BUPRENORPHINE NEURAXPHARM 6MG Sublingvální film

Substituční léčba závislosti na opioidech v rámci specializované lékařské, sociální a psychologické

péče.

Léčba je určena pro užití u dospělých a dospívajících ve věku od 15 let souhlasících s léčbou své

závislosti na opioidech.

Léčba má probíhat pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou závislosti / návyku na opioidech.

Doporučuje se, aby léčba buprenorfinem byla stanovena jako součást komplexní léčby závislosti na opioidech. Výsledek léčby závisí na předepsaném dávkování, jakož i na kombinaci lékařských, psychologických, sociálních a výchovných opatření, přijatých v průběhu monitorování pacienta.

Opatření před zahájením léčby

Před zahájením léčby má být stanoven typ závislosti na opioidech (tj. dlouhodobě nebo krátkodobě působící opioid), doba od posledního užití opioidu a stupeň závislosti na opioidech. Aby se předešlo urychlení abstinenčního syndromu, má být provedena indukce buprenorfinem, pouze pokud jsou objektivní a jasné známky abstinenčního syndromu zřejmé (prokázané skóre indikující lehký až středně závažný abstinenční syndrom podle validované stupnice Clinical Opioid Withdrawal Scale, COWS).

U pacientů závislých na heroinu nebo krátkodobě působících opioidech má být užita první dávka buprenorfinu tehdy, když se objeví známky abstinenčního syndromu, ale ne dříve než 6 hodin po užití poslední dávky opioidů.

U pacientů užívajících methadon má být dávka methadonu před zahájením léčby buprenorfinem snížena na maximálně 30 mg/den. Při zahájení léčby buprenorfinem má být zvážen dlouhý poločas rozpadu methadonu. První dávka buprenorfinu má být užita pouze tehdy, když se objeví známky abstinenčního syndromu, ale ne dříve než 24 hodin po posledním užití methadonu. Buprenorfin může uspíšit abstinenční příznaky u pacientů závislých na methadonu.

Dávkování

Zahájení léčby (indukce)

Doporučená zahajovací dávka u dospělých a dospívajících od 15 let je 2 až 4 mg jako jednorázová denní dávka. Další dávka 2 až 4 mg může být podána první den v závislosti na individuálních potřebách pacienta. Buprenorphine Neuraxpharm lze použít k zahájení léčby, pouze pokud je doporučena počáteční jednorázová denní dávka 4 mg.

Při zahájení léčby se doporučuje každodenní dohled při podávání dávky k zajištění správného sublingválního umístění filmu a sledování reakce pacienta na léčbu jako vodítko pro účinnou titraci dávky podle klinického účinku.

Úprava dávkování a udržovací léčba

Po indukci léčby první den má být pacient stabilizován na udržovací dávce během dalších několika dnů progresivní úpravou dávky podle klinického účinku u jednotlivého pacienta. Dávka se titruje podle opakovaného hodnocení klinického a psychického stavu pacienta a nemá překročit maximální jednorázovou denní dávku 24 mg buprenorfinu. Jednotlivé kroky titrace dávky lze dosáhnout použitím kombinací sil 0,4 mg, 4 mg, 6 mg a 8 mg.

Doporučuje se denní přidělování buprenorfinu, zejména v počátcích léčby. Po stabilizaci je pak možno dát pacientovi množství léku postačující pro několik dní léčby. Doporučuje se však omezit množství vydávaného léku na dobu maximálně 7 dní.

Nižší než denní dávkování

Po dosažení uspokojivé stabilizace může být frekvence dávkování snížena na dvojnásobnou individuálně titrovanou denní dávku podávanou obden. Například pacient stabilizovaný na denní dávce 8 mg buprenorfinu může dostávat 16 mg buprenorfinu obden bez podání dávky v ostatních dnech. U některých pacientů může být frekvence podávání po dosažení uspokojivé stabilizace snížena na podávání 3krát týdně (například v pondělí, ve středu a v pátek). Pondělní a středeční dávka má být dvojnásobná individuálně titrovaná denní dávka a páteční dávka má být trojnásobná individuálně titrovaná denní dávka bez podání dávky v ostatních dnech. Avšak dávka podaná v jednom dni nesmí překročit 24 mg buprenorfinu. Pro pacienty vyžadující titrovanou denní dávku > 8 mg buprenorfinu/den nemusí být tento režim vhodný.

