AXITINIB ACCORD 5MG Potahovaná tableta
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - AXITINIB ACCORD 5MG
Přípravek Axitinib Accord je indikován k léčbě dospělých pacientů s pokročilým renálním karcinomem
(RCC) po selhání předchozí léčby sunitinibem nebo cytokiny.
Léčba přípravkem Axitinib Accord má být vedena lékařem se zkušenostmi s podáváním protinádorové
terapie.
Dávkování
Doporučená dávka axitinibu je 5 mg dvakrát denně.
Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický přínos nebo dokud se nevyskytne netolerovatelná toxicita, kterou nelze zvládnout souběžně podávanými léčivými přípravky nebo úpravou dávky.
Pokud pacient zvrací nebo vynechá dávku, nemá se podávat dodatečná dávka. Další předepsaná dávka
se má vzít v obvyklou dobu.
Úprava dávky
Zvýšení nebo snížení dávky se doporučuje na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti. Pacientům, kteří snáší zahajovací dávku axitinibu 5 mg dvakrát denně bez nežádoucích účinků >
stupně 2 (t.j. bez závažných nežádoucích účinků podle obecných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky [CTCAE] verze 3.0) dva po sobě následující týdny, lze zvýšit dávku na 7 mg dvakrát denně, pokud není krevní tlak pacienta vyšší než 150/90 mmHg nebo pokud není pacient léčen antihypertenzivy. Dále může být za použití stejných kritérií pacientům, kteří snášejí dávku 7 mg dvakrát denně, zvýšena dávka na maximální dávku 10 mg dvakrát denně. Pro zvýšenou dávku 7 mg jsou k dispozici další přípravky.
Léčba některých nežádoucích účinků může vyžadovat dočasné nebo trvalé vysazení axitinibu a/nebo snížení dávky axitinibu (viz bod 4.4). Pokud je nutné snížení dávky, může být dávka axitinibu snížena na 3 mg dvakrát denně a dále na 2 mg dvakrát denně.
Úprava dávky není nutná z důvodu věku, rasy, pohlaví nebo tělesné hmotnosti pacienta.
Souběžně podávané silné inhibitory CYP3A4/5
Souběžné podávání axitinibu se silnými inhibitory CYP3A4/5 může zvýšit plazmatickou koncentraci axitinibu (viz bod 4.5). Doporučuje se, aby byl souběžně podáván alternativní léčivý přípravek
s žádným nebo minimálním potenciálem pro inhibici CYP3A4/5.
Přestože úprava dávky axitinibu nebyla u pacientů léčených silnými inhibitory CYP3A4/5 hodnocena, pokud musí být silný inhibitor CYP3A4/5 souběžně podáván, doporučuje se snížení dávky axitinibu přibližně na polovinu (např. zahajovací dávka má být snížena z 5 mg dvakrát denně na 2 mg dvakrát denně). Léčba některých nežádoucích účinků může vyžadovat dočasné nebo trvalé vysazení axitinibu (viz bod 4.4). Pokud je souběžné podávání silného inhibitoru ukončeno, je nutno zvážit návrat k dávce axitinibu používané před zahájením podávání silného inhibitoru CYP3A4/5 (viz bod 4.5).
Souběžně podávané silné induktory CYP3A4/5
Souběžné podávání axitinibu se silnými induktory CYP3A4/5 může snížit plazmatickou koncentraci axitinibu (viz bod 4.5). Doporučuje se, aby byl souběžně podáván alternativní léčivý přípravek s žádným nebo minimálním potenciálem pro indukci CYP3A4/5.
Přestože úprava dávky axitinibu nebyla u pacientů léčených silnými induktory CYP3A4/5 hodnocena, pokud musí být silný induktor CYP3A4/5 souběžně podáván, doporučuje se postupné zvyšování dávky axitinibu. Bylo hlášeno, že k maximální indukci při podávání vysokých dávek silných induktorů CYP3A4/5 dochází v průběhu jednoho týdne léčby induktory. Pokud je dávka axitinibu zvýšena, má být pacient pečlivě monitorován z hlediska toxicity. Léčba některých nežádoucích účinků může vyžadovat dočasné nebo trvalé vysazení a/nebo snížení dávky axitinibu (viz bod 4.4). Pokud je souběžné podávání silného induktoru ukončeno, je nutno se okamžitě vrátit k dávce axitinibu používané před zahájením podávání silného induktoru CYP3A4/5 (viz bod 4.5).
Zvláštní populace
Starší osoby (≥ 65 let): Není nutná úprava dávky (viz body 4.4 a 5.2).
Porucha funkce ledvin
Není nutná úprava dávky (viz bod 5.2). Nejsou k dispozici prakticky žádné údaje týkající se léčby axitinibem u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min.
Porucha funkce jater
Při podávání axitinibu pacientům s lehkou poruchou jater (třída A dle Childa a Pugha) není nutná úprava dávky. Pokud je axitinib podáván pacientům se středně těžkou poruchou jater (třída B dle Childa a Pugha), doporučuje se snížení dávky (např. zahajovací dávka má být snížena z 5 mg dvakrát denně na 2 mg dvakrát denně). Axitinib nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha) a u této populace se nemá používat (viz body 4.4 a 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Axitinib Accord u dětí a dospívajících ve věku < 18 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Axitinib se užívá perorálně. Tablety se užívají dvakrát denně v přibližně 12hodinovém odstupu, s
jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2). Mají se spolknout celé a zapít sklenicí vody.
Specifické bezpečnostní příhody je nutno sledovat před zahájením podávání axitinibu a pravidelně v průběhu jeho podávání, jak je uvedeno níže.
Srdeční selhání
V klinických studiích s axitinibem při léčbě pacientů s RCC byly hlášeny případy srdečního selhání (včetně srdečního selhání, městnavého srdečního selhání, kardiopulmonálního selhání, dysfunkce levé komory, snížené ejekční frakce a selhání pravé komory) (viz bod 4.8).
Známky a příznaky srdečního selhání je třeba během léčby axinitibem pravidelně sledovat. Léčba srdečního selhání může vyžadovat dočasné nebo trvalé vysazení a/nebo snížení dávky axitinibu.
Hypertenze
V klinických studiích s axitinibem při léčbě pacientů s RCC byla velmi často hlášena hypertenze (viz
bod 4.8).
V kontrolované klinické studii byla střední doba nástupu hypertenze (systolický krevní tlak >
150 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg) v průběhu prvního měsíce po zahájení léčby axitinibem a zvýšení krevního tlaku bylo zjištěno dokonce již po 4 dnech po zahájení léčby axitinibem.
