazivní aspergilózou nebo mukormykózou, kteří byli léčeni isavukonazolem jako primární terapií po dobu až 181 dnů. Celkově byl bezpečnostní profil isavukonazolu u pediatrické populace podobný jako u dospělých.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Příznaky
Příznaky, které byly při supraterapeutických dávkách isavukonazolu (v ekvivalentu 600 mg isavukonazolu/den) ve studii zaměřené na interval QT hlášené častěji než ve skupině s terapeutickými dávkami (ekvivalentními 200 mg isavukonazolu/den), zahrnovaly: bolest hlavy, závrať, parestezie, somnolenci, poruchy pozornosti, dysgeuzii, sucho v ústech, průjem, hypestezie v ústech, zvracení, návaly horka, úzkost, neklid, palpitace, tachykardii, fotofobii a artralgii.
Léčba předávkování
Isavukonazol nelze odstranit hemodialýzou. Žádné specifické antidotum neexistuje. V případě předávkování je třeba zajistit podpůrnou léčbu.
Farmakologické vlastnosti - CRESEMBA 200MG
Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci, triazolové a tetrazolové deriváty, ATC kód: J02AC05.
Mechanismus účinku
Léčivou látkou je isavukonazol, který vzniká po perorálním nebo intravenózním podání isavukonazonium-sulfátu (viz bod 5.2).
Fungicidní účinky isavukonazolu jsou dány tím, že blokuje syntézu ergosterolu, klíčové součásti buněčné membrány plísní, a to inhibicí P-450-dependentní lanosterol-14-alfa-demethylázy, která zajišťuje konverzi lanosterolu na ergosterol. Tato blokáda má za následek hromadění metylovaných prekurzorů sterolu a vyčerpání ergosterolu v buněčné membráně, čímž dojde k oslabení její struktury a funkce.
Mikrobiologie
U zvířecích modelů diseminované a plicní aspergilózy se farmakodynamický index, důležitý pro stanovení účinnosti, vypočítá jako expozice dělená minimální inhibiční koncentrací (MIC) (AUC/MIC).
Žádný jasný vztah mezi in vitro hodnotami MIC a klinickou odezvou u různých druhů (rody
Aspergillus a Mucorales) nebyl zjištěn.
Koncentrace isavukonazolu potřebné k inhibici plísní rodu Aspergillus a řádu Mucorales in vitro byly velmi variabilní. Obecně je u řádu Mucorales k inhibici potřeba vyšší koncentrace isavukonazolu než u většiny druhů rodu Aspergillus.
Klinická účinnost byla prokázána u následujících druhů rodu Aspergillus: A. fumigatus, A. flavus, A. niger, A. terreus (viz níže).
Mechanismus rezistence
Snížená citlivost na triazolová antimykotika souvisí s mutací v genech cyp51A a cyp51B plísní, které kódují cílový protein, lanosterol-14-alfa-demethylázu, zapojený do biosyntézy ergosterolu. Zjištěny byly kmeny plísní se sníženou citlivostí in vitro na isavukonazol a nelze vyloučit zkříženou rezistenci na vorikonazol a jiná triazolová antimykotika.
Tabulka 4: Hraniční hodnoty citlivosti EUCAST
| Druhy rodu Aspergillus | Hraniční hodnota minimální inhibiční koncentrace (MIC) (mg/l) | |
| ≤ S (citlivé) | > R (rezistentní) | |
| Aspergillus flavus | 1 | 2 |
| Aspergillus fumigatus | 1 | 2 |
| Aspergillus nidulans | 0,25 | 0,25 |
| Aspergillus terreus | 1 | 1 |
V současné době nejsou dostatečné údaje k nastavení hraničních hodnot klinické účinnosti pro jiné druhy rodu Aspergillus.