Snížení dávky a ukončení léčby (medical taper)

Pokud klinické hodnocení a vůle pacienta vedou ke zvážení přerušení léčby, musí se postupovat s opatrností. Rozhodnutí přerušit léčbu buprenorfinem po udržovacím období nebo po krátkodobé stabilizaci má být provedeno v rámci komplexního léčebného plánu. Aby se předešlo abstinenčním příznakům a možnému relapsu užívání nelegálních drog, může se v příznivých případech dávka buprenorfinu v průběhu času postupně snižovat, než může být léčba přerušena. Po dosažení uspokojivě dlouhého období stabilizace a pokud pacient souhlasí, může být dávka buprenorfinu postupně redukována; pokud je to v některých případech vhodné, může být léčba přerušena.

Skutečnost, že je sublingvální film k dispozici v silách 0,4 mg, 4 mg, 6 mg a 8 mg, umožňuje titraci směrem k nižším dávkám, mohou však být potřebné alternativní formy buprenorfinu. Po ukončení léčby buprenorfinem je třeba pacienty sledovat vzhledem k potenciálnímu riziku relapsu.

Přechod mezi buprenorfinem ve formě sublingválního filmu a jinými léčivými přípravky obsahujícími buprenorfin (pokud je to třeba)

V klinických studiích bylo prokázáno, že farmakokinetika buprenorfinu ve formě filmu o síle 0,4 mg, 4 mg, 6 mg a 8 mg je podobná odpovídajícím silám dávek buprenorfinu ve formě sublingválních tablet přípravku Subutex. Při přechodu mezi filmem a sublingválními tabletami má být pacient sledován pro případ, že by bylo nutné dávku upravit.

Zaměnitelnost s jinými léčivými přípravky obsahujícími buprenorfin (kromě sublingválních tablet) nebyla studována. Při přechodu mezi léčivými přípravky může však být nutné upravit dávkování. Pacienti mají být sledováni z hlediska předávkování, vysazení nebo jiných příznaků poddávkování.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Bezpečnost a účinnost buprenorfinu u starších pacientů nad 65 let nebyly stanoveny. Není možné

učinit žádné doporučení ohledně dávkování.

Porucha funkce jater

Před zahájením léčby se doporučuje provést základní testy jaterních funkcí a zdokumentovat stav s ohledem na virovou hepatitidu.

V postmarketingové studii byl hodnocen vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku buprenorfinu. Buprenorfin je v játrech rozsáhle metabolizován a u pacientů s poruchou funkce jater byly zjištěny vyšší plazmatické hladiny buprenorfinu. U pacientů s lehkou poruchou funkce jater je systémová expozice nepatrně zvýšená a není nutná žádná úprava dávky. Po podání jednorázové dávky 2 mg se celková systémová expozice významně zvýšila u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (1,6krát) a s těžkou poruchou funkce jater (2,8krát) ve srovnání se zdravými jedinci. U pacientů mají být sledovány známky a příznaky vyvolané toxicitou nebo předávkováním způsobeným zvýšenými hladinami buprenorfinu. Buprenorfin má být užíván s opatrností u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater a má se zvážit snížení počáteční a udržovací dávky. S ohledem na výrazně vyšší expozici u pacientů s těžkou poruchou a potenciál pro větší akumulaci po opakovaném podání dávky buprenorfinu nesmí přípravek užívat pacienti s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.3 a 5.2).

