MYOZYME 50MG Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva, enzymy. ATC kód: A16AB07.

Pompeho nemoc

Pompeho nemoc je vzácná, progresivní a fatální metabolická myopatie, která se podle odhadů vyskytuje v poměru 1: 40 000 porodům. Další názvy Pompeho nemoci jsou nemoc ze střádání glykogenu typu II (glycogen storage disease type II, GSD-II), deficit kyselé maltázy (acid maltase deficiency, AMD) a glykogenóza typu II. Pompeho nemoc patří mezi poruchy lyzozomálního střádání glykogenu, neboť je způsobena deficitem přirozeně se vyskytující lyzozomální hydrolázy, kyselé α- glukosidázy (GAA), která štěpí lyzozomální glykogen na glukózu. Deficit tohoto enzymu vede ke kumulaci glykogenu v různých tkáních, zvláště v srdečním svalu, svalech dýchacího ústrojí a kosterním svalstvu a vede ke vzniku hypertrofické kardiomyopatie a progresivní svalové slabosti, včetně poškození dýchací funkce.

Klinický projev Pompeho nemoci lze popsat jako spektrum onemocnění, které se pohybují v rozsahu od rychle progredující infantilní formy (příznaky Pompeho nemoci se typicky projevují v prvním roce života a předpokládaná délka života je velmi krátká) až po pomaleji progredující juvenilní/adultní formou.

Infantilní forma Pompeho nemoci je charakterizována masivním ukládáním glykogenu v srdci a kosterním svalstvu, což vede k rychle progredující kardiomyopatii, všeobecné svalové slabosti a hypotonii. Motorický rozvoj bývá často zcela zastaven, a pokud se dosáhne důležitých bodů

v motorickém rozvoji, následně dojde k jejich vymizení. K úmrtí obvykle dochází vlivem srdečního a/nebo respiračního selhání ještě před dosažením jednoho roku věku.

Ve studii přirozené anamnézy u pacientů s infantilní formou Pompeho nemoci (n=168), činil medián věku při propuknutí symptomů 2,0 měsíce a medián věku při úmrtí byl 9,0 měsíců. Kaplan-Meierova analýza míry přežití ve 12, 24 a 36 měsících věku činila 26 %, 9 % a 7 %.

Byla popsána netypická a méně progredující forma infantilní formy Pompeho nemoci, pro niž je charakteristická méně závažná kardiomyopatie, a tudíž i delší doba přežití.

Juvenilní/adultní forma Pompeho nemoci se projevuje v kojeneckém věku, v dětství, adolescenci a někdy dokonce i v dospělosti a její progrese je mnohem pomalejší než u její infantilní formy. Obvykle je charakterizována přítomností dostatečné aktivity reziduální GAA, která brání rozvoji kardiomyopatie, nicméně částečné srdeční postižení bylo hlášeno u přibližně 4 % pacientů

s juvenilní/adultní formou Pompeho nemoci.

U pacientů s juvenilní/adultní formou Pompeho nemoci se obvykle projevuje progresivní myopatie, především u proximálních svalů pletence pánevního a ramenního, a různým stupněm respiračních obtíží, které v konečném stádiu vyústí v těžké postižení a/nebo potřebu ventilační podpory. Doba progrese nemoci je značně proměnlivá a nelze ji předpovědět, u některých pacientů dochází

k rychlému zhoršení funkce kosterního svalstva a respiračního svalstva, což vede ke ztrátě volní pohyblivosti a respiračnímu selhání, zatímco u jiných je progrese pomalejší, a u dalších dochází k přerušení progrese postižení kosterního a respiračního svalstva.

Mechanismus účinku

Předpokládá se, že přípravek Myozyme obnoví lyzozomální aktivitu GAA, což vede ke stabilizaci nebo obnově funkce srdečního a kosterního svalstva (včetně respiračního svalstva). Vzhledem k účinku hematoencefalické bariéry a množství enzymu je absorpce alglukosidázy alfa centrální nervovou soustavou nepravděpodobná.

