LIVMARLI 15MG Tableta

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění jater a žlučových cest, jiná léčiva k terapii

onemocnění žlučových cest, ATC kód: A05AX04

Mechanismus účinku

Maralixibát je minimálně absorbovaný, reverzibilní, silný selektivní inhibitor ileálního transportéru žlučových kyselin (IBAT).

Maralixibát působí lokálně v distálním ileu snížením zpětného vychytávání žlučových kyselin a zvýšením clearance žlučových kyselin přes tlusté střevo, čímž snižuje koncentraci žlučových kyselin v séru.

Klinická účinnost u ALGS

Účinnost maralixibátu (perorálního roztoku) u pacientů s ALGS byla hodnocena ve 48týdenním klinickém hodnocení, které zahrnovalo 18týdenní přípravné otevřené období s podáváním léčivé látky, 4týdenní randomizované dvojitě zaslepené období s vysazením hodnocené látky a dlouhodobé otevřené pokračovací období.

Do hodnocení bylo zařazeno třicet jedna pediatrických pacientů s ALGS s cholestázou a pruritem;

90,3 % pacientů dostávalo při vstupu do studie alespoň jeden přípravek k léčbě pruritu

(74,2 % pacientů dostávalo rifampicin a 80,6 % pacientů dostávalo kyselinu ursodeoxycholovou). Během klinického hodnocení bylo povoleno současné použití těchto léčivých přípravků, ale během prvních 22 týdnů byly zakázány úpravy dávky. Všichni pacienti měli ALGS v důsledku mutace JAGGED1.

Vylučovací kritéria zahrnovala operační přerušení enterohepatálního oběhu, jakékoli onemocnění v přítomnosti nebo v anamnéze, o němž je známo, že ovlivňuje absorpci, distribuci, metabolismus nebo exkreci léků včetně metabolismu žlučových solí ve střevě a chronický průjem vyžadující intravenózní podávání tekutin nebo nutriční intervenci.

Po počátečním 5týdenním zvyšování dávky byla pacientům podávána po dobu 13 týdnů nezaslepená léčba maralixibátem 380 µg/kg jednou denně; u dvou pacientů byla v průběhu těchto prvních 18 týdnů otevřeného přípravného období léčba ukončena. Celkem 29 pacientů, kteří dokončili otevřenou přípravnou fázi, pak bylo randomizováno buď k další léčbě maralixibátem nebo k podávání odpovídajícího placeba (n = 16 placebo, n = 13 maralixibát) během 4týdenního dvojitě zaslepeného randomizovaného období s vysazením v 19.–22. týdnu. Všech 29 pacientů dokončilo zaslepené randomizované období s vysazením; poté všichni pacienti dostávali nezaslepený maralixibát v dávce 380 µg/kg jednou denně po dobu až 48 týdnů. Pacientům, kteří byli převedeni z placeba, byla dávka zvyšována podle harmonogramu podobného jako při zvyšování dávky na počátku léčby.

Randomizovaní pacienti byli ve věku s mediánem 5 let (rozsah: 1 rok až 15 let) a 66 % z nich bylo mužského pohlaví. Výchozí průměrné parametry jaterních testů (směrodatná odchylka [SD]) byly: hladiny žlučových kyselin v séru (sBA) 280 (213) µmol/l, aspartátaminotransferáza (AST) 158

(68) U/l, alaninaminotransferáza (ALT) 179 (112) U/l, gamaglutamyltransferáza (GGT) 498 (399) U/l a celkový bilirubin (TB) 5,6 (5,4) mg/dl.

Žlučové kyseliny v séru (sBA)

Statisticky významné průměrné (SD) snížení sBA oproti výchozímu stavu, a sice 88 (120) a

96 (166,6) μmol/l, bylo zjištěno v 18. týdnu a ve 48. týdnu u pacientů, jimž byl podáván maralixibát. Na konci období kontrolovaného placebem byl metodou nejmenších čtverců prokázán statisticky významný rozdíl průměru (SE) mezi maralixibátem a placebem ve změně sBA od 18. týdne do

22: týdne (‑114 [48,0] µmol/l; p = 0,025). Když byla ve skupině s placebem na konci období s

vysazením znovu zahájena léčba maralixibátem, došlo ke snížení sBA na hodnoty zjištěné dříve při léčbě maralixibátem (viz obrázek 1).