U pacientů, kteří mají pozitivní výsledky na virovou hepatitidu, je při současném užívání léčivých přípravků (viz bod 4.5) a/nebo při stávající poruše funkce jater zvýšené riziko urychlení poškození jater. Před zahájením léčby se doporučuje stanovení výchozích hodnot jaterních testů a dokumentace stavu s ohledem na virovou hepatitidu. Je doporučeno pravidelné sledování funkce jater (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

Úprava dávky buprenorfinu není obvykle nutná u pacientů s poruchou funkce ledvin. Při dávkování u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se doporučuje opatrnost (clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost buprenorfinu u dětí a dospívajících mladších 15 let nebyly stanoveny. Nejsou k dispozici žádné údaje.

Způsob podání

Sublingvální podání

Lékař musí pacienta důkladně poučit, že sublingvální podání je jediným účinným a bezpečným způsobem podání tohoto přípravku.

Přípravek musí být podán okamžitě po vyjmutí z primárního obalu.

Film se nepolyká. Film se umístí pod jazyk, dokud se úplně nerozpustí, což obvykle trvá 10 až 15 minut. Doporučuje se, aby si pacient před podáním navlhčil ústa. Pacienti po umístění filmu pod jazyk nemají filmem pohybovat , ani jíst nebo pít, dokud se film úplně nerozpustí. S filmem se po umístění nemá hýbat a pacientovi má být předvedena správná technika podání.

Pokud je k dosažení předepsané dávky nutný další film, má být umístěn pod jazyk po úplném rozpuštění prvního filmu.

Filmy nemají být před podáním děleny za účelem úpravy dávky.

Cíle léčby a ukončení léčby

Před zahájením léčby přípravkem Buprenorphine Neuraxpharm má být společně s pacientem dohodnuta strategie léčby včetně délky léčby a cílů léčby. Během léčby má lékař s pacientem často komunikovat, aby zhodnotil potřebu pokračování léčby, zvážil její ukončení a v případě potřeby upravil dávkování.. Pokud pacient již nevyžaduje léčbu přípravkem Buprenorphine Neuraxpharm, může být vhodné dávku postupně snižovat, aby se předešlo příznakům z vysazení (viz bod 4.4).

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku uvedenou v bodě

  6.1.

• Závažná respirační insuficience.

• Těžká porucha funkce jater.

• Akutní alkoholismus nebo delirium tremens.

Použití u dospívajících: Vzhledem k nedostatku údajů u dospívajících (ve věku 15 –17 let) mají být

pacienti v této věkové skupině v průběhu léčby pečlivěji sledováni. Nesprávné použití, zneužití a jiné odchýlení od použití

Podobně jako jiné opioidy, legální i nelegální, může být buprenorfin zneužit. Některá rizika nesprávného použití a zneužití zahrnují předávkování, šíření krví přenosných virových nebo lokalizovaných a systémových infekcí, respirační deprese a poškození jater. Zneužití buprenorfinu někým jiným než určeným pacientem představuje další riziko nově závislých jedinců, kteří užívají buprenorfin jako primární zneužívanou drogu, k tomu může dojít, pokud je lék distribuován pro nedovolené použití přímo určeným pacientem, nebo když lék není chráněn proti krádeži.

V případě nitrožilního užívání drog byly hlášeny lokální reakce, někdy septické (absces, flegmóna), a

potenciálně závažné akutní hepatitidy a jiné akutní infekce, jako je zápal plic a endokarditida.

Suboptimální léčba buprenorfinem může pacienta přimět k zneužití léku pacientem, což vede k předávkování nebo vysazení léčby. Pacient, který je poddávkován buprenorfinem, může v reakci na nekontrolované abstinenční příznaky pokračovat jejich samoléčbou opioidy, alkoholem nebo jinými sedativy-hypnotiky, jako jsou benzodiazepiny.

Aby se minimalizovalo riziko zneužití, nesprávného užití a jiného použití, má lékař při předepisování a výdeji buprenorfinu přijmout odpovídající opatření, jako je nepředepisování více balení na začátku léčby, a má provádět sledování pacienta při návštěvách s klinickým monitorováním, podle úrovně pacientovy stability.