Klinická účinnost a bezpečnost

Infantilní forma Pompeho nemoci; klinická studie u pacientů ve věku 6 měsíců a méně

Bezpečnost a účinnost přípravku Myozyme byla hodnocena v pivotní, randomizované, otevřené, anamnesticky kontrolované klinické studii u 18 neventilovaných pacientů s infantilní formou nemoci, kterým bylo v době zahájení léčby 6 měsíců nebo méně. Neléčená anamnestická kohorta byla přiřazena k populaci pivotní studie a byla založena na retrospektivní studii přirozené anamnézy (n=42) pacientů s infantilní formou Pompeho nemoci. Pacienti byli randomizováni do skupin, kterým bylo podáváno buď 20 mg/kg, nebo 40 mg/kg jednou za dva týdny po dobu 52 týdnů. Po minimálně

52 týdnech bylo 16 z těchto 18 pacientů zahrnuto do prodloužené studie, aby dále dostávali léčbu stejnou dávkou po celkovou dobu trvání až 3 roky (150 týdnů).

Primárním cílovým parametrem byl poměr pacientů, kteří byli naživu a bez invazivní ventilační podpory. Nicméně přežití bez invazivní ventilace se v neléčené anamnestické kohortě nezaznamenávalo a srovnání tohoto výsledného parametru nebylo možné. Po uplynutí 52 týdnů léčby bylo naživu všech 18 pacientů léčených přípravkem Myozyme a 15 z nich bylo naživu a bez invazivní ventilační podpory, zatímco v neléčené anamnestické kohortě byl v 18 měsících věku naživu 1 ze

42 pacientů. Dva pacienti zemřeli a neúčastnili se prodloužené studie. Po 104 týdnech léčby bylo všech 16 pacientů zahrnutých do prodloužené studie naživu a 10 z těchto 16 pacientů nepotřebovalo invazivní ventilaci. Na konci studie (s individuálním trváním léčby pacientů v rozmezí od 60 do 150 týdnů, s průměrnou dobou sledování 119 týdnů) bylo 14 z 16 pacientů naživu a 9 z 16 pacientů

bylo naživu a bez invazivní ventilační podpory. Jeden pacient zemřel po skončení studie a jeden další pacient zemřel po vyřazení ze studie.

Srovnání křivek přežití od diagnózy oproti neléčené anamnestické kohortě se provádělo pomocí Coxovy regresní analýzy proporcionálního rizika. U pacientů léčených přípravkem Myozyme se projevila delší doba přežití oproti přežití u neléčené anamnestické kohorty (viz tabulka 2).

Tabulka 2: Výsledky cílových parametrů přežívajících pacientů zjištěné pomocí Coxova regresního modelu

Echokardiografické ukazatele kardiomyopatie měřené zmenšením hmotnosti levé komory (LVM) se zlepšily. Po 52 týdnech léčby se LVM snížilo oproti výchozímu stavu u všech 14 pacientů, u nichž byly údaje dostupné, a bylo v rozmezí normálu u 3 ze 14 pacientů. Po prvním roce (64 až 130 týdnů) léčby se LVM snížilo u 8 pacientů. Ve 104. týdnu léčby bylo hodnocení LVM dostupné u 8 pacientů, přičemž u 5 došlo ke snížení do normálních limitů.

Jak bylo měřeno skórem motorické výkonnosti odpovídající věku podle Alberta Infant Motor Scale (AIMS), sedm z 18 pacientů zaznamenalo motorický rozvoj během studie a samostatně chodilo při posledním hodnocení ve studii (s individuálním trváním léčby pacientů v rozmezí od 52 do 130 týdnů, s průměrnou dobou sledování 94 týdnů). Navíc 4 pacienti zaznamenali motorický rozvoj a samostatně seděli při posledním hodnocení ve studii (s individuálním trváním léčby pacientů v rozmezí od 78 do 130 týdnů, s průměrnou dobou sledování 110 týdnů), i když funkčně nevyužívali své dolní končetiny. Zbývajících 7 pacientů nezaznamenalo žádný klinicky významný motorický rozvoj nebo nebyli schopni udržet motorický rozvoj, jehož dosáhli a měli při posledním hodnocení ve studii velmi omezený motorický pohyb (s individuálním trváním léčby pacientů v rozmezí od 52 do 142 týdnů,

s průměrnou dobou sledování 103 týdnů).

