HYCAMTIN tobolky jsou v monoterapii indikovány k léčbě dospělých pacientů s relapsem malobuněčného plicního karcinomu (SCLC), u kterých není opakovaná léčba režimem první volby považována za vhodnou (viz bod 5.1).

Přípravek HYCAMTIN tobolky může být předepisován a léčba smí být prováděna pouze pod dohledem lékaře se zkušenostmi v používání chemoterapie.

Dávkování

Před podáním prvního cyklu topotekanu musí mít pacienti výchozí počet neutrofilů ≥ 1,5 x 10⁹/l, počet trombocytů ≥ 100 x 10⁹/l a hodnoty hemoglobinu ≥ 9 g/dl (po transfuzi, pokud je nutná).

Počáteční dávkování

Doporučená dávka přípravku HYCAMTIN tobolky je 2,3 mg/m² plochy tělesného povrchu/den podávaná pět po sobě následujících dní, s intervalem tří týdnů mezi začátky jednotlivých cyklů. V léčbě je možné pokračovat, pokud je dobře snášena, až do progrese onemocnění (viz bod 4.8 a 5.1).

Tobolka/y se musí polykat celá/é a nesmí se žvýkat, drtit nebo půlit. Hycamtin tobolky se mohou užívat s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2).

Následující dávkování

Topotekan nesmí být znovu podáván, pokud není počet neutrofilů ≥ 1 x 10⁹/l, počet trombocytů

≥ 100 x 10⁹/l a pokud nejsou hodnoty hemoglobinu ≥ 9 g/dl (po transfuzi, pokud je nutná).

V běžné onkologické praxi se ke zvládnutí neutropenie buď podává topotekan současně s dalšími

léčivými přípravky (např. G-CSF) nebo se k udržení počtu neutrofilů snižuje dávka.

Pokud se u pacientů s výskytem těžké neutropenie (počet neutrofilů < 0,5 x 10⁹/l) trvající 7 nebo více dní nebo u těch, kde byla těžká neutropenie spojena s horečkou nebo infekcí, případně u pacientů, u nichž byla terapie pro neutropenii zpožděna, snižuje dávka, měla by být snížena o 0,4 mg/m²/den, tj. na 1,9 mg/m²/den (nebo následně až na 1,5 mg/m²/den, pokud je to nezbytné).

Dávky je třeba rovněž snížit, pokud počet trombocytů klesne pod hodnotu 25 x 10⁹/l. V klinických studiích bylo podávání topotekanu přerušeno, pokud bylo třeba snížit dávku na méně než

1,5 mg/m²/den.

U pacientů s průjmem 3. nebo 4. stupně by měla být dávka snížena o 0,4 mg/m²/den v následujících cyklech (viz bod 4.4). U pacientů s průjmem 2. stupně může být někdy nutné provést stejnou úpravu dávkování.

Proaktivní léčba průjmu protiprůjmovými léčivy je důležitá. Závažné případy průjmu mohou vyžadovat perorální či intravenózní podání elektrolytů a tekutin a přerušení léčby topotekanem (viz body 4.4 a 4.8).

Zvláštní populace

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Doporučená dávka topotekanu podávaného perorálně v monoterapii pacientům s malobuněčným plicním karcinomem, kteří mají clearance kreatininu mezi 30 a 49 ml/min, je 1,9 mg/m²/den podávaná pět po sobě následujících dní. Pokud je tato dávka dobře tolerovaná, je možné ji v následujících cyklech zvýšit na 2,3 mg/m²/den (viz bod 5.2).

Omezené údaje získané u korejských pacientů s clearance kreatininu nižší než 50 ml/min naznačují, že u těchto pacientů může být nutné další snížení dávky (viz bod 5.2).

Pro doporučení dávkování u pacientů s clearance kreatininu < 30 ml/min nejsou k dispozici dostatečné údaje.

Pacienti s poruchou funkce jater

Farmakokinetika přípravku HYCAMTIN tobolky nebyla u pacientů s poruchou funkce jater specificky hodnocena. Neexistují dostatečné údaje pro HYCAMTIN tobolky, aby bylo možno doporučit vhodné dávkování pro tuto skupinu pacientů (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Starší pacienti

Mezi pacienty staršími 65 let a mladšími dospělými pacienty nebyly zaznamenány žádné rozdíly v účinnosti. Ve dvou studiích, ve kterých byl podáván topotekan perorálně i intravenózně, byl však u pacientů starších 65 let užívajících topotekan v perorální formě zaznamenán vyšší výskyt průjmu vznikajícího v souvislosti s léčbou ve srovnání s pacienty mladšími než 65 let (viz bod 4.4 a 4.8).

• Závažná hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku.

• Kojení (viz bod 4.6).