Před zahájením podávání axitinibu má být dobře kontrolován krevní tlak. U pacienta má být monitorována hypertenze a léčena standardními antihypertenzivy. V případě hypertenze přetrvávající navzdory podávání antihypertenziv má být dávka axitinibu snížena. U pacientů, u kterých se vyvine závažná hypertenze, přerušte dočasně podávání axitinibu a až bude pacient normotenzní, znovu zahajte léčbu s nižší dávkou. Při přerušení podávání axitinibu mají být pacienti léčení antihypertenzivy monitorováni pro možnou hypotenzi (viz bod 4.2).
V případě závažné nebo přetrvávající arteriální hypertenze a symptomů ukazujících na syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES) (viz níže), je nutno zvážit diagnostické zobrazení mozku magnetickou rezonancí (MRI).
Dysfunkce štítné žlázy
V klinických studiích s axitinibem při léčbě pacientů s RCC byly hlášeny případy hypotyreózy a v menší míře hypertyreózy (viz bod 4.8).
Funkci štítné žlázy je nutno monitorovat před zahájením podávání axitinibu a pravidelně v průběhu jeho podávání. Hypotyreóza nebo hypertyreóza mají být léčeny podle standardní léčebné praxe, aby byl zachován eutyreoidní stav.
Arteriální tromboembolické příhody
V klinických studiích s axitinibem byly hlášeny arteriální tromboembolické příhody (včetně tranzitorní ischemické ataky, infarktu myokardu, cerebrovaskulární příhody a okluze retinální arterie) (viz bod 4.8).
S opatrností má být axitinib používán u pacientů s rizikem těchto příhod a u pacientů, kteří je prodělali. Axitinib nebyl hodnocen u pacientů, kteří prodělali arteriální tromboembolickou příhodu v uplynulých 12 měsících.
Venózní tromboembolické příhody
V klinických studiích s axitinibem byly hlášeny venózní tromboembolické příhody (včetně plicní embolie, hluboké žilní trombózy a okluze/trombózy retinální vény) (viz bod 4.8).
S opatrností má být axitinib používán u pacientů s rizikem těchto příhod a u pacientů, kteří je prodělali. Axitinib nebyl hodnocen u pacientů, kteří prodělali venózní tromboembolickou příhodu v uplynulých 6 měsících.
Zvýšení hodnot hemoglobinu nebo hematokritu
Během léčby axitinibem může dojít ke zvýšení hodnot hemoglobinu nebo hematokritu, jako důsledek zvýšení celkového počtu erytrocytů (viz bod 4.8, polycytemie). Zvýšení celkového počtu erytrocytů může zvýšit riziko tromboembolických příhod.
Hodnoty hemoglobinu nebo hematokritu je nutno monitorovat před zahájením podávání axitinibu a pravidelně v průběhu jeho podávání. Pokud se hodnoty hemoglobinu nebo hematokritu zvýší nad normální hodnotu, mají být pacienti léčeni podle standardní léčebné praxe ke snížení hodnoty hemoglobinu nebo hematokritu na přijatelnou úroveň.
Krvácení
V klinických studiích s axitinibem byly hlášeny krvácivé příhody (viz bod 4.8).
Axitinib nebyl hodnocen u pacientů s prokázanými neléčenými mozkovými metastázami nebo s recentním aktivním gastrointestinálním krvácením, a u těchto pacientů nemá být podáván. Pokud jakékoli krvácení vyžaduje léčebný zásah, má být podávání axitinibu přechodně přerušeno.
Aneurysmata a arteriální disekce
Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertense může přispět k tvorbě aneurysmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou hypertenze nebo aneurysma v anamnéze, se má před zahájením užívání přípravku Axitinib Accord toto riziko pečlivě zvážit.
Gastrointestinální perforace a tvorba píštělí
V klinických studiích s axitinibem byly hlášeny příhody gastrointestinální perforace a píštělí (viz bod
4.8).
Příznaky gastrointestinální perforace a píštěle musí být pravidelně monitorovány po celou dobu léčby
axitinibem.
Komplikace hojení ran
Nebyly provedeny žádné oficiální studie vlivu axitinibu na hojení ran.
Léčba axitinibem má být vysazena nejméně 24 hodin před plánovaným operačním výkonem. Rozhodnutí o opětovném nasazení axitinibu po operačním výkonu má být učiněno podle klinického posouzení dostatečného hojení rány.
Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES)
V klinických studiích s axitinibem byly hlášeny případy PRES (viz bod 4.8).
PRES je neurologická porucha, která se může projevit bolestí hlavy, epileptickými záchvaty, letargií, zmateností, oslepnutím a dalšími poruchami vidění a neurologickými poruchami. Může být přítomna lehká až těžká hypertenze. Zobrazení magnetickou resonancí je nezbytné pro potvrzení diagnózy PRES. U pacientů s příznaky nebo známkami PRES je třeba přechodně přerušit léčbu axitinibem nebo ji trvale vysadit. Bezpečnost opětovného zahájení léčby axitinibem u pacientů, u kterých se dříve vyskytl PRES, není známa.
Proteinurie
V klinických studiích s axitinibem byla hlášena proteinurie včetně proteinurie závažnosti stupně 3 a 4
(viz bod 4.8).
Proteinurii je nutno monitorovat před zahájením podávání axitinibu a pravidelně v průběhu jeho podávání. U pacientů, u nichž se vyvine středně těžká až těžká proteinurie, je třeba snížit dávku axitinibu nebo přechodně axitinib vysadit (viz bod 4.2). Léčba axitinibem má být přerušena, pokud u pacienta dojde k rozvoji nefrotického syndromu.
Nežádoucí účinky související s játry
V kontrolované klinické studii s axitinibem při léčbě pacientů s RCC byly hlášeny nežádoucí účinky související s játry. Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky související s játry patří zvýšení alaninaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST) a bilirubinu v krvi (viz bod 4.8).
Nebylo pozorováno současné zvýšení ALT (více než 3násobné překročení horní hranice normálu [ULN]) a bilirubinu (více než 2násobek ULN).
V klinické studii zjišťující dávku bylo pozorováno u 1 pacienta, který dostával axitinib v zahajovací dávce 20 mg dvakrát denně (4násobek doporučené zahajovací dávky) současné zvýšení ALT (12násobek ULN) a bilirubinu (2,3násobek ULN), posouzené jako hepatotoxicita související s léčbou.
Jaterní testy je nutno monitorovat před zahájením podávání axitinibu a pravidelně v průběhu jeho
podávání.