Po 52 týdnech léčby si 14 z 18 pacientů (77,8 %) udrželo nebo zlepšilo percentil váha, vztahující se k věku (nad 3. percentilem), 14 z 15 (93,3 %) pacientů bylo nad 3. percentilem pro výšku a

12 z 15 (80,0 %) pacientů bylo nad 3. percentilem pro obvod hlavy. Ve druhém roce léčby si 15 ze 17 pacientů dále vylepšilo percentil váha vzhledem k věku (s individuálním trváním léčby pacientů v rozmezí od 78 do 142, s průměrnou dobou sledování 111 týdnů), u 10 ze 16 pacientů došlo dále ke zlepšení v percentilu výška vzhledem k věku (s individuálním trváním léčby pacientů v rozmezí od 90 do 130, s průměrnou dobou sledování 113 týdnů) a u 11 z 15 pacientů ke zlepšení v percentilu obvodu hlavy vzhledem k věku (s individuálním trváním léčby pacientů v rozmezí od 90 do 130,

s průměrnou dobou sledování 110 týdnů). Ve 104. týdnu léčby si všech 13 pacientů s dostupnými údaji udrželo nebo zlepšilo percentil váhy vzhledem k věku (nad 3. percentilem), všech 12 pacientů s dostupnými údaji bylo nad 3. percentilem u výšky a všech 12 pacientů s dostupnými údaji bylo nad

3. percentilem u obvodu hlavy.

Analýzy účinnosti neprokázaly významné rozdíly mezi 2 skupinami dávkování, co se týče přežití, přežití bez invazivního ventilátoru, přežití bez jakéhokoliv ventilátoru, snížení LVM, přírůstků

v růstových parametrech a dosažení důležitých bodů motoriky. Na základě těchto výsledků se doporučuje dávka 20 mg/kg tělesné hmotnosti.

Infantilní forma Pompeho nemoci; klinická studie u pacientů ve věku 6 měsíců až 3,5 roku

Druhá otevřená klinická studie rovněž hodnotila bezpečnost a účinnost přípravku Myozyme u

21 pacientů s predominantně netypickou infantilní formou Pompeho nemoci ve věkovém rozmezí 6 měsíců až 3,5 roku na začátku léčby. Pacientům bylo podáváno 20 mg/kg přípravku Myozyme jednou za dva týdny po dobu 52 týdnů, vyjma 8 pacientů, kterým bylo podáváno 40 mg/kg po minimálně 26 týdnech léčby. Po 52 týdnech pokračovali v léčbě všichni pacienti po celkovou dobu trvání více než 3 roky (168 týdnů s mediánem 121 týdnů).

Primárním cílovým parametrem pivotní studie byl poměr pacientů, kteří byli naživu. Po 52 týdnech léčby bylo 16 z 21 pacientů (76,2 %) léčených přípravkem Myozyme naživu. Po 104 týdnech léčby bylo 14 z 21 pacientů (66,7 %) naživu a 1 pacient byl naživu, ale odstoupil ze studie. Tento poměr byl zachován až do konce studie (s individuálním trváním léčby pacientů v rozmezí od 1 do 168,

s průměrnou dobou sledování 109 týdnů). U neléčené anamnestické kohorty bylo 5 ze 47 pacientů (10,6 %), u kterých byly dostupné údaje, naživu ve věku 30 měsíců (2,5 roku).

Přežití u léčených pacientů bylo porovnáváno s přežitím v podobné anamnestické kohortě neléčených subjektů pomocí Coxovy regresní analýzy proporcionálních rizik (viz tabulka 3).

Tabulka 3: Výsledky konečných bodů přežití získané pomocí Coxova regresního modelu

Doplňující údaje o účinnosti ukázaly, že u 16 pacientů, kteří nepotřebovali invazivní ventilační podporu na začátku, bylo 7 v tomto stavu po 104 týdnech léčby. Zbývajících 9 pacientů buď zemřelo (5 pacientů) nebo se stali závislými na invazivní ventilaci (4 pacienti). Všech 5 pacientů, kteří na začátku dostávali invazivní ventilační podporu, potřebovali ventilaci i nadále během studie (4 pacienti přežili nad týden 104 a jeden zemřel).