• Těžký útlum kostní dřeně před zahájením prvního cyklu vyjádřený výchozím počtem neutrofilů

  < 1,5 x 10⁹/l a/nebo počtem trombocytů < 100 x 10⁹/l.

Hematologická toxicita je závislá na dávce. Pravidelně má být sledován úplný krevní obraz včetně počtu trombocytů (viz bod 4.2).

Podobně jako další cytotoxické léčivé přípravky může topotekan způsobit těžkou myelosupresi. U pacientů léčených topotekanem byla hlášena myelosuprese vedoucí k sepsi a úmrtí v důsledku sepse (viz bod 4.8).

Topotekanem vyvolaná neutropenie může způsobit neutropenickou kolitidu. V klinických studiích s topotekanem byly hlášeny případy neutropenické kolitidy s fatálními následky. U pacientů s horečkou, neutropenií a odpovídajícími příznaky abdominální bolesti by měla být zvážena možnost rozvoje neutropenické kolitidy.

Při léčbě topotekanem byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění (IPO), z nichž některé byly fatální (viz bod 4.8). Rizikové faktory zahrnují IPO v anamnéze, plicní fibrózu, plicní karcinom, ozařování hrudníku a užívání pneumotoxických látek a/nebo užívání faktorů stimulujících kolonie. Pacienti musí být sledováni s ohledem na možný výskyt plicních příznaků svědčících pro IPO (např. kašel, horečka, dušnost a/nebo hypoxie) a v případě potvrzení diagnózy IPO musí být léčba topotekanem ukončena.

Léčba topotekanem v monoterapii a topotekanem v kombinaci s cisplatinou je často spojena s klinicky relevantní trombocytopenií. Tuto skutečnost je třeba při předepisování přípravku HYCAMTIN vzít v úvahu např. pokud se zvažuje léčba u pacientů se zvýšeným rizikem nádorového krvácení.

U pacientů v celkově špatném stavu (PS > 1) lze očekávat nižší terapeutickou odpověď a vyšší výskyt komplikací, jako jsou například horečka, infekce a sepse (viz bod 4.8). Pečlivé posouzení celkového stavu v době léčby je důležité pro ujištění, zda nedošlo ke zhoršení celkového stavu pacienta na úroveň 3.

Topotekan je částečně vylučován ledvinami a renální poškození může vést ke zvýšené expozici topotekanu. Doporučené dávkování perorálního topotekanu u pacientů s clearance kreatininu méně než 30 ml/min nebylo stanoveno. U těchto pacientů proto nelze podání topotekanu doporučit (viz bod 4.2).

Malé skupině pacientů s poruchou jaterních funkcí (sérový bilirubin v rozmezí 1,5 a 10 mg/dl) byla podávána intravenózní dávka topotekanu 1,5 mg/m²/den po dobu 5 dní každé 3 týdny. Došlo k redukci clearance topotekanu, nicméně pro stanovení doporučeného dávkování pro tuto skupinu pacientů dosud není dostačující množství údajů. Dosud jsou pouze nedostatečné zkušenosti s podáváním topotekanu pacientům s těžkou poruchou funkce jater (sérový bilirubin ≥ 10 mg/dl). U těchto pacientů proto nelze podání topotekanu doporučit (viz bod 4.2).

V průběhu léčby perorálním topotekanem byl hlášen průjem, včetně závažného průjmu vyžadujícího hospitalizaci. Průjem vznikající v důsledku léčby perorálním topotekanem se může objevit ve stejnou dobu jako na léčbě závislá neutropenie a její následky. Je důležité, aby byl pacient informován o těchto možných nežádoucích účincích před zahájením léčby a aby byla zahájena proaktivní léčba všech počátečních známek a příznaků průjmu. Průjem vyvolaný protinádorovou léčbou (CTID) je spojen s výraznou morbditou a může být až život ohrožující. Pokud se průjem objeví v průběhu léčby perorálním topotekanem, doporučuje se agresivní léčba průjmu. Klinické směrnice popisující agresivní léčbu průjmu vyvolaného protinádorovou léčbou zahrnují specifická doporučení týkající se komunikace s pacientem a jeho informovanosti, rozpoznání časných varovných příznaků, použití antidiaroik a antibiotik, změny v příjmu tekutin a v dietě a nutnost hospitalizace (viz body 4.2 a 4.8).

Podávání topotekanu intravenózně by mělo být zváženo v následujících situacích: nezvládnutelné zvracení, poruchy polykání, nezvladatelný průjem, klinické stavy a medikamentózní léčba, které mohou ovlivnit gastrointestinální motilitu a absorpci léčiva.

Nebyly provedeny žádné in vivo studie farmakokinetických interakcí u lidí.