Porucha funkce jater
V klinických studiích s axitinibem byla systémová expozice axitinibu přibližně dvakrát vyšší u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B dle Childa a Pugha) v porovnání se subjekty s normální jaterní funkcí. Když je axitinib podáván pacientům se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B dle Childa a Pugha), doporučuje se snížení dávky (viz bod 4.2).
Axitinib nebyl hodnocen u pacientů se těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha) a
nemá být používán pro tyto pacienty.
Starší osoby (≥ 65 let) a rasa
V kontrolované klinické studii s axitinibem při léčbě pacientů s RCC bylo 34 % pacientů léčených axitinibem ve věku ≥ 65 let. Většina pacientů byli běloši (77 %) nebo Asijci (21 %). Přestože u starších pacientů a Asijců nelze vyloučit vyšší náchylnost k rozvoji nežádoucích účinků, nebyly vcelku pozorovány větší rozdíly v bezpečnosti a účinnosti axitinibu mezi pacienty ve věku ≥ 65 let a mladšími, ani mezi bělochy a pacienty jiných ras.
Není nutná úprava dávky podle věku či rasy pacienta (viz body 4.2 a 5.2).
Pomocné látky
Laktosa
Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Údaje in vitro ukazují, že axitinib je metabolizován hlavně cytochromem CYP3A4/5 a v menší míře
cytochromy CYP1A2, CYP2C19 a uridin difosfát-glukuronosyltransferázou (UGT) 1A1.
Inhibitory CYP3A4/5
Ketokonazol, silný inhibitor CYP3A4/5, podávaný v dávce 400 mg jednou denně po 7 dnů zvyšoval po jedné perorální dávce 5 mg axitinibu u zdravých dobrovolníků průměrnou plochu pod křivkou (AUC) 2násobně a Cmax 1,5násobně. Souběžné podávání axitinibu a silných inhibitorů CYP3A4/5 (např. ketokonazolu, itrakonazolu, klarithromycinu, erythromycinu, atazanaviru, indinaviru, nefazodonu, nelfinaviru, ritonaviru, sachinaviru a telithromycinu) může zvyšovat plasmatickou koncentraci axitinibu. Grapefruit může také zvýšit plasmatickou koncentraci axitinibu. Doporučuje se, aby byly souběžně podávány léčivé přípravky s žádným nebo minimálním potenciálem pro inhibici CYP3A4/5. Pokud musí být silný inhibitor CYP3A4/5 souběžně podáván, doporučuje se úprava dávky axitinibu (viz bod 4.2).
Inhibitory CYP1A2 a CYP2C19
CYP1A2 a CYP2C19 představují méně významné cesty (< 10 %) v metabolismu axitinibu. Účinek silných inhibitorů těchto isoenzymů na farmakokinetiku axitinibu nebyl hodnocen. Je nutná opatrnost vzhledem k riziku zvýšení plasmatické koncentrace axitinibu u pacientů užívajících silné inhibitory těchto isoenzymů.
Induktory CYP3A4/5
Rifampicin, silný induktor CYP3A4/5, podávaný v dávce 600 mg jednou denně po 9 dnů, snižoval po jedné dávce 5 mg axitinibu u zdravých dobrovolníků střední AUC o 79 % a Cmax o 71 %.
Souběžné podávání axitinibu se silnými induktory CYP3A4/5 (např. rifampicinem, dexamethasonem, fenytoinem, karbamazepinem, rifabutinem, rifapentinem, fenobarbitalem a třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum)) může snížit plasmatickou koncentraci axitinibu. Doporučuje se, aby byly souběžně podávány léčivé přípravky s žádným nebo minimálním potenciálem pro indukci CYP3A4/5.
Pokud musí být silný induktor CYP3A4/5 souběžně podáván, doporučuje se úprava dávky axitinibu
(viz bod 4.2).
Studie inhibice a indukce CYP a UGT in vitro
Studie in vitro ukázaly, že axitinib v terapeutické plasmatické koncentraci neinhibuje CYP2A6,
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 ani UGT1A1.
Studie in vitro ukázaly, že axitinib má potenciál pro inhibici CYP1A2. Proto může souběžné podávání axitinibu se substráty CYP1A2 vést ke zvýšení plasmatické koncentrace substrátů CYP1A2 (např. theofylinu).
Studie in vitro také ukázaly, že axitinib má potenciál pro inhibici CYP2C8. Souběžné podávání axitinibu s paklitaxelem, známým substrátem CYP2C8, však nevedlo ke zvýšení plasmatické koncentrace paklitaxelu u pacientů s pokročilou malignitou, což ukazuje na chybění klinické inhibice CYP2C8.
Studie in vitro na lidských hepatocytech také ukázaly, že axitinib neindukuje CYP1A1, CYP1A2 ani CYP3A4/5. Proto se neočekává, že by souběžné podávání axitinibu snižovalo plasmatickou koncentraci souběžně podávaných substrátů CYP1A1, CYP1A2 či CYP3A4/5 in vivo.
Studie in vitro s P-glykoproteinem
Studie in vitro ukázaly, že axitinib inhibuje P-glykoprotein. Neočekává se však, že by axitinib v terapeutické plasmatické koncentraci inhiboval P-glykoprotein. Proto se neočekává, že by souběžné podávání axitinibu zvyšovalo plasmatickou koncentraci digoxinu či jiných substrátů P-glykoproteinu in vivo.
Těhotenství
O použití axitinibu u těhotných žen neexistují žádné údaje. Na základě farmakologických vlastností axitinibu může při podání těhotným ženám dojít k poškození plodu. Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu včetně vzniku malformací (viz bod 5.3). Axitinib nemá být používán v těhotenství, pokud léčbu tímto léčivým přípravkem nevyžaduje klinický stav ženy.
Ženy ve fertilním věku musí během léčby a 1 týden po jejím skončení používat účinnou antikoncepční
metodu.
Kojení
Není známo, zda se axitinib vylučuje do mateřského mléka. Riziko pro kojence nelze vyloučit. Axitinib nemá být u kojících žen používán.
Fertilita
Na základě neklinických zjištění má axitinib u člověka potenciál pro narušení reprodukčních funkcí a
fertility (viz bod 5.3).
Axitinib má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienty je nutno upozornit, že se u nich během léčby axitinibem mohou vyskytnout příhody, jako jsou např. závratě a/nebo únava.
Souhrn bezpečnostního profilu
Následující rizika a příslušná opatření jsou podrobněji probrána v bodu 4.4: srdeční selhání, hypertenze, dysfunkce štítné žlázy, arteriální tromboembolické příhody, venózní tromboembolické příhody, zvýšení hodnot hemoglobinu nebo hematokritu, krvácení, gastrointestinální perforace a tvorba píštělí, komplikace hojení ran, PRES, proteinurie a zvýšení hodnot jaterních enzymů.