Po 52 týdnech léčby pokleslo LVM oproti výchozímu stavu u všech 12 pacientů s dostupnými údaji a bylo v normálních hranicích u 6 z 12 pacientů. Po prvním roce léčby (58 až 168 týdnů) LVM dále pokleslo u 9 z 12 pacientů s dostupnými údaji. Ve 104. týdnu léčby bylo hodnocení LVM dostupné u 10 pacientů, z nichž 9 kleslo do normálních hranic.

Po 52 týdnech léčby došlo u 3 z 8 pacientů s dostupnými údaji ke zlepšení motorických funkcí oproti výchozímu stavu měřených hrubým skóre a skórem odpovídajícímu věku od výchozího stavu v AIMS. Šest z 11 pacientů s dostupnými údaji dále pokračovalo v rozvoji motorických dovedností i po 52. týdnu (s individuálním trváním léčby pacientů v rozmezí od 58 do 168 týdnů, s průměrnou dobou sledování 121 týdnů), včetně 3 pacientů ambulantně a 3 pacientů se schopností pouze sedět při poslední návštěvě ve studii. Zbývajících 5 pacientů nevykázalo žádnou významnou změnu

v motorickém rozvoji po 52. týdnu (s individuálním trváním léčby pacientů v rozmezí od 104 do

168 týdnů, s průměrnou dobou sledování 140 týdnů), včetně 4 pacientů, kteří neměli žádné významné motorické dovednosti v žádné z hodnocených pozic a 1 pacienta se schopností pouze sedět při poslední návštěvě ve studii.

Velká většina pacientů s infantilní formou Pompeho nemoci léčených přípravkem Myozyme vykazuje zlepšení srdeční funkce a zároveň stabilizaci nebo zlepšení růstových parametrů. Motorická a

respirační odezva na léčbu se však lišila více. Pacienti s infantilní formou Pompeho nemoci, u nichž se projevovalo motorické zlepšení, měli na začátku vyšší míru uchování motorických funkcí a nižší obsah glykogenu ve čtyřhlavém svalu stehenním. Je pozoruhodné, že vyšší podíl pacientů s lepšími motorickými výsledky vykazuje stabilitu nebo zlepšení parametrů růstu (hmotnost), zatímco velká většina pacientů bez ohledu na své motorické výsledky nebo počáteční znaky vykazuje zvrat kardiomyopatie měřený změnami ve skóre LVM Z.

Celkové údaje poukazují na to, že včasná diagnóza a léčba v raném stádiu nemoci může být kritická pro dosažení nejlepších výsledků u těchto pacientů s infantilní formou nemoci.

IOPD indukce imunologické tolerance

Použití ITI a alglukosidázy alfa bylo hodnoceno v 1 klinické studii a retrospektivním souhrnném přehledu ERT-naivních pacientů na začátku léčby a v 1 klinické studii u pacientů, kteří již dostávali alglukosidázu alfa v době zahájení léčby ITI.

V retrospektivním souhrnném přehledu v Dukeho centru bylo identifikováno 21 CRIM-negativních IOPD pacientů, z nichž 19 pacientů bylo v době zahájení léčby ITI ERT-naivních. Z 21 pacientů přežilo až do konce této studie 16 pacientů s mediánem doby od zahájení ERT do posledního hodnocení 44,6 měsíců (rozmezí: 5,7 až 105,47); 5 pacientů zemřelo v důsledku respiračního selhání a progrese onemocnění, z nichž všichni byli na počátku léčby ERT+ITI ERT-naivní. U mladších pacientů, kteří byli diagnostikováni a léčeni včas a kteří obdrželi ITI současně se zahájením ERT, byl pozorován trend k vyšší míře přežití než u pacientů léčených ve stejném režimu ve vyšším věku.

Údaje ze studie prokázaly, že profylaktická ITI zamezuje nebo snižuje výskyt protilátek proti alglukosidáze alfa v průběhu času, což může udržet klinický přínos ERT a zlepšit přežití u CRIM- negativních pacientů s IOPD.