Vysazení kontrolované placebem

Týden BL

n

Změna od výchozího stavu, ** p < 0,01, ✝ p < 0,001

Průměrná (SE) změna hladin sBA od

výchozího stavu (µmol/l)

Obrázek 1: Průměrná (± SE) změna sBA z výchozího stavu do konce 48. týdne, všichni pacienti

MRX = maralixibát; PBO = placebo; SE = směrodatná chyba; BL = výchozí stav

Pruritus

Závažnost pruritu byla hodnocena v celé populaci (n = 31) pomocí skóre ItchRO[Obs] (Itch Reported Outcome Observer). Skóre ItchRO je validovaná stupnice 0–4 vyplňovaná pečovateli (0 = žádný až

4 = velmi závažný), kde změny ≥ 1,0 byly prokázány jako klinicky významné. Byly měřeny změny v závažnosti pruritu mezi účastníky léčenými maralixibátem a účastníky, jimž bylo v období

s randomizovaným vysazením podáváno placebo, a změny od výchozího stavu do 18. týdne a do

48. týdne. Průměrné skóre ItchRO (Obs) ve výchozím stavu bylo 2,9.

Pacienti, jimž byl podáván maralixibát, vykázali klinicky významnou změnu a statisticky významné snížení ItchRO(Obs) o ‑1,7 a ‑1,6 bodů od výchozího stavu do 18., resp. do 48. týdne.

Během placebem kontrolovaného období s randomizovaným vysazením bylo u pacientů, jimž byl podáván maralixibát, zachováno zmírnění pruritu, ale u pacientů ve skupině s placebem se skóre pruritu vrátilo na výchozí hodnoty. Rozdíl průměru (SE) mezi maralixibátem a placebem ve změně pruritu od 18. týdne do 22. týdne (‑1,5 [0,3]; 95% CI: ‑2,1 až ‑0,8; p < 0,0001; viz obrázek 2) zjištěný metodou nejmenších čtverců byl statisticky významný. Po opětovném zahájení podávání maralixibátu došlo u pacientů ve skupině s placebem do 28. týdne k opětovnému zlepšení pruritu. Pacienti s podáváním maralixibátu vykazovali setrvalé zmírnění pruritu až po 48 týdnů.

Vysazení kontrolované placebem

Týden BL n

Změna od výchozího stavu, ‡ p < 0,0001

Průměrná (SE) změna skóre

ItchRO(Obs) od výchozího stavu

Obrázek 2: Změna týdenního průměru skóre ItchRO(Obs) ranní závažnosti od výchozího stavu podle randomizovaných léčebných skupin v průběhu doby až do konce 48. týdne, všichni pacienti

MRX = maralixibát; PBO = placebo; SE = směrodatná chyba; BL = výchozí stav

Během léčby maralixibátem byla v závažnosti cholesterolu a xantomů pozorována zlepšení různého stupně.

Předpokládá se, že mechanismus účinku maralixibátu při bránění zpětnému vychytávání žlučových kyselin je ve všech věkových skupinách podobný. Průkaz účinnosti u pacientů s ALGS mladších než 12 měsíců je omezený. V otevřené studii s jedním ramenem byla u 8 pacientů s ALGS ve věku od 2 do 10 měsíců hodnocena změna pruritu na stupnici Clinician Scratch Scale (kde 0 = žádné a 4 = zjevné poškození kůže, krvácení a jizvení) a ve 13. týdnu byla průměrná hodnota (SD; medián; rozmezí) -0,2 (1,91; -1,0; -3,0 až 3,0) a průměr sBA (SD; medián; rozmezí) -88,91 µmol/l (113,348; -53,65; -306,1 až 14,4). U dvou pacientů došlo ke zlepšení jak pruritu, tak sBA.

Klinická účinnost u PFIC

Účinnost maralixibátu (perorálního roztoku) byla hodnocena v 26týdenním randomizovaném, dvojitě

zaslepeném placebem kontrolovaném hodnocení (MRX-502). Do hodnocení bylo zařazeno

93 pacientů s diagnózou PFIC ve věku > 12 měsíců až < 18 let na základě záznamu o intrahepatální cholestáze ve zdravotní dokumentaci, s perzistujícím pruritem a s výsledky funkčních jaterních testů mimo běžná rozmezí a/nebo průkazem progresivního jaterního onemocnění. Pacienti podstoupili genotypizaci k potvrzení typu PFIC. Perzistující pruritus byl definován jako > 6 měsíců s průměrným skóre pruritu na stupnici ItchRO[Obs] rovným nebo vyšším než 1,5 během 4 týdnů před zařazením do klinického hodnocení.