Klinická účinnost a bezpečnost
Léčba invazivní aspergilózy
Bezpečnost a účinnost isavukonazolu při léčbě invazivní aspergilózy u dospělých pacientů byla hodnocena ve dvojitě zaslepené klinické studii s aktivní kontrolou, a to u 516 pacientů s invazivním mykotickým onemocněním způsobeným druhy rodu Aspergillus nebo jinými vláknitými plísněmi. 258 pacientů z populace se záměrem léčit (ITT) bylo léčeno isavukonazolem, 258 dalších dostávalo vorikonazol. Isavukonazol byl podáván intravenózně (v dávce ekvivalentní 200 mg isavukonazolu) každých 8 hodin po prvních 48 hodin, dále pak jednou denně intravenózně nebo perorálně (v dávce ekvivalentní 200 mg isavukonazolu). Maximální doba léčby dle protokolu byla 84 dnů. Medián doby léčby činil 45 dnů.
Celkovou odpověď na konci léčby (EOT) v populaci myITT (pacienti s prokázanou a pravděpodobnou invazivní aspergilózou dle cytologických, histologických, kultivačních nebo galaktomannanových testů) hodnotila nezávislá a zaslepená kontrolní komise. Populace myITT byla tvořena 123 pacienty léčenými isavukonazolem a 108 pacienty léčenými vorikonazolem. Celková odpověď v této populaci činila n = 43 (35 %) u isavukonazolu a n = 42 (38,9 %) u vorikonazolu. Upravený (adjustovaný) rozdíl mezi přípravky (vorikonazol − isavukonazol) byl 4,0 % (95% interval spolehlivosti: −7,9; 15,9).
Mortalita bez ohledu na příčinu ve 42. den činila v této populaci 18,7 % u isavukonazolu a 22,2 % u vorikonazolu. Upravený (adjustovaný) rozdíl mezi přípravky (isavukonazol – vorikonazol) byl –2,7 (95% interval spolehlivosti: −12,9; 7,5).
Léčba mukormykózy
V otevřené nekontrolované studii bylo 37 dospělých pacientů s prokázanou nebo pravděpodobnou mukormykózou léčeno isavukonazolem ve stejném dávkovacím režimu, jaký byl použit u invazivní aspergilózy. Medián doby léčby byl 84 dnů v celkové populaci pacientů s mukormykózou a 102 dní u 21 pacientů s dosud neléčenou mukormykózou. U pacientů s pravděpodobnou nebo prokázanou mukormykózou dle nezávislé kontrolní komise (DRC) činila úmrtnost bez ohledu na příčinu v 84. den 43,2 % (16/37) v celé pacientské populaci, 42,9 % (9/21) u pacientů s mukormykózou léčených
primárně isavukonazolem a 43,8 % (7/16) u pacientů léčených isavukonazolem, u nichž selhala nebo nebyla tolerována jiná antimykotika (hlavně léčba založená na amfotericinu B). Kontrolní komise stanovila, že celková úspěšnost na konci léčby činila 11/35 (31,4 %), přičemž 5 pacientů se vyléčilo zcela a 6 pacientů částečně. Stabilní odpověď byla pozorována u dalších 10/35 pacientů (28,6 %). U 9 pacientů s mukormykózou způsobenou rodem Rhizopus reagovali na isavukonazol pozitivně 4 pacienti. U 5 pacientů s mukormykózou způsobenou rodem Rhizomucor nebyla žádná pozitivní odpověď zjištěna. Klinické zkušenosti s jinými druhy jsou velmi omezené (rod Lichtheimia n = 2, rod Cunninghamella n = 1, Actinomucor elegans n = 1).
Pediatrická populace
Klinická bezpečnost isavukonazolu byla hodnocena u 77 pediatrických pacientů, kteří dostali alespoň jednu dávku intravenózního nebo perorálního isavukonazolu, včetně 31 pediatrických pacientů, kteří dostávali isavukonazol v rámci klinické studie k léčbě invazivní aspergilózy a léčbě mukormykózy. Isavukonazol byl při zamýšlené délce léčby invazivní aspergilózy a mukormykózy bezpečný a byl dobře tolerován.
Isavukonazonium-sulfát je ve vodě rozpustné proléčivo, které lze podávat formou intravenózní infuze nebo perorálně jako tvrdé tobolky. Po podání je tato látka rychle hydrolyzována esterázami v plazmě na aktivní složku, isavukonazol; plazmatické koncentrace proléčiva jsou velmi nízké a zjistitelné pouze krátce po intravenózním podání.