Pozdní forma Pompeho nemoci; pivotní klinická studie

Bezpečnost a účinnost přípravku Myozyme byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u 90 pacientů s pozdní formou Pompeho nemoci ve věku od 10 do 70 let při zahájení léčby a všichni byly enzymovou substituční terapií léčeni poprvé. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 a dostávali 20 mg/kg (n=60) nebo placebo (n=30) jednou za dva týdny po dobu 78 týdnů (18 měsíců).

Společnými primárními parametry hodnocení účinnosti byla ušlá vzdálenost (v metrech) za 6 minut (6minutový test chůze 6MWT) a FVC (usilovná vitální kapacita plic) % predikovaná v sedě. Po

78 týdnech vykázali pacienti léčení přípravkem Myozyme zlepšení v ušlé vzdálenosti měřené pomocí 6MWT a stabilizaci plicní funkce měřené predikovanými % FVC v porovnání s pacienty dostávajícími placebo. Vzdálenost ušlá za 6 minut se zvýšila v mediánu o 15 metrů u pacientů léčených přípravkem Myozyme a snížila se v mediánu o 7,5 metru u pacientů dostávajících placebo, což naznačuje statisticky významný vliv léčby přípravkem Myozyme v porovnání s placebem (p=0,0283).

Predikované % FVC se v mediánu změnilo o 0,0 u pacientů léčených přípravkem Myozyme a snížilo v mediánu o 3 % u pacientů dostávajících placebo, což naznačuje statisticky významný léčebný vliv (p=0,0026). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4: Změny od zahájení: výsledky účinnosti v placebem kontrolované studii

Pozdní forma Pompeho nemoci; další klinické studie a analýzy

S přípravkem Myozyme byly provedeny čtyři nezávislé, otevřené, jednoramenné, zkoušejícím iniciované klinické studie:

• Studie v Nizozemsku zahrnovala 102 pacientů s pozdní formou, s mediánem doby sledování po léčbě 5 let (60 měsíců).

• Studie v Itálii zahrnovala 74 pacientů s pozdní formou, sledovaných po léčbě až 48 měsíců.

• Studie v Německu zahrnovala 38 pacientů s pozdní formou, sledovaných po léčbě 36 měsíců.

• Studie v Nizozemsku zahrnovala 69 pacientů s pozdní formou, s mediánem doby sledování po léčbě 23 měsíců.

  Tyto čtyři studie s přípravkem Myozyme naznačily stabilizaci nebo zlepšení motorických funkcí a stabilizaci funkce plic po dobu až 5 let ve studii provedené v Nizozemsku u 102 pacientů s pozdní formou nemoci.

  Ve výše popsané holandské studii zahrnující 69 pacientů s pozdní formou došlo po léčbě přípravkem Myozyme ke zlepšení svalové síly. Svalové funkce se však zlepšily jen u pacientů neupoutaných na invalidní vozík a u pacientů s méně výraznou svalovou slabostí.

  Zlepšení svalové síly bylo potvrzeno až po dobu 5 let ve studii provedené v Nizozemsku u 102 pacientů s pozdní formou nemoci.

  Ve dvou dalších otevřených klinických studiích s přípravkem Myozyme s 24měsíčním sledováním po léčbě byla u deseti pacientů s pozdní formou Pompeho nemoci (středně závažná až závažná porucha motoriky a asistovaná ventilace) zjištěna při měření motorických a respiračních funkcí variabilní odpověď, především ve formě nevýrazného zlepšení (AGLU03105, AGLU04107).

  Otevřená klinická studie (AGLU02804) hodnotila bezpečnost a účinnost přípravku Myozyme u

  5 pacientů s juvenilní/adultní formou Pompeho nemoci, jimž bylo na začátku léčení 5 měsíců až 15 let. Pacientům bylo podáváno 20 mg/kg přípravku Myozyme jednou za dva týdny po dobu 26 týdnů.

  Všichni pacienti se volně pohybovali a s výjimkou jednoho pacienta nepotřebovali žádnou formu ventilační podpory (1 pacient potřeboval noční neinvazivní ventilaci). Ze 3 pacientů, u nichž bylo při screeningu/na počátku zjištěno významné plicní postižení (procento predikované nucené vitální kapacity [forced vital capacity, FCV] v poloze vsedě se pohybovalo od 58 do 67 %), dva do 26. týdne vykazovali klinicky významné zlepšení nucené vitální kapacity (+11,5 % a +16,0 %) v poloze vsedě. Hodnocení motorické funkce vykázalo různorodé výsledky.