Nejčastější (≥ 20 %) nežádoucí účinky pozorované po léčbě axitinibem byl průjem, hypertenze, únava, snížená chuť k jídlu, nauzea, pokles tělesné hmotnosti, dysfonie, syndrom palmoplantární erytrodysestézie (syndrom ruka-noha), krvácení, hypotyreóza, zvracení, proteinurie, kašel a zácpa.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
V tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené v souhrnném souboru dat od 672 pacientů léčených axitinibem v klinických studiích hodnotících léčbu pacientů s RCC (viz bod 5.1). Rovněž jsou uvedeny nežádoucí účinky zjištěné v klinických studiích po uvedení přípravku na trh.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů, četnosti a stupně závažnosti. V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Současná bezpečnostní databáze pro axitinib je příliš malá a nelze zjistit vzácné a velmi vzácné nežádoucí účinky.
Kategorie byly vytvořeny na základě absolutní četnosti v údajích ze souhrnných klinických studií. V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky se stejnou četností seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 1. Nežádoucí účinky hlášené ve studiích s RCC u pacientů léčených axitinibem (n = 672)
| Třídy orgánovýchsystémů | Četnost | Nežádoucí účinkya | Všechnystupněb % | Stupeň 3b% | Stupeň 4b% |
| Poruchy krevního a lymfatického systému | Časté | Anémie | 6,3 | 1,2 | 0,4 |
| Trombocytopenie | 1,6 | 0,1 | 0 | ||
| Polycytemiec | 1,5 | 0,1 | 0 | ||
| Méně časté | Neutropenie | 0,3 | 0,1 | 0 | |
| Leukopenie | 0,4 | 0 | 0 | ||
| Endokrinní poruchy | Velmi časté | Hypotyreózac | 24,6 | 0,3 | 0 |
| Časté | Hypertyreózac | 1,6 | 0,1 | 0,1 | |
| Poruchy metabolismu a výživy | Velmi časté | Snížená chuť k jídlu | 39,0 | 3,6 | 0,3 |
| Časté | Dehydratace | 6,7 | 3,1 | 0,3 | |
| Hyperkalemie | 2,7 | 1,2 | 0,1 | ||
| Hyperkalcemie | 2,2 | 0,1 | 0,3 | ||
| Poruchy nervového systému | Velmi časté | Bolest hlavy | 16,2 | 0,7 | 0 |
| Poruchy chuti | 11,5 | 0 | 0 | ||
| Časté | Závratě | 9,1 | 0,6 | 0 | |
| Méně časté | Syndrom posteriorníreverzibilní encefalopatiee | 0,3 | 0,1 | 0 | |
| Poruchy ucha alabyrintu | Časté | Tinitus | 3,1 | 0 | 0 |
| Srdeční poruchy | Časté | Srdeční selháníc,d,f | 1,8 | 0,3 | 0,7 |
| Cévní poruchy | Velmi časté | Hypertenzeg | 51,2 | 22,0 | 1,0 |
| Krváceníc,d,h | 25,7 | 3,0 | 1,0 |
| Časté | Venózní tromboemboliec,d,i | 2,8 | 0,9 | 1,2 | |
| Arteriální tromboemboliec,d,j | 2,8 | 1,2 | 1,3 | ||
| Není známo | Aneurysma a arteriální disekced |
| Třídy orgánovýchsystémů | Četnost | Nežádoucí účinkya | Všechny stupněb % | Stupeň 3b% | Stupeň 4b% |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Velmi časté | Dyspnoed | 17,1 | 3,6 | 0,6 |
| Kašel | 20,4 | 0,6 | 0 | ||
| Dysfonie | 32,7 | 0 | 0,1 | ||
| Časté | Orofaryngeální bolest | 7,4 | 0 | 0 | |
| Gastrointestinální poruchy | Velmi časté | Průjem | 55,4 | 10,1 | 0,1 |
| Zvracení | 23,7 | 2,7 | 0,1 | ||
| Nauzea | 33,0 | 2,2 | 0,1 | ||
| Bolest břicha | 14,7 | 2,5 | 0,3 | ||
| Zácpa | 20,2 | 1,0 | 0 | ||
| Stomatitida | 15,5 | 1,8 | 0 | ||
| Dyspepsie | 11,2 | 0,1 | 0 | ||
| Časté | Bolest v epigastriu | 9,4 | 0,9 | 0 | |
| Flatulence | 4,5 | 0 | 0 | ||
| Hemoroidy | 3,3 | 0 | 0 | ||
| Glosodynie | 2,8 | 0 | 0 | ||
| Gastrointestinální perforace apíštělc,k | 1,9 | 0,9 | 0,3 | ||
| Poruchy jater ažlučových cest | Časté | Hyperbilirubinemie | 1,3 | 0,1 | 0,1 |
| Cholecystitidan | 1,0 | 0,6 | 0,1 | ||
| Poruchy kůže apodkožní tkáně | Velmi časté | Syndrompalmoplantární erytrody- sestézie (syndrom ruka-noha) | 32,1 | 7,6 | 0 |
| Vyrážka | 14,3 | 0,1 | 0 | ||
| Suchá kůže | 10,1 | 0,1 | 0 | ||
| Časté | Svědění | 6,0 | 0 | 0 | |
| Erytém | 3,7 | 0 | 0 | ||
| Alopecie | 5,7 | 0 | 0 | ||
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Velmi časté | Artralgie | 17,7 | 1,9 | 0,3 |
| Bolest končetin | 14,1 | 1,0 | 0,3 | ||
| Časté | Myalgie | 8,2 | 0,6 | 0,1 | |
| Poruchy ledvin amočových cest | Velmi časté | Proteinuriel | 21,1 | 4,8 | 0,1 |
| Časté | Renální selháním | 1,6 | 0,9 | 0,1 | |
| Celkové poruchy a reakce v místěaplikace | Velmi časté | Únava | 45,1 | 10,6 | 0,3 |
| Astenied | 13,8 | 2,8 | 0,3 | ||
| Zánět sliznic | 13,7 | 1,0 | 0 | ||
| Vyšetření | Velmi časté | Pokles tělesné hmotnosti | 32,7 | 4,9 | 0 |
| Časté | Zvýšení lipázy | 3,7 | 0,7 | 0,7 | |
| Zvýšeníalaninaminotransferázy | 6,5 | 1,2 | 0 | ||
| Zvýšení amylázy | 3,4 | 0,6 | 0,4 | ||
| Zvýšeníaspartátaminotransferázy | 6,1 | 1,0 | 0 |
11
| Zvýšení alkalické fosfatázy | 4,8 | 0,3 | 0 | ||
| Zvýšení kreatininu | 5,7 | 0,4 | 0 | ||
| Zvýšení TSH | 7,9 | 0 | 0 |
aNežádoucí účinky podle frekvence všech událostí během léčby
bObecná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky podle Národního ústavu pro výzkum rakoviny v USA (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), verze 3.0
cViz bod Popis vybraných nežádoucích účinků