Vyřazeni byli pacienti s dekompenzovanou cirhózou, anamnézou nebo přítomností jakéhokoli onemocnění, o němž je známo, že interferuje s absorpcí, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léčiv, včetně metabolismu žlučových solí ve střevě, a pacienti s chronickým průjmem vyžadujícím intravenózní podávání tekutin nebo nutriční intervenci.

Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 a užívali perorálně buď maralixibát v dávce 570 μg/kg (n = 47), nebo placebo (n = 46) dvakrát denně po dobu 26 týdnů s počátečním 4-6týdenním obdobím zvyšování dávky, počínaje dávkou 142 μg/kg dvakrát denně. Toto 26týdenní období klinického hodnocení dokončilo 92,5 % pacientů (44 ze 47 užívajících maralixibát a 42 ze 46 užívajících placebo), přičemž 7 pacientů z klinického hodnocení odešlo předčasně (4 po odvolání souhlasu, 1

kvůli nežádoucímu účinku – mírný průjem, 1 kvůli transplantaci jater a 1 kvůli progresi onemocnění).

Pacienti, kteří pivotní hodnocení dokončili, mohli být převáděni do otevřeného prodlouženého

klinického hodnocení (MRX-503).

Cílové parametry účinnosti v hlavním klinickém hodnocení zahrnovaly změny závažnosti pruritu, hodnot žlučových kyselin v séru, výsledků jaterních testů a růstu.

Cílové parametry účinnosti byly hodnoceny u pacientů s výsledky genetického testování, které odpovídaly bialelickým variantám způsobujícím PFIC (n = 64): ABCB11/BSEP (PFIC2) n = 31; ATP8B1/FIC1 (PFIC1) n = 13; ABCB4/MDR3 (PFIC3) n = 9; TJP2 (PFIC4) n = 7; MYO5B (PFIC 6)

n = 4. Bylo mezi nimi více žen (53,1 %) a průměrný věk byl 4,6 roku s rozmezím od 1 roku do 15 let. Většina pacientů byla na počátku léčby léčena stabilní dávkou kyseliny ursodeoxycholové (89,1 %) nebo rifampicinu (51,6 %). Výchozí průměrná hodnota (směrodatná odchylka [SD]) parametrů jaterních testů byla následující: hodnoty žlučových kyselin v séru 263 (143) μmol/l, AST 113 (82) U/l, ALT 107 (87) U/l a TB 69,8 (70,1) µmol/l, DB 50,6 (52,4) µmol/l. Průměrná hodnota (SD) průměrného výchozího skóre závažnosti ranního pruritu ItchRO[Obs] byla 2,8 (0,87). Mezi skupinami léčby nebyly pozorovány žádné významné rozdíly ve výchozích charakteristikách ani v parametrech onemocnění.

Žlučové kyseliny v séru (sBA)

Rozdíl v průměrné změně celkové hodnoty žlučových kyselin v séru mezi skupinou léčenou maralixibátem a placebovou skupinou oproti výchozímu stavu do průměrné hodnoty v 18., 22. a 26. týdnu byl statisticky významný s průměrnou změnou průměrné hodnoty podle metody nejmenších čtverců oproti placebu −160 µmol/l (95% interval spolehlivosti: −220,8, −100,0)

(obrázek 3).

Maralixibát oproti placebu

−160 (−220,8; −100,0)

p < 0,0001

−157 (−200,3; −114,7)

Týden ^VH

T 2

T 6

T 10

T 14 ^{T 18}

T 22

T 26

Maralixibát Placebo

Obrázek 3: Pozorované průměrné hodnoty žlučových kyselin v séru v čase u PFIC 1, 2, 3, 4 a 6 (klinické hodnocení MRX-502)

VH = výchozí hodnota; T = týden. Jsou zobrazeny pozorované hodnoty. Uvedené statistiky jsou průměry z 18., 22. a 26. týdne s použitím rovnoměrně váženého průměru 3 odhadů specifických pro jednotlivé návštěvy získaných analýzou opakovaných měření modelováním smíšených efektů (MMRM) se změnou oproti výchozí hodnotě jako závislou proměnnou, s fixními kategorickými účinky skupina léčby, typ PFIC, analyzovaná návštěva a interakce léčba-návštěva a se spojitými fixními kovariátami výchozí skóre a interakce výchozí skóre-návštěva. Je uveden odhad průměrné hodnoty podle metody nejmenších čtverců a 95% interval spolehlivosti.