  Deseti pacientům s juvenilní/adultní formou Pompeho nemoci v pokročilém stádiu (tj. 10/10 upoutáno na vozík a 9/10 závislých na ventilátoru) ve věku 9–54 let byla podávána v rámci programů rozšířeného přístupu alglukosidáza alfa 20–40 mg/kg jednou za dva týdny po různou dobu od 6 měsíců do 2,5 roku. Pulmonální přínosy pozorované u pacientů zahrnovaly klinicky významné zlepšení

  v hodnotě FVC o 35 % u jednoho pacienta a významné snížení v počtu hodin, kdy byla potřebná ventilační podpora, u dvou pacientů. Přínosy léčby pro motorickou funkci včetně znovunabytí ztracených motorických dovedností bylo pozorováno u některých pacientů. Pouze jeden pacient přestal být upoután na vozík. V této skupině pacientů byla také pozorována variabilní odpověď v souvislosti s motorickou funkcí.

  Pozdní forma Pompeho nemoci (LOPD); výsledky hodnocené pacientem

  Průzkum Pompeho nemoci provedený Mezinárodní asociací pro Pompeho nemoc (IPA) a Erasmus MC (Nizozemsko) hodnotil vliv přípravku Myozyme na každoročně shromažďované různé výsledky pacientů:

• Přípravek Myozyme významně snížil riziko vzniku závislosti na invalidním vozíku: kdykoli během následného sledování byla závislost na invalidním vozíku u pacientů léčených LOPD méně pravděpodobná než u neléčených pacientů (poměr rizik: 0,36; 95% CI: 0,17; 0,75 ve studii se 198 vhodnými pacienty s mediánem doby následného sledování 5 let). V této studii nebyl prokázán žádný účinek na respirační podporu.

• Po 3 letech léčby přípravkem Myozyme se u 163 dospělých pacientů významně zlepšilo průměrné skóre na stupnici hodnotící únavu (Fatigue Severity Scale – FSS), o 0,13 bodu ročně (p <0,001), což naznačuje, že léčba v této studii pomohla snížit únavu. Před léčbou přípravkem Myozyme (medián doby sledování 4 roky) bylo průměrné skóre FSS stabilní a to přibližně 5,3 bodu.

• Přípravek Myozyme poskytl zlepšení a stabilizaci kvality života související se zdravím a participací u 174 dospělých pacientů s mediánem doby sledování 4 roky (rozmezí 0,5–8) před i během léčby.

  • Po poklesu před léčbou (-0,73 bodů skóre za rok (sp/rok); 95% CI: -1,07; – 0,39) se index celkového fyzického zdraví (Physical Component Summary (PCS)) hodnocený na základě dotazníku Short Form 36 (SF-36) zlepšil v prvních dvou letech léčby přípravkem Myozyme (1,49 sp/rok; 95% CI: 0,76; 2,21) a poté zůstal stabilní.

  • Po poklesu před léčbou (-0,49 bodů skóre za rok (sp/rok); 95% CI: -0,64; – 0,34) se při léčbě přípravkem Myozyme výsledek hodnocený pomocí stupnice RHS (Rotterdam Handicap Scale) stabilizoval (-0,02 sp/rok; 95% CI: -0,017; 0,13).

Konečně, v pětileté prospektivní studii provedené v Nizozemsku u 102 dospělých pacientů s LOPD byl dopad léčby přípravkem Myozyme na každodenní aktivity měřen pomocí stupnice Rasch-Built Pompe-Specific Activity (R-PACT). Ve srovnání s výchozím stavem se skóre R-PACT zlepšilo o 3,6procentního bodu (p=0,004) za 5 let léčby, což prokazuje přínos přípravku Myozyme u těchto pacientů.