dByly hlášeny fatální případy (stupeň 5)
eVčetně leukoencefalopatie
fVčetně srdečního selhání, městnavého srdečního selhání, kardiopulmonálního selhání, snížení ejekční frakce,
dysfunkce levé komory a selhání pravé komory
gVčetně akcelerované hypertenze, zvýšení krevního tlaku, hypertenze a hypertenzní krize
hVčetně prodloužení aktivovaného parciálního tromboplastinového času, análního krvácení, arteriálního krvácení, přítomnosti krve v moči, krvácení do centrálního nervového systému, krvácení do mozku, prodlouženého koagulačního času, krvácení do spojivky, kontuze, hemoragického průjmu, dysfunkčního děložního krvácení, epistaxe, krvácení do žaludku, gastrointestinálního krvácení, krvácení z dásní, hematemeze, hematochezie, snížení hematokritu, hematomu, hematurie, snížení hemoglobinu, hemoptýzy, krvácení, krvácení z koronární arterie, krvácení z močového traktu, hemoroidálního krvácení, hemostázy, zvýšené náchylnosti k tvoření modřin, zvýšeného INR (international normalized ratio), krvácení
z dolní části gastrointestinálního traktu, meleny, petechií, krvácení z faryngu, prodloužení protrombinového času, plicního krvácení, purpury, krvácení z rekta, sníženého počtu erytrocytů, renálního krvácení, krvácení do skléry, skrotální hematokély, hematomu sleziny, třískovité hemorhagie, subarachnoidálního krvácení, krvácení jazyka, krvácení v horní části gastrointestinálního traktu a vaginálního krvácení.
iVčetně Buddova-Chiariho syndromu, hluboké žilní trombózy, trombózy vena jugularis, žilní trombózy pánve, plicní embolie, okluze retinální vény, trombózy retinální vény, trombózy vena subclavia, žilní trombózy a žilní trombózy končetiny
jVčetně akutního infarktu myokardu, embolizace, infarktu myokardu, okluze retinální arterie a tranzitorní ischemické ataky
kGastrointestinální perforace a píštěl zahrnuje následující preferované termíny: abdominální absces, anální absces, anální píštěl, píštěl, gastrointestinální anastomotické prosakování, gastrointestinální perforace, perforace tračníku, ezofagobronchiální píštěl a peritonitida
lProteinurie zahrnuje následující preferované termíny: bílkovina v moči, přítomnost bílkoviny v moči a proteinurie
mVčetně akutního renálního selhání
nCholecystitida zahrnuje akutní cholecystitidu, cholecystitidu, infekční cholecystitidu
Popis vybraných nežádoucích účinků
Srdeční selhání (viz bod 4.4)
V kontrolované klinické studii s axitinibem (n = 359) při léčbě pacientů s RCC byly u 1,7 % pacientů užívajících axitinib hlášeny případy srdečního selhání, včetně srdečního selhání (0,6 %), kardiopulmonálního selhání (0,6 %), dysfunkce levé komory (0,3 %) a selhání pravé komory (0,3 %). Srdeční selhání stupně 4 bylo hlášeno u 0,6 % pacientů užívajících axitinib.
Srdeční selhání vedoucí k úmrtí bylo hlášeno u 0,6 % pacientů užívajících axitinib.
Ve studiích s monoterapií axitinibem (n = 672) při léčbě pacientů s RCC byly u 1,8 % pacientů užívajících axitinib hlášeny případy srdečního selhání (včetně srdečního selhání, městnavého srdečního selhání, kardiopulmonálního selhání, dysfunkce levé komory, snížené ejekční frakce a selhání pravé komory). Srdeční selhání stupně 3/4 bylo hlášeno u 1,0 % pacientů
a srdeční selhání vedoucí k úmrtí bylo hlášeno u 0,3 % pacientů užívajících axitinib.
Dysfunkce štítné žlázy (viz bod 4.4)
V kontrolované klinické studii s axitinibem při léčbě pacientů s RCC byla hlášena hypotyreóza v 20,9 % případů a hypertyreóza v 1,1 % případů. Zvýšení tyreotropního hormonu (TSH) bylo hlášeno jako nežádoucí účinek u 5,3 % pacientů léčených axitinibem. Při rutinním laboratorním vyšetření u pacientů, kteří měli před léčbou TSH < 5 μU/ml, došlo ke zvýšení TSH na ≥ 10 μU/ml u 32,2 % pacientů léčených axitinibem.
V souhrnných klinických studiích s axitinibem (n = 672) při léčbě pacientů s RCC byla hlášena hypotyreóza u 24,6 % pacientů léčených axitinibem. Hypertyreóza byla hlášena u 1,6 % pacientů léčených axitinibem.
Venózní tromboembolické příhody (viz bod 4.4)
V kontrolované klinické studii s axitinibem při léčbě pacientů s RCC byly hlášeny venózní tromboembolické nežádoucí účinky u 3,9 % pacientů léčených axitinibem, včetně plicní embolie (2,2
%), okluze/trombózy retinální vény (0,6 %) a hluboké žilní trombózy (0,6 %). Venózní tromboembolické nežádoucí účinky stupně 3/4 byly hlášeny u 3,1 % pacientů léčených axitinibem. Fatální plicní embolie byla hlášena u jednoho pacienta (0,3 %) léčeného axitinibem.
V souhrnných klinických studiích s axitinibem (n = 672) při léčbě pacientů s RCC byly hlášeny venózní tromboembolické příhody u 2,8 % pacientů léčených axitinibem. Venózní tromboembolické příhody stupně 3 byly hlášeny u 0,9 % pacientů. Venózní tromboembolické příhody stupně 4 byly hlášeny u 1,2
% pacientů. Fatální venózní tromboembolické příhody byly hlášeny u 0,1 % pacientů léčených
axitinibem.