Topotekan neinhibuje humánní enzymy P450 (viz bod 5.2). V populační studii nebylo při intravenózní formě aplikace prokázáno, že by souběžné podávání granisetronu, ondansetronu, morfinu nebo kortikosteroidů mělo signifikantní vliv na farmakokinetiku celkového topotekanu (účinné i neúčinné formy).

Topotekan je substrátem pro ABCB1 (P-glykoprotein) i ABCG2 (BCRP). Bylo prokázáno, že

inhibitory ABCB1 a ABCG2 podávané s perorálním topotekanem zvyšují expozici topotekanu.

Cyklosporin A (inhibitor ABCB1, ABCC1 [MRP-1] a CYP3A4) podávaný s perorálním topotekanem zvyšuje AUC topotekanu přibližně 2 až 2,5krát ve srovnání s kontrolní skupinou.

Při užívání perorálního topotekanu zároveň se známými inhibitory ABCB1 nebo ABCG2 musí být pacienti pečlivě sledováni s ohledem na možný rozvoj nežádoucích účinků (viz bod 5.2).

Při kombinované léčbě topotekanem a dalšími protinádorovými chemoterapeutiky může být pro zlepšení snášenlivosti nezbytná redukce dávek jednotlivých léčivých přípravků. Při kombinaci topotekanu s platinovými cytostatiky dochází k rozdílným interakcím v závislosti na tom, zda je platinové cytostatikum podáno první nebo pátý den podávání topotekanu. Pokud jsou cisplatina nebo karboplatina aplikovány první den podávání topotekanu, musí být pro zlepšení snášenlivosti podány nižší dávky těchto léčiv než v případě jejich aplikace pátý den podávání topotekanu. V současné době jsou pouze omezené zkušenosti s kombinovanou léčbou topotekanu s dalšími cytostatiky.

Při současném podávání s ranitidinem nebyla farmakokinetika topotekanu celkově změněna.

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen

V preklinických studiích bylo prokázáno, že topotekan způsobuje embryo-fetální úmrtí a malformace (viz bod 5.3). Podobně jako ostatní cytotoxické léčivé přípravky může topotekan způsobit poškození plodu, a proto by měly být ženy v reprodukčním věku poučeny o tom, že nemají v období terapie topotekanem otěhotnět.

Stejně jako u všech cytotoxických chemoterapeutik musí být pacientky léčené topotekanem poučeny, že ony nebo jejich partneři musí používat účinnou metodu antikoncepce.

Ženy ve fertilním věku mají během léčby topotekanem a 6 měsíců po jejím ukončení používat účinná antikoncepční opatření.

Mužům se doporučuje používat účinná antikoncepční opatření a nepočít dítě během léčby topotekanem a po dobu 3 měsíců po jejím ukončení.

Těhotenství

Pokud je topotekan užíván v průběhu těhotenství nebo pokud dojde k otěhotnění v průběhu léčby topotekanem, musí být pacientka upozorněna na možná rizika pro plod.

Kojení

Během kojení je podávání topotekanu kontraindikováno (viz bod 4.3). I když není prokázáno, zda

topotekan prochází do mateřského mléka, musí se kojení na začátku terapie přerušit.

Fertilita

Ve studiích reprodukční toxicity prováděných na potkanech nebylo pozorováno žádné ovlivnění samčí nebo samičí fertility (viz bod 5.3). Nicméně podobně jako všechny cytotoxické léčivé přípravky je topotekan genotoxický a ovlivnění fertility, včetně fertility mužů, nemůže být vyloučeno.

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení motorových vozidel a při obsluze strojů by se však měla zachovávat opatrnost, zvláště pokud přetrvává únava a astenie.

V klinických studiích zahrnujících pacienty s relapsem malobuněčného plicního karcinomu byly limitujícím faktorem monoterapie topotekanem projevy hematologické toxicity. Tato toxicita byla očekávaná a reverzibilní. Nebyly zjištěny žádné známky kumulativní hematologické nebo jiné toxicity.

Uvedené frekvence hematologických a jiných než hematologických nežádoucích účinků se týkají nežádoucích účinků vznikajících v souvislosti/možné souvislosti s perorální léčbou topotekanem.

Nežádoucí účinky seřazené dle systému orgánových tříd a absolutní frekvence (všechny hlášené případy) jsou uvedeny níže. Frekvence nežádoucích účinků jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Výše uvedené nežádoucí účinky se obvykle objevují s vyšší frekvencí u pacientů v celkově špatném stavu (viz bod 4.4).

Údaje o bezpečnosti vycházejí z integrovaných údajů celkového počtu 682 pacientů s relapsem plicního karcinomu, kterým bylo podáno celkem 2536 cyklů perorálně podávaného topotekanu

v monoterapii (275 pacientů s relapsem malobuněčného plicního karcinomu a 407 pacientů s relapsem nemalobuněčného plicního karcinomu).