Registr Pompeho nemoci

Lékaři nebo zdravotničtí pracovníci se vyzývají, aby zaregistrovali pacienty, u nichž byla diagnostikována Pompeho nemoc, na stránce www.registrynxt.com. Údaje o pacientech budou

v tomto registru shromažďovány anonymně. Cílem „Registru pacientů s Pompeho nemocí“ je zlepšit znalosti o Pompeho nemoci a sledovat pacienty a jejich odezvu na enzymatickou substituční léčbu v průběhu času s hlavním cílem zlepšit klinické výsledky u těchto pacientů.

Infantilní forma Pompeho nemoci

V hlavní studii, jíž se zúčastnilo 18 pacientů, byla hodnocena farmakokinetika alglukosidázy alfa u 15 pacientů s infantilní Pompeho nemocí (všichni byli v době zahájení léčby mladší 6 měsíců), jimž byla podávána alglukosidáza alfa v dávkách 20 mg/kg nebo 40 mg/kg pomocí infuze trvající 4 až 6,5 hodin.

Distribuce a eliminace

Při první a šesté infuzi přípravku Myozyme se průměrná maximální koncentrace v plazmě (C^max) pohybovala od 178,2 do 263,7 µg/ml, a to u skupiny, jíž byla podána dávka ve výši 20 mg/kg resp. 40 mg/kg. Průměrná plocha pod křivkou plazmatické koncentrace v čase (AUC^∞) se pohybovala v rozmezí od 977,5 do 1 872,5 µghod/ml u skupin, jimž byla podána dávka ve výši 20 mg/kg resp. 40 mg/kg. Průměrná plazmatická clearance (CL) činila 21,4 ml/hod/kg a průměrný objem distribuce při ustáleném stavu (Vss) byl 66,2 ml/kg u obou skupin, přičemž existovala malá variabilita mezi subjekty ve výši 15 %, resp. 11 %. Průměrný plazmatický eliminační poločas (t^1/2) byl 2,75 hod pro obě dávkové skupiny.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika byla úměrná dávce a v průběhu času se neměnila.

Farmakokinetika alglukosidázy alfa byla rovněž hodnocena v samostatné studii u 21 pacientů s infantilní Pompeho nemocí (všichni byli na začátku léčby ve věku 6 měsíců až 3,5 roku), jimž byla podávána alglukosidáza alfa v dávkách 20 mg/kg. U 12 pacientů, o nichž jsou k dispozici údaje, AUC^∞ a C^max přibližně odpovídaly AUC^∞ a C^max zjištěným pro skupinu, jíž bylo podáváno 20 mg/kg v hlavní studii. Poločas t½, který činil 2–3 hodiny, byl u této skupiny pacientů rovněž podobný.

Pozdní forma Pompeho nemoci

Farmakokinetika alglukosidázy alfa byla hodnocena ve studii u 5 pacientů s pozdní formou Pompeho nemocí ve věku 6–15 let, jimž byla alglukosidáza alfa podávána v dávce 20 mg/kg jednou za dva týdny. Ve farmakokinetickém profilu alglukosidázy alfa pacientů s juvenilní pozdní formou Pompeho nemocí nebyly rozdíly ve srovnání s infantilní formou nemoci.

Farmakokinetika alglukosidázy alfa byla zkoumána v analýze populace 32 pacientů s pozdní formou Pompeho nemoci z randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie ve věku 21 až 70 let, kteří dostávali přípravek Myozyme 20 mg/kg jednou za dva týdny. AUC^∞ a C^max byly podobné při návštěvách v týdnu 0, 12 a 52, což naznačuje, že farmakokinetika alglukosidázy alfa není závislá na čase (tabulka 5).

Distribuce a eliminace

Tabulka 5: Farmakokinetika alglukosidázy alfa po jediné dávce a ve 12. a 52. týdnu léčby

Existují omezené důkazy o tom, že IgG protilátky proti alglukosidáze alfa ovlivňují farmakokinetiku. Vyšší průměrná clearance, nižší spodní hranice AUC^∞ a nižší spodní hranice C^max byly pozorovány u 5 pacientů, u kterých byl pozitivní test na inhibici buněčného příjmu enzymu. Ale nebyla zde jasná spojitost mezi inhibicí příjmu a souběžných primárních koncových bodů účinnosti (viz bod 4.4).