Účastníků se změnou hodnot žlučových kyselin v séru jako odpovědí na léčbu maralixibátem bylo 45,5 %, v případě placeba jich bylo 6,5 %, rozdíl (95% interval spolehlivosti): 39,0 % (16,5 %; 58,2 %). Účastníci se změnou hodnoty žlučových kyselin v séru jako odpovědí na léčbu byli

definováni jako účastníci s průměrnou hodnotou sBA < 102 µmol/l (platí pouze v případě, že výchozí

hodnota sBA byla ≥ 102 µmol/l) NEBO se snížením o ≥ 75% oproti výchozí hodnotě. Pro účely stanovení odpovědi byly použity průměrné hodnoty sBA z 18., 22. a 26. týdne.

Pruritus

U maralixibátu byl prokázán rozdíl mezi skupinou léčenou maralixibátem a placebovou skupinou

v průměrné změně skóre závažnosti ranního ItchRO(Obs) v 15. až 26. týdnu oproti výchozí hodnotě, přičemž průměrná změna průměrné hodnoty podle MNČ oproti placebu činila −1,200 (95% interval spolehlivosti: −1,727, −0,674; obrázek 4).

−0,610 (−1,000; −0,221)

Maralixibát oproti placebu

−1,200 (−1,727; −0,647)

p < 0,0001

−1,811 (−2,178; −1,444)

Týden

VH

Maralixibát

Placebo

Pozorované skóre ItchRO(Obs)

Obrázek 4: Pozorovaný týdenní průměr skóre ranního denního pruritu v čase u PFIC 1, 2, 3, 4 a 6 (klinické hodnocení MRX-502)

VH = výchozí hodnota; T = týden. Jsou zobrazeny pozorované hodnoty. Uvedené statistiky jsou průměry za období 15. až

18. týdne, 19. až 22. týdne a 23. až 26. týdne s použitím rovnoměrně váženého průměru 3 odhadů specifických pro jednotlivé návštěvy získaných analýzou opakovaných měření modelováním smíšených efektů (MMRM) se změnou oproti výchozí hodnotě jako závislou proměnnou, s fixními kategorickými účinky skupina léčby, typ PFIC, analyzovaná návštěva

a interakce léčba-návštěva a se spojitými fixními kovariátami výchozí skóre a interakce výchozí skóre-návštěva. Je uveden

odhad průměrné hodnoty podle metody nejmenších čtverců a 95% interval spolehlivosti.

V tabulce 4 jsou uvedeny výsledky porovnání výsledků ItchRO(Obs) mezi maralixibátem a placebem.

Tabulka 4: Podíl účastníků s odpovědí u pruritu (klinické hodnocení MRX-502)

Hodnoty p porovnávající skupinu léčenou maralixibátem a placebovou skupinu jsou vypočítány pomocí Barnardova přesného testu.

Přesné 95% intervaly spolehlivosti jsou založeny na statistice skóre.

Explorativní analýzy ukázaly výraznější snížení (zlepšení) průměrného skóre poruch spánku ve skupině léčené maralixibátem ve srovnání s placebovou skupinou. Explorativní analýzy ukázaly zlepšení hodnot bilirubinu během léčby maralixibátem (tabulka 5). Hodnoty celkového bilirubinu mimo běžná rozmezí na počátku léčby se normalizovaly do 26. týdne u 40 % pacientů (10/25) užívajících maralixibát oproti 0 % pacientů (0/18) užívajících placebo. Ve skupině léčebné maralixibátem bylo také pozorováno výraznější zvýšení (zlepšení) z-skóre hmotnosti oproti placebové

skupině (změna průměrné hodnoty podle MNČ oproti placebu 0,227 (95% interval spolehlivosti:

0,012; 0,442; tabulka 5)).

Tabulka 5: Funkční jaterní testy a růstové parametry pro maralixibát oproti placebu během

26 týdnů léčby u účastníků s PFIC v pivotním hodnocení (explorativní analýzy MRX-502).

SE = směrodatná chyba; MNČ = metoda nejmenších čtverců. Výchozí hodnoty jsou pozorované hodnoty. Průměrné hodnoty podle MNČ jsou průměry z 18., 22. a 26. týdne s použitím rovnoměrně váženého průměru 3 odhadů specifických pro jednotlivé návštěvy získaných analýzou opakovaných měření modelováním smíšených efektů (MMRM) se změnou oproti výchozí hodnotě jako závislou proměnnou, s fixními kategorickými účinky skupina léčby, typ PFIC, analyzovaná návštěva

a interakce léčba-návštěva a se spojitými fixními kovariátami výchozí skóre a interakce výchozí skóre-návštěva.