Hematologické

Neutropenie

Těžká neutropenie (4. stupně - počet neutrofilů < 0,5 x 10⁹/l) se objevila u 32 % pacientů v 13 % cyklů. Střední doba nástupu těžké neutropenie byla 12. den a střední délka trvání byla 7 dní. Těžká neutropenie trvající déle než 7 dní se objevila v 34 % cyklů. V 1. cyklu byla incidence 20 %, ve

4. cyklu byla 8 %. Infekce se objevila u 17 % pacientů, sepse u 2 % pacientů a febrilní neutropenie u 4 % pacientů. Úmrtí v důsledku sepse bylo zaznamenáno u 1 % pacientů. Hlášena byla též pancytopenie. Růstový faktor byl podán 19 % pacientů v 8 % cyklů.

Trombocytopenie

Těžká trombocytopenie (4. stupně - počet trombocytů <10 x 10⁹/l) se objevila u 6 % pacientů ve 2 % cyklů. Střední doba nástupu těžké trombocytopenie byla 15. den a střední délka trvání byla 2,5 dne. Těžká neutropenie trvající >7 dní se objevila v 18 % cyklů. Středně těžká trombocytopenie (3. stupně - počet trombocytů 10,0 až 50,0 x 10⁹/l) se objevila u 29 % pacientů ve 14 % cyklů. Transfuze trombocytární masy byla podána 10 % pacientů ve 4 % cyklů. Signifikantní následky vznikající v souvislosti s trombocytopenií, včetně úmrtí v důsledku nádorového krvácení, byly hlášeny vzácně.

Anemie

Středně těžká až těžká anemie (3. a 4. stupně - Hb ≤ 8,0 g/dl) byla pozorována u 25 % pacientů (ve 12 % cyklů). Střední doba nástupu středně těžké až těžké anemie byla 12. den a střední délka trvání byla 7 dní. Středně těžká až těžká anemie trvající déle než 7 dní se objevila ve 46 % cyklů. Transfuze erytrocytární masy byla aplikována u 30 % pacientů (ve 13 % cyklů). Erytropoetin byl podán 10 % pacientů v 8 % cyklů.

Jiné než hematologické

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky jiné než hematologické byly nauzea (37 %), průjem (29 %), únava (26 %), zvracení (24 %), alopecie (21 %) a anorexie (18 %). Jednalo se o nežádoucí účinky bez ohledu na jejich možnou příčinnou souvislost s léčbou. Incidence hlášených závažných případů (3. nebo 4. stupně CTC) vznikajících v souvislosti/možné souvislosti s léčbou topotekanem byla následující: průjem 5 % (viz bod 4.4), únava 4 %, zvracení 3 %, nauzea 3 % a anorexie 2 %.

Celková incidence průjmu vznikajícího v souvislosti s léčbou činila 22 %, včetně 4 % průjmu

3. stupně a 0,4 % průjmu 4. stupně. Průjem vznikající v souvislosti s léčbou byl častější u pacientů

≥ 65 let (28 %) ve srovnání s pacienty mladšími než 65 let (19 %).

Úplná alopecie vznikající v souvislosti/možné souvislosti s léčbou topotekanem byla zaznamenána u 9 % pacientů a částečná alopecie vznikající v souvislosti/možné souvislosti s léčbou topotekanem byla zaznamenána u 11 % pacientů.

Terapeutická intervence nezbytná v souvislosti s jinými než hematologickými nežádoucími účinky zahrnovala antiemetika, která byla podána 47 % pacientů v 38 % cyklů a antidiaroika, která byla podána 15 % pacientů v 6 % cyklů. Antagonisté 5-HT3 byly podány 30 % pacientů ve 24 % cyklů. Loperamid byl podán 13 % pacientů v 5 % cyklů. Střední doba nástupu průjmu 2. nebo vyššího stupně byla 9 dní.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Případy předávkování byly hlášeny u pacientů léčených topotekanem podávaným ve formě tobolek (až do 5násobku doporučené dávky) i topotekanem podávaným intravenózně (až do 10násobku doporučené dávky). Známky a příznaky pozorované po předávkování byly konzistentní se známými nežádoucími účinky spojenými s topotekanem (viz bod 4.8). Primárními komplikacemi předávkování jsou myelosuprese a mukozitida. Kromě toho bylo při předávkování intravenózně podávaným topotekanem hlášeno zvýšení hodnot jaterních enzymů.

Antidotum použitelné při předávkování topotekanem není známé. Další léčba má probíhat podle klinické potřeby nebo podle doporučení národního toxikologického centra, pokud je dostupné.