Arteriální tromboembolické příhody (viz bod 4.4)
V kontrolované klinické studii s axitinibem při léčbě pacientů s RCC byly hlášeny arteriální tromboembolické nežádoucí účinky u 4,7 % pacientů léčených axitinibem, včetně infarktu myokardu (1,4 %), tranzitorní ischemické ataky (0,8 %) a cerebrovaskulární příhody (0,6 %). Arteriální tromboembolické nežádoucí účinky stupně 3/4 byly hlášeny u 3,3 % pacientů léčených axitinibem. Fatální akutní infarkt myokardu a cévní mozková příhoda byly hlášeny každá u jednoho pacienta (0,3
%) léčeného axitinibem. Ve studiích s monoterapií axitinibem (n = 850) byly hlášeny arteriální tromboembolické nežádoucí účinky u 5,3 % pacientů léčených axitinibem.
V souhrnných klinických studiích s axitinibem (n = 672) při léčbě pacientů s RCC byly hlášeny arteriální tromboembolické příhody u 2,8 % pacientů léčených axitinibem. Arteriální tromboembolické příhody stupně 3 byly hlášeny u 1,2 % pacientů. Arteriální tromboembolické příhody stupně 4 byly hlášeny u 1,3 % pacientů. Fatální arteriální tromboembolické příhody byly hlášeny u 0,3 % pacientů léčených axitinibem.
Polycytemie (viz Zvýšení hodnot hemoglobinu nebo hematokritu v bodu 4.4)
V kontrolované klinické studii s axitinibem při léčbě pacientů s RCC byla hlášena polycytemie jako nežádoucí účinek u 1,4 % pacientů léčených axitinibem. Při rutinním laboratorním vyšetření byla zjištěna hodnota hemoglobinu zvýšená nad ULN u 9,7 % pacientů léčených axitinibem. Ve čtyřech klinických studiích s axitinibem při léčbě pacientů s RCC (n = 537) byla pozorována hodnota hemoglobinu zvýšená nad ULN u 13,6 % pacientů léčených axitinibem.
V souhrnných klinických studiích s axitinibem (n = 672) při léčbě pacientů s RCC byla hlášena polycytemie u 1,5 % pacientů léčených axitinibem.
Krvácení (viz bod 4.4)
V kontrolované klinické studii s axitinibem při léčbě pacientů s RCC s vyloučením pacientů s neléčenými mozkovými metastázami bylo hlášeno krvácení jako nežádoucí účinek u 21,4 % pacientů léčených axitinibem. Krvácivé nežádoucí účinky u pacientů léčených axitinibem byly epistaxe (7,8 %),
hematurie (3,6 %), hemoptýza (2,5 %), krvácení z rekta (2,2 %), krvácení z dásní (1,1 %), krvácení do žaludku (0,6 %), krvácení do mozku (0,3 %) a krvácení z dolní části gastrointestinálního traktu (0,3 %). Krvácivé nežádoucí účinky stupně > 3 byly hlášeny u 3,1 % pacientů léčených axitinibem (včetně krvácení do mozku, krvácení do žaludku, krvácení z dolní části gastrointestinálního traktu a hemoptýzy). Fatální krvácení bylo hlášeno u jednoho pacienta (0,3 %) léčeného axitinibem (krvácení do žaludku). Ve studiích s monoterapií axitinibem (n = 850) byla hemoptýza jako nežádoucí účinek hlášena u 3,9 % pacientů. Hemoptýza stupně > 3 byla hlášena u 0,5 % pacientů.
V souhrnných klinických studiích s axitinibem (n = 672) při léčbě pacientů s RCC byly hlášeny krvácivé příhody u 25,7 % pacientů léčených axitinibem. Krvácivé nežádoucí účinky stupně 3 byly hlášeny u 3
% pacientů. Krvácivé nežádoucí účinky stupně 4 byly hlášeny u 1 % pacientů a fatální krvácení bylo hlášeno u 0,4 % pacientů léčených axitinibem.
Gastrointestinální perforace a tvorba píštěle (viz bod 4.4)
V kontrolované klinické studii s axitinibem při léčbě pacientů s RCC byly u 1,7 % pacientů léčených axitinibem hlášeny nežádoucí účinky typu gastrointestinální perforace, včetně análních píštělí (0,6 %), píštělí (0,3 %) a gastrointestinální perforace (0,3 %). Ve studiích s monoterapií axitinibem (n = 850) byly hlášeny nežádoucí účinky typu gastrointestinální perforace u 1,9 % pacientů a fatální gastrointestinální perforace byla hlášena u jednoho pacienta (0,1 %).
V souhrnných klinických studiích s axitinibem (n = 672) při léčbě pacientů s RCC byly hlášeny gastrointestinální perforace a píštěle u 1,9 % pacientů léčených axitinibem.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Na předávkování axitinibem neexistuje specifická léčba.
V kontrolované klinické studii s axitinibem při léčbě pacientů s RCC užíval jeden pacient nedopatřením dávku 20 mg dvakrát denně po 4 dny a vyskytly se u něj závratě (stupeň 1).
V klinické studii zjišťující dávku axitinibu došlo u subjektů, které užívaly zahajovací dávku 10 mg dvakrát denně nebo 20 mg dvakrát denně k nežádoucím účinkům, mezi něž patřila hypertenze, epileptické záchvaty související s hypertenzí a fatální hemoptýza.
V případech podezření na předávkování musí být podávání axitinibu pozastaveno a zavedena podpůrná léčba.
Farmakologické vlastnosti - AXITINIB ACCORD 5MG
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EK01
Mechanismus účinku
Axitinib je silný a selektivní inhibitor tyrosinkinázových receptorů vaskulárního endoteliálního
růstového faktoru (VEGFR)-1, VEGFR-2 a VEGFR-3. Tyto receptory se účastní na patologické
angiogenezi, růstu tumoru a progresi metastatického procesu u malignit. Bylo prokázáno, že axitinib je silný inhibitor proliferace a přežívání endotelových buněk zprostředkovaných VEGF. Axitinib inhiboval fosforylaci VEGFR-2 v cévách xenogenních nádorových štěpů, které exprimovaly receptory in vivo a vedl
v mnoha experimentálních modelech malignity ke zpomalení růstu a regresi nádoru a inhibici
metastáz.
Účinek na interval QTc
V randomizované studii typu dvoucestně zkřížené byla 35 zdravým dobrovolníkům podána jedna perorální dávka axitinibu (5 mg) bez současného podávání ketokonazolu nebo po 7 dnech podávání 400 mg ketokonazolu. Výsledky této studie ukázaly, že ke klinicky významnému prodloužení intervalu QT nevedla plasmatická expozice axitinibu až dvojnásobně vyšší, než je terapeutická úroveň koncentrace předpokládaná po dávce 5 mg.