Ze 64 pacientů z pivotního hodnocení (MRX-502) s výsledky genetického testování, které odpovídaly bialelickým variantám způsobujícím PFIC, bylo 57 pacientů zařazeno do průběžné analýzy

v probíhajícím otevřeném pokračovacím klinickém hodnocení (MRX-503). Medián délky léčby maralixibátem byl 47,3 týdne (rozmezí: 4,1 týdne – 119,4 týdne). Maralixibát vykazoval udržení účinku léčby na hodnoty žlučových kyselin a bilirubinu v séru i na pruritus. Z-skóre výšky a tělesné hmotnosti se ještě zlepšilo.

V otevřeném jednoramenném klinickém hodnocení bezpečnosti (MRX-801) u 10 pacientů ve věku 1 až 11 měsíců s PFIC (bez požadavku na aktivní pruritus) byl u některých pacientů ve 13. týdnu pozorován pokles sBA, celkového bilirubinu a přímého bilirubinu. U dvou pacientů došlo také ke zlepšení pruritu.

Výjimečné okolnosti

Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné informace o přínosech a rizicích tohoto léčivého přípravku. Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

Absorpce

Maralixibát se vstřebává minimálně a plazmatické koncentrace jsou často po podání jedné či více dávek v terapeutickém rozmezí pod mezí detekce (0,25 ng/ml). Absolutní biologická dostupnost se odhaduje na < 1 %.

Srovnávací biologická dostupnost přípravku Livmarli tablety oproti přípravku Livmarli 9,5 mg/ml perorální roztok byla hodnocena ve studii se zdravými dobrovolníky (n = 14). Podání jednotlivé supraterapeutické dávky přípravku Livmarli tablety 100 mg na lačno vedlo ve srovnání s přípravkem Livmarli 9,5 mg/ml perorální roztok ke snížení biologické dostupnosti (AUCinf) o 23 %. Vzhledem

k lokálnímu způsobu účinku není nutné, aby byl maralixibát systémově dostupný.

Vliv jídla

Absorpce maralixibátu je relativně vyšší při podání na lačno a úprava dávky kvůli vlivu jídla není nutná. Tablety přípravku Livmarli je však třeba užívat 30 minut před jídlem, aby potrava neměla vliv na rozpouštění in vivo (viz bod 4.2).

Distribuce

Maralixibát vykazuje in vitro vysokou vazbu (91 %) na lidskou plazmu.

V klinickém hodnocení ADME s dávkováním maralixibátu [¹⁴C] byla radioaktivita v oběhu ve všech časových bodech pod mezí detekce. Nedochází ke zjevné kumulaci maralixibátu.

Biotransformace

V plazmě nebyly zjištěny žádné metabolity a maralixibát je v gastrointestinálním traktu minimálně

metabolizován.

Eliminace

Maralixibát se vylučuje hlavně stolicí jako nemetabolizovaná mateřská sloučenina; močí se vylučuje

0,066 % podané dávky.

Zvláštní populace

Na základě věku, pohlaví a rasy nebyly zjištěny klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice

maralixibátu.

Porucha funkce jater

Klinické studie maralixibátu zahrnovaly pacienty s ALGS a s PFIC a s určitým stupněm poruchy jater. Většina pacientů vykazovala podle klasifikace NCI‑ODWG v důsledku tohoto onemocnění určitý stupeň poruchy funkce jater. V současnosti není jasné, zda je však tato klasifikace vhodná u cholestatického onemocnění k predikci vlivu na FK této látky. Maralixibát se vstřebává minimálně a údaje na zvířatech ukazují, že hladiny v plazmě jsou velmi nízké v důsledku nízké absorpce, nikoli účinku prvního průchodu játry, a podle klasifikace NCI‑ODWG nebyly u pacientů s poruchou funkce jater plazmatické hladiny maralixibátu zvýšené. FK maralixibátu však nebyla systematicky zkoumána u pacientů hodnocených podle klasifikace dle Childa a Pugha (pacienti s cirhózou a známkami dekompenzace).

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika maralixibátu nebyla zkoumána u pacientů s poruchou funkce ledvin včetně pacientů s ESRD, ani u pacientů na hemodialýze. Nepředpokládá se však, že by vzhledem k nízké systémové expozici a velmi nízkému vylučování močí měla porucha funkce ledvin vliv na FK maralixibátu.

Monohydrát laktózy Mikrokrystalická celulóza (E 460) Krospovidon (typ A) (E 1202) Oxid křemičitý (E 551)

Glycerol-distearát typ I

Neuplatňuje se.

2 roky.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Lahvička z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s dětským bezpečnostním víčkem obsahující

30 tablet.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.