Mannitol (E 421)

Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného (E 339) Heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného (E 339) Polysorbát 80 (E 433)

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

3 roky

Přípravek se doporučuje použít okamžitě po rozpuštění. Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě od 2 do 8 °C, je-li přípravek chráněn před světlem.

Uchovávejte v chladničce (2 °C až 8 °C).

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

50 mg prášku v injekční lahvičce (ze skla typu I), se zátkou (ze silikonizované butylové pryže) a plombou (z hliníku), s odtrhovacím víčkem (z plastu). Velikost balení 1, 10 nebo 25 injekčních lahviček.

Na trhu nemusejí být všechny velikosti balení.

Přípravek Myozyme se musí rekonstituovat vodou pro injekci, poté naředit injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) a poté podat intravenózní infuzí. Rekonstituce a ředění musí být prováděny v souladu s pravidly správné praxe, především s ohledem na asepsi.

Vzhledem k proteinové povaze přípravku může v rekonstituovaném roztoku a v konečné infuzní směsi dojít k tvorbě částic. Proto je při podání nutné použít in-line filtr s nízkou vazbou proteinů a velikostí pórů 0,2 mikronu. Bylo prokázáno, že použití in-line filtru s póry o velikosti 0,2 mikronu odstraňuje viditelné částice a nevede ke zjevné ztrátě proteinu nebo snížení aktivity.

Určete potřebný počet injekčních lahviček k rekonstituci na základě individuálního dávkovacího režimu pacienta (mg/kg) a vyjměte požadovaný počet injekčních lahviček z chladničky a nechte je vytemperovat na pokojovou teplotu (přibližně 30 minut). Jedna injekční lahvička přípravku Myozyme je určena pouze k jednorázovému použití.

Používejte aseptickou techniku.

Rekonstituce

Rekonstituujte každou 50mg injekční lahvičku přípravku Myozyme 10,3 ml vody pro injekci. Vodu pro injekci přidávejte pomalu po kapkách po stěně injekční lahvičky a nikoli přímo na lyofilizovaný koláč. Naklánějte a otáčejte jemně každou injekční lahvičkou. Injekční lahvička se nesmí převracet, nesmí se s ní kroužit ani třepat. Rekonstituovaný objem činí 10,5 ml a obsahuje 5 mg enzymu/ml. Má vzhled čirého, bezbarvého až světle žlutého roztoku, který může obsahovat částice ve formě tenkých bílých proužků nebo průsvitných vláken. Proveďte okamžitou vizuální kontrolu, zda injekční lahvičky s rekonstituovaným enzymem neobsahují pevné částice nebo zda nedošlo ke změně barvy. Jsou-li při okamžité kontrole zjištěny jiné cizorodé částice než ty, které jsou popsány výše, nebo je roztok zabarvený, přípravek nepoužívejte. pH rekonstituovaného roztoku je asi 6,2.

Po rekonstituci se doporučuje injekční lahvičky rychle rozředit (viz dále).

Ředění

Po rekonstituci podle výše uvedeného postupu obsahuje rekonstituovaný roztok v injekční lahvičce

5 mg alglukosidázy alfa na 1 ml. Rekonstituovaný objem umožňuje odebrat z každé injekční lahvičky přesně 10,0 ml (odpovídá 50 mg). Ten se dále ředí následujícím způsobem: pomalu odebírejte rekonstituovaný roztok z každé injekční lahvičky, dokud nezískáte objem potřebný pro dávku konkrétního pacienta. Doporučená konečná koncentrace alglukosidázy v infuzních vacích se pohybuje od 0,5 mg/ml do 4 mg/ml. Odstraňte vzduch z infuzního vaku. Rovněž odeberte příslušný objem injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%), který bude nahrazen rekonstituovaným přípravkem Myozyme. Pomalu vstřikujte rekonstituovaný přípravek Myozyme přímo do injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%). Jemně převracejte nebo promněte infuzní vak, aby se naředěný roztok promíchal. Infuzním vakem netřeste ani s ním nadměrně netřepejte.

Konečný infuzní roztok je nutné podat co nejdříve poté, kdy byl připraven.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.