Klinická účinnost a bezpečnost
Bezpečnost a účinnost axitinibu byla hodnocena v randomizované otevřené, multicentrické studii fáze
3. Pacienti (n = 723) s pokročilým RCC, jejichž onemocnění progredovalo během či po skončení jedné předchozí systémové léčby zahrnující režimy obsahující sunitinib, bevacizumab, temsirolimus nebo cytokin, byli randomizováni (1:1) k léčbě axitinibem (n = 361) nebo sorafenibem (n = 362). Primární cílový parametr, doba přežití bez progrese (PFS), byl hodnocen pomocí centrálního zaslepeného nezávislého hodnocení. Sekundární cílové parametry zahrnovaly výskyt objektivní odpovědi (ORR) a celkové přežití (OS).
Z pacientů zařazených do této studie absolvovalo 389 pacientů (53,8 %) jednu předchozí léčbu se sunitinibem, 251 pacientů (34,7 %) jednu předchozí léčbu s cytokiny (interleukin-2 nebo interferon- alfa), 59 pacientů (8,2 %) jednu předchozí léčbu s bevacizumabem a 24 pacientů (3,3 %) jednu předchozí léčbu s temsirolimem. Výchozí demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly u skupiny s axitinibem a u skupiny se sorafenibem podobné, co se týče věku, pohlaví, rasy, stavu výkonnosti podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), geografické oblasti a předchozí léčby.
V celkové populaci pacientů a ve dvou hlavních podskupinách (předchozí léčba sunitinibem a předchozí léčba cytokinem) měl v primárním cílovém parametru PFS významnou převahu axitinib v porovnání se sorafenibem (viz tabulku 2 a obrázky 1, 2 a 3). Velikost mediánu PFS byla různá/odlišná ve skupinách podle předchozí léčby. Dvě z podskupin byly příliš malé pro poskytnutí spolehlivých výsledků (předchozí léčba temsirolimusem nebo předchozí léčba bevacizumabem).
Nebyly statisticky významné rozdíly mezi rameny v OS v celkové populaci nebo v podskupinách
podle předchozí léčby.
Tabulka 2. Výsledky účinnosti
| Cílový parametr / hodnocená populace | axitinib | sorafenib | HR (95% IS) | hodnota p |
| Celkový ITT | n = 361 | n = 362 | ||
| a,bMedián PFS v měsících(95% IS)dMedián OS v měsících(95% IS) | 6,8 (6,4; 8,3)20,1 (16,7; 23,4) | 4,7 (4,6; 6,3)19,2 (17,5; 22,3) | 0,67 (0,56; 0,81)0,97 (0,80; 1,17) | c< 0,0001NS |
| b,eORR % (95% IS) | 19,4 (15,4; 23,9) | 9,4 (6,6; 12,9) | 2,06 (1,41; 3,00) | 0,0001 |
| Předcházejícíc léčba sunitinibem | n = 194 | n = 195 |
| a,bMedián PFS v měsících(95% IS)dMedián OS v měsících(95% IS)b,eORR % (95% IS) | 4,8 (4,5; 6,5)15,2 (12,8; 18,3)11,3 (7,2; 16,7) | 3,4 (2,8; 4,7)16,5 (13,7; 19,2)7,7 (4,4; 12,4) | 0,74 (0,58; 0,94)1,00 (0,78; 1,27)f1,48 (0,79; 2,75) | 0,0063NS NS |
| Předcházejícíc léčba cytokinem | n = 126 | n = 125 | ||
| Medián PFS v měsících(95% IS)dMedián OS v měsících(95% IS)b,eORR % (95% IS) | 12,0 (10,1; 13,9)29,4 (24,5; NE)32,5 (24,5; 41,5) | 6,6 (6,4; 8,3)27,8 (23,1; 34,5)13,6 (8,1; 20,9) | 0,52 (0,38; 0,72)0,81 (0,56; 1,19)f2,39 (1,43–3,99) | h< 0,0001NSi0,0002 |
IS = interval spolehlivosti, HR = poměr rizik (axitinib/sorafenib); ITT: záměr léčit; NE: nehodnotitelné; NS: statisticky nevýznamné ORR: míra objektivní odpovědi; OS: celkové přežití, PFS: doba přežití bez progrese aDoba od randomizace do progrese nebo úmrtí z jakékoli příčiny, k čemu dojde dříve. Datum ukončení sběru
údajů:
3. června 2011.
bHodnoceno nezávislou radiologickou kontrolou podle RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). cJednostranná p-hodnota podle log-rank testu léčby stratifikovaného podle stavu výkonnosti ECOG a před léčbou. dDatum ukončení sběru údajů 1. listopadu 2011.
eDatum ukončení sběru údajů: 31. srpna 2010.
fRelativní riziko se používá pro ORR. Relativní riziko > 1 ukazovalo na vyšší pravděpodobnost odpovědi v rameni s axitinibem; relativní riziko < 1 ukazovalo na vyšší pravděpodobnost odpovědi v rameni se sorafenibem. gJednostranná p-hodnota podle Cochranova-Mantelova-Haenszelova testu léčby stratifikovaného podle stavu výkonnosti ECOG a předchozí léčby.
hJednostranna p-hodnota podle log-rank testu léčby stratifikovaného podle stavu výkonnosti ECOG.
iJednostranná p-hodnota podle Cochranova-Mantelova-Haenszelova testu léčby stratifikovaného podle stavu výkonnosti
Axitinib (n = 361)
Medián 6,8 měsíce
Sorafenib (n = 362)
Medián 4,7 měsíce
Stupeň rizika = 0,67 95% IS [0,56; 0,81]
p hodnota < 0,0001
Obrázek 1. Kaplanova-Meierova křivka doby přežití bez progrese podle nezávislého hodnocení u celkové populace
Axitinib (n = 194) Medián 4,8 měsíce
Sorafenib (n = 195)
Medián 3,4 měsíce
Stupeň rizika = 0,74 95% IS [0,58; 0,94]
p hodnota = 0,0063
Obrázek 2. Kaplanova-Meierova křivka doby přežití bez progrese podle nezávislého hodnocení u podskupiny s předcházející léčbou sunitibem
Axitinib (n = 126) Medián 12,0 měsíců
Sorafenib (n = 125)
Medián 6,6 měsíce
Stupeň rizika = 0,52 95% IS [0,38; 0,72]
p hodnota < 0,0001
Obrázek 3. Kaplanova-Meierova křivka doby přežití bez progrese podle nezávislého hodnocení u podskupiny s předcházející léčbou cytokiny
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s axitinibem u všech podskupin pediatrické populace při léčbě renálního karcinomu a karcinomu ledvinné pánvičky (vyjma nefroblastomu, nefroblastomatózy, sarkomu z jasných buněk, mesoblastického nefromu, medulárního karcinomu ledviny a rabdoidního tumoru ledviny) (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Po perorálním podání tablet axitinibu je průměrná absolutní biologická dostupnost v porovnání
s intravenózním podáním 58 %. Rozmezí plasmatického poločasu axitinibu je 2,5 až 6,1 hodin. Dávka axitinibu 5 mg dvakrát denně způsobovala méně než dvojnásobnou kumulaci v porovnání s podáním jedné dávky. Vzhledem ke krátkému poločasu axitinibu se dosažení rovnovážného stavu předpokládá během 2 až 3 dnů po podání první dávky.