Absorpce
Po perorálním podání přípravku CRESEMBA u zdravých dospělých dobrovolníků je aktivní složka, isavukonazol, absorbována a dosáhne maximální plazmatické koncentrace (Cmax) přibližně 2 – 3 hodiny po jednorázových i opakovaných dávkách (viz tabulka 5).
Tabulka 5: Farmakokinetické parametry isavukonazolu v ustáleném stavu po perorálním podání přípravku CRESEMBA u zdravých dospělých
| Statistický parametr | Isavukonazol 200 mg(n = 37) | Isavukonazol 600 mg(n = 32) |
| Cmax (mg/l) | ||
| Průměrná hodnota Směr. odchylka CV % | 7,51,925,2 | 20,03,617,9 |
| tmax (h) | ||
| Medián | 3,0 | 4,0 |
| Rozmezí | 2,0 – 4,0 | 2,0 – 4,0 |
| AUC (h•mg/l) | ||
| Průměrná hodnota | 121,4 | 352,8 |
| Směr. odchylka | 35,8 | 72,0 |
| CV % | 29,5 | 20,4 |
Jak je uvedeno v následující tabulce 6, absolutní biologická dostupnost isavukonazolu po jednorázové perorální dávce přípravku CRESEMBA je 98 %. Na základě těchto zjištění je zřejmé, že lze bez problémů přecházet mezi intravenózní a perorální formou přípravku.
Tabulka 6: Farmakokinetické srovnání perorální a intravenózní dávky (průměrná hodnota) u dospělých
| Isavukonazol 400 mgperorálně | Isavukonazol 400 mg i.v. | |
| AUC (h•mg/l) | 189,5 | 194,0 |
| CV % | 36,5 | 37,2 |
| Poločas (h) | 110 | 115 |
Vliv potravy na absorpci
Při perorálním podání přípravku CRESEMBA v dávce ekvivalentní 400 mg isavukonazolu snížilo užití po jídle s vysokým obsahem tuku Cmax isavukonazolu o 9 % a zvýšilo AUC o 9 %. Přípravek CRESEMBA lze užívat s jídlem nebo bez jídla.
Distribuce
Isavukonazol je široce distribuován v organismu; průměrná hodnota distribučního objemu (Vss) činí v ustáleném stavu přibližně 450 l. Isavukonazol se silně váže na proteiny v lidské plazmě (> 99 %), přednostně na albumin.
Biotransformace
Studie in vitro a in vivo ukazují, že se na metabolismu isavukonazolu podílejí enzymy cytochromu CYP3A4 a CYP3A5 a následně i uridin-difosfát-glukuronosyltransferázy (UGT).
Po jednorázových dávkách [kyano-14C] isavukonazonium-sulfátu a [pyridinylmethyl-14C] isavukonazonium-sulfátu u člověka byla kromě léčivé složky (isavukonazolu) a neaktivního produktu štěpení zjištěna i řada minoritních metabolitů. Kromě léčivé složky, isavukonazolu, nebyl zjištěn žádný metabolit s hodnotou AUC > 10 % celkového radioaktivně značeného materiálu.
Eliminace
Po perorálním podání radioaktivně značeného isavukonazonium-sulfátu zdravým dobrovolníkům bylo ze stolice získáno průměrně 46,1 % podané radioaktivní dávky a 45,5 % bylo získáno z moči.
Ledvinami se nezměněného isavukonazolu vyloučí méně než 1 % podané dávky.
Inaktivní produkt štěpení je primárně eliminován metabolismem a následně jako metabolity vylučován ledvinami.
Linearita/nelinearita
Studie u zdravých dobrovolníků ukázaly, že farmakokinetika isavukonazolu je úměrná dávce až do hodnoty 600 mg/den.
Farmakokinetika u zvláštních populací
Pediatrická populace
Pediatrické dávkovací režimy byly potvrzeny pomocí populačního farmakokinetického modelu (popPK) vyvinutého na základě údajů ze tří klinických studií (n = 97). Ty zahrnovaly dvě klinické studie (n = 73) provedené u pediatrických pacientů ve věku 1 až < 18 let, z nichž 31 dostávalo isavukonazol k léčbě invazivní aspergilózy nebo mukormykózy.