Absorpce a distribuce
Maximální koncentrace axitinibu v plasmě je obvykle dosaženo během 4 hodin po perorálním podání axitinibu, přičemž medián Tmax je v rozmezí od 2,5 do 4,1 hodin. Podání axitinibu se středně tučným jídlem vedlo k expozici nižší o 10 % v porovnání s nočním lačněním. Vysoce tučné jídlo s vysokým obsahem kalorií vedlo k expozici o 19 % vyšší než noční lačnění. Axitinib lze podávat s jídlem nebo bez jídla (viz bod 4.2).
Průměrná Cmax a AUC rovnoměrně rostou v rozsahu dávky od 5 do 10 mg axitinibu. Vazba na proteiny lidské plasmy in vitro je > 99 % s preferenční vazbou na albumin a s mírnou vazbou na α1- kyselý glykoprotein. Při dávkování 5 mg dvakrát denně v sytém stavu byl u pacientů s pokročilým RCC geometrický průměr vrcholu plasmatické koncentrace 27,8 ng/ml a 24hodinová AUC 265 ng.h/ml.
Geometrický průměr perorální clearance byl 38 l/h a geometrický průměr zdánlivého distribučního
objemu 160 l.
Biotransformace a eliminace
Axitinib je metabolizován hlavně v játrech cytochromem CYP3A4/5 a v menší míře cytochromy
CYP1A2, CYP2C19 a UGT1A1.
Po perorálním podání 5 mg radioaktivně značeného axitinibu se 30-60 % radioaktivity objevilo ve stolici a 23 % radioaktivity v moči. Nezměněný axitinib, odpovídající 12 % dávky, byla hlavní složka zjištěná ve stolici. Nezměněný axitinib nebyl zjištěn v moči; za většinu radioaktivity v moči odpovídá kyselina karboxylová a sulfoxidové metabolity. V plasmě představuje N-glukuronidový metabolit hlavní radioaktivní složku (50 % radioaktivity v oběhu) a jak nezměněný axitinib, tak i sulfoxidový metabolit odpovídaly za přibližně 20 % radioaktivity v oběhu.
Sulfoxidové a N-glukuronidové metabolity vykazují in vitro v porovnání s axitinibem přibližně 400krát, respektive až 8000krát nižší účinnost proti VEGFR-2.
Zvláštní populace
Starší osoby, pohlaví a rasa
Populační farmakokinetické analýzy u pacientů s pokročilou malignitou (včetně pokročilého RCC) a u zdravých dobrovolníků ukazují, že neexistuje klinicky relevantní vliv věku, pohlaví, tělesné hmotnosti, rasy, ledvinné funkce, genotypu UGT1A1 či genotypu CYP2C19.
Pediatrická populace
Axitinib nebyl hodnocen u pacientů ve věku < 18 let.
Porucha funkce jater
Údaje in vitro a in vivo ukazují, že axitinib je metabolizován hlavně v játrech.
V porovnání se subjekty s normální jaterní funkcí byla u subjektů s lehkou poruchou funkce jater (třída A dle Childa a Pugha) systémová expozice po jedné dávce axitinibu podobná a u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B dle Childa a Pugha) vyšší (přibližně dvojnásobná). Axitinib
nebyl hodnocen u subjektů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha) a u této populace se nemá používat (viz bod 4.2, doporučení pro úpravu dávky).
Porucha funkce ledvin
Nezměněný axitinib nebyl zjištěn v moči.
Axitinib nebyl hodnocen u pacientů s poruchou funkce ledvin. V klinických studiích s axitinibem při léčbě pacientů s RCC byli pacienti s kreatininem v séru > 1,5krát vyšším než ULN nebo s vypočtenou clearance kreatininu < 60 ml/min vyloučeni. Populační farmakokinetické analýzy ukázaly, že clearance axitinibu nebyla u subjektů s poruchou funkce ledvin změněna a úprava dávky není nutná.
Farmaceutické údaje - AXITINIB ACCORD 5MG
Jádro tablet Laktosa
Mikrokrystalická celulosa (E 460) Koloidní bezvodý oxid křemičitý Hyprolosa
Sodná sůl kroskarmelosy (E 468) Mastek
Magnesium-stearát (E 607b)
Potahová vrstva tablety Hypromelosa 2910 (E 464) Monohydrát laktosy
Oxid titaničitý (E 171)
Triacetin
Červený oxid železitý (E 172)
Blistr: 3 roky
Lahvička: 2 roky
Doba použitelnosti po prvním otevření lahvičky: 1 mg – 45 dní a 3 mg a 5 mg – 30 dní
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. OPA/Al/PVC/Al blistr:
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
HDPE lahvička:
Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Axitinib Accord 1 mg potahované tablety
OPA/Al/PVC/Al blistr obsahující 14 potahovaných tablet. Balení obsahuje 28 nebo 56 potahovaných tablet nebo perforované jednodávkové blistry obsahující 28 x 1 nebo 56 x 1 potahovanou tabletu.
HDPE lahvička s vysoušedlem (silikagel) a polypropylenovým bezpečnostním uzávěrem obsahující 180 potahovaných tablet.
Axitinib Accord 3 mg potahované tablety
OPA/Al/PVC/Al blistr obsahující 14 potahovaných tablet. Balení obsahuje 28 nebo 56 potahovaných tablet nebo perforované jednodávkové blistry obsahující 28 x 1 nebo 56 x 1 potahovanou tabletu.
HDPE lahvička s vysoušedlem (silikagel) a polypropylenovým bezpečnostním uzávěrem obsahující 60 potahovaných tablet.
Axitinib Accord 5 mg potahované tablety
OPA/Al/PVC/Al blistr obsahující 14 potahovaných tablet. Balení obsahuje 28 nebo 56 potahovaných tablet nebo perforované jednodávkové blistry obsahující 28 x 1 nebo 56 x 1 potahovanou tabletu.
HDPE lahvička s vysoušedlem (silikagel) a polypropylenovým bezpečnostním uzávěrem obsahující 60 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.