Předpokládané expozice isavukonazolu pro pediatrické pacienty v ustáleném stavu podle různých věkových skupin, tělesné hmotnosti, cesty podání a dávky jsou uvedeny v tabulce 7.
Tabulka 7: Hodnoty AUC (h•mg/l) isavukonazolu v ustáleném stavu podle věkových skupin, tělesné hmotnosti, cesty podání a dávky
| Věková skupina(roky) | Cesta podání | Tělesnáhmotnost (kg) | Dávka | AUCss (h•mg/l) |
| 1 – < 3 | Intravenózně | < 37 | 5,4mg/kg | 108 (29 – 469) |
| 3 – < 6 | Intravenózně | < 37 | 5,4mg/kg | 123 (27 – 513) |
| 6 – < 18 | Intravenózně | < 37 | 5,4mg/kg | 138 (31 – 602) |
| 6 – < 18 | Perorálně | 16 – 17 | 80 mg | 116 (31 – 539) |
| 6 – < 18 | Perorálně | 18 – 24 | 120 mg | 129 (33 – 474) |
| 6 – < 18 | Perorálně | 25 – 31 | 160 mg | 140 (36 – 442) |
| 6 – < 18 | Perorálně | 32 – 36 | 180 mg | 137 (27 – 677) |
| 6 – < 18 | Intravenózně a perorálně | ≥ 37 | 200 mg | 113 (27 – 488) |
| ≥ 18 | Intravenózně a perorálně | ≥ 37 | 200 mg | 101 (10 – 343) |
Předpokládané expozice u pediatrických pacientů, bez ohledu na cestu podání a věkovou skupinu, byly srovnatelné s expozicemi v ustáleném stavu (AUCss) z klinické studie provedené u dospělých pacientů s infekcemi způsobenými druhy Aspergillus a jinými vláknitými houbami (průměrná
AUCss = 101,2 h•mg/l se směrodatnou odchylkou (SD) = 55,9; viz tabulka 7).
Předpokládané expozice při pediatrickém dávkovacím režimu byly nižší než expozice u dospělých, kteří dostávali opakované denní supraterapeutické dávky 600 mg isavukonazolu (tabulka 5), kde byl zaznamenán vyšší výskyt nežádoucích účinků (viz bod 4.9).
Porucha funkce ledvin
Žádné klinicky významné změny oproti osobám s normální funkcí ledvin nebyly pozorovány
v celkovém Cmax ani AUC isavukonazolu u dospělých subjektů při lehké, středně těžké nebo těžké poruše funkce ledvin. Ze 403 pacientů léčených isavukonazolem ve studiích fáze III jich mělo 79 (20
%) odhadovanou míru glomerulární filtrace (GFR) méně než 60 ml/min/1,73 m2. U pacientů
s poruchou funkce ledvin, včetně pacientů v konečném stadiu selhání ledvin, není nutná žádná úprava dávky. Isavukonazol nelze snadno odstranit dialýzou (viz bod 4.2).
U pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nejsou dostupné žádné údaje (viz bod 4.2).
Porucha funkce jater
Po podání jednorázové 100mg dávky isavukonazolu 32 dospělým pacientům s lehkou (třída A dle Childa a Pugha) a 32 pacientům se středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater (16 pacientů s intravenózním a 16 s perorálním podáním v každé skupině dle Childa a Pugha) stoupla systémová expozice (průměr AUC stanovený metodou nejmenších čtverců) o 64 % ve skupině s třídou A dle Childa a Pugha a o 84 % ve skupině s třídou B dle Childa a Pugha. K porovnání sloužilo 32 zdravých dobrovolníků odpovídajícího věku a tělesné hmotnosti s normální funkcí jater. Průměrné plazmatické koncentrace (Cmax) byly ve skupině s třídou A dle Childa a Pugha o 2 % nižší, ve skupině s třídou B dle Childa a Pugha pak o 30 % nižší. Farmakokinetické testy isavukonazolu v populaci zdravých dobrovolníků a pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater prokázaly, že při lehké poruše funkce jater klesá clearance isavukonazolu o 40 % a při středně těžké poruše funkce jater o 48 % oproti zdravé populaci.
U dospělých pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není třeba dávku nijak upravovat.
Isavukonazol nebyl studován u dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha). Použití přípravku se u těchto pacientů nedoporučuje, pokud potenciální přínos nepřeváží nad riziky (viz body 4.2 a 4.4).
U pediatrických pacientů s poruchou funkce jater nejsou dostupné žádné údaje (viz bod 4.2).
Farmaceutické údaje - CRESEMBA 200MG
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
4 roky
Chemická a fyzikální stabilita po rekonstituci a naředění před použitím byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C nebo 6 hodin při pokojové teplotě.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po rekonstituci a naředění před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně doba nemá být delší než 24 hodin při 2 °C – 8 °C, pokud rekonstituce a ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.
Skleněná injekční lahvička o objemu 10 ml (sklo třídy I) s pryžovou zátkou a hliníkovým víčkem zataveným do plastové fólie.
Rekonstituce
Jednu injekční lahvičku prášku pro koncentrát pro infuzní roztok je třeba rekonstituovat přidáním 5 ml vody pro injekci do injekční lahvičky. Rekonstituovaný koncentrát obsahuje 40 mg isavukonazolu v jednom ml. Injekční lahvičku je třeba protřepat, aby se prášek zcela rozpustil. Rekonstituovaný roztok je třeba vizuálně zkontrolovat, zda v něm nejsou žádné částice a nemá změněnou barvu.
Rekonstituovaný koncentrát musí být čirý a bez viditelných částic. Před podáním je nutno jej dále naředit.
Ředění
Dospělí a pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností od 37 kg:
Po rekonstituci je třeba celý obsah rekonstituovaného koncentrátu z injekční lahvičky přemístit do infuzního vaku obsahujícího 250 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo roztoku glukózy 50 mg/ml (5%). Infuzní roztok obsahuje přibližně 0,8 mg isavukonazolu v jednom ml.
Pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností do 37 kg:
Konečná koncentrace infuzního roztoku má být v rozmezí 0,4–0,8 mg isavukonazolu na ml. Vyšším koncentracím je třeba se vyhnout, protože mohou způsobit lokální podráždění v místě infuze.
K dosažení konečné koncentrace je třeba odebrat z injekční lahvičky příslušný objem rekonstituovaného koncentrátu na základě doporučení ohledně dávkování u pediatrické populace (viz bod 4.2) a přidat jej do infuzního vaku obsahujícího příslušné množství ředicího roztoku.
Příslušný objem infuzního vaku se vypočítá následovně:
[požadovaná dávka (mg)/konečná koncentrace (mg/ml)] − objem koncentrátu (ml)
Koncentrát lze naředit buď injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), nebo roztokem glukózy 50 mg/ml (5%).
Podání
Po dalším naředění rekonstituovaného koncentrátu může naředěný roztok obsahovat bílé až průsvitné částice isavukonazolu, které nesedimentují (ale lze je odstranit pomocí in-line filtru). Naředěný roztok je třeba jemně promíchat nebo vak převracet, aby se vznik částic minimalizoval. Roztok je třena chránit před zbytečnými vibracemi a intenzivním protřepáváním. Infuzní roztok musí být podán infuzní soupravou s in-line filtrem (velikost pórů 0,2 – 1,2 μm) z polyethersulfonu (PES). Lze používat infuzní pumpy. Ty musí být umístěny před infuzní soupravou. Bez ohledu na velikost vaku
s infuzním roztokem je třeba podat celý objem vaku, aby bylo zajištěno podání celé dávky. Isavukonazol nelze aplikovat stejnou infuzí ani kanylou s jinými intravenózními přípravky. Podmínky uchovávání po rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.
Intravenózní podání isavukonazolu je třeba dokončit, pokud možno, do 6 hodin po rekonstituci a naředění (naředěný přípravek skladován při pokojové teplotě). Pokud to není možné, infuzní roztok je třeba ihned po naředění uložit do chladničky a infuze má být dokončena do 24 hodin. Další informace k uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.
Již zavedenou intravenózní linku je třeba propláchnout injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo roztokem glukózy 50 mg/ml (5%).
Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému podání. Částečně vypotřebované injekční lahvičky zlikvidujte.
Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro životní prostředí (viz bod 5.3).
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.