Poruchy dýchání spojené se spánkem

Opioidy mohou způsobovat poruchy dýchání spojené se spánkem včetně centrální spánkové apnoe (CSA) a hypoxemie spojené se spánkem. Používání opioidů zvyšuje riziko CSA v závislosti na dávce. Je třeba zvážit snížení celkové dávky opioidů u pacientů, u nichž se projevuje CSA.

Respirační deprese

Bylo hlášeno několik případů úmrtí v důsledku respirační deprese, zejména při podání buprenorfinu v kombinaci s benzodiazepiny nebo gabapentinoidy (viz bod 4.5), nebo pokud nebyl buprenorfin užíván tak, jak je předepsáno. Úmrtí byla rovněž hlášena v souvislosti se současným podáváním buprenorfinu a dalších tlumivých látek jako je alkohol nebo jiné opioidy. Pokud je buprenorfin podán některým jedincům bez závislosti na opioidech, kteří nejsou tolerantní na účinky opioidů, může potenciálně dojít k fatální respirační depresi.

Tento přípravek má být používán s opatrností u pacientů s bronchiálním astmatem nebo respirační insuficiencí (např. chronická obstrukční plicní nemoc, cor pulmonale, snížená respirační rezerva, hypoxie, hyperkapnie, preexistující respirační deprese nebo kyfoskolióza (zakřivení páteře vedoucí k potenciální dušnosti)).

Pacienti s fyzickými a / nebo farmakologickými rizikovými faktory uvedenými výše mají být

monitorováni a může být zváženo snížení dávky.

Buprenorfin může v případě náhodného nebo úmyslného požití způsobit závažnou, i fatální respirační depresi u dětí a osob bez závislosti. Pacienti musí být upozorněni, aby bezpečně uložili sáček, aby nikdy předem sáček neotvírali , aby udržovali přípravek mimo dosah dětí a dalších členů domácnosti a neužívali tento přípravek před dětmi. V případě náhodného požití nebo podezření na požití je třeba okamžitě kontaktovat lékařskou pohotovost.

Útlum CNS

Buprenorfin může způsobit ospalost, zvláště při použití společně s alkoholem nebo látkami tlumícími centrální nervový systém (jako benzodiazepiny, trankvilizéry, sedativa nebo hypnotika) (viz body 4.5 a 4.7).

Riziko souběžného používání sedativ, jako jsou benzodiazepiny, gabapentinoidy nebo příbuzné léčivé přípravky

Souběžné používání buprenorfinu a sedativ jako jsou benzodiazepiny, gabapentinoidy nebo příbuzné léčivé přípravky může vést k sedaci, respirační depresi, kómatu a úmrtí. Vzhledem k těmto rizikům je souběžné předepisování s těmito sedativy vyhrazeno pro pacienty, u nichž není možná alternativní léčba. Pokud dojde k rozhodnutí předepsat buprenorfin souběžně se sedativy, má být použita nejnižší účinná dávka sedativ a délka léčby má být co nejkratší. Pacienti mají být pečlivě sledováni ohledně známek a příznaků respirační deprese a sedace. V tomto ohledu se důrazně doporučuje informovat pacienty a jejich pečovatele, aby o těchto příznacích věděli (viz bod 4.5).

Tolerance a porucha užívání opioidů (zneužívání a závislost)

Při opakovaném podávání opioidů, jako je Buprenorphine Neuraxpharm, může vzniknout tolerance, fyzická a psychická závislost a porucha užívání opioidů (opiod use disorder, OUD). Riziko vzniku OUD je zvýšené u pacientů s osobní nebo rodinnou anamnézou (rodiče nebo sourozenci) poruch spojených s užíváním návykových látek (včetně poruch spojených s konzumací alkoholu), u současných uživatelů tabáku nebo u pacientů s osobní anamnézou jiných duševních poruch (např. velké deprese, úzkosti a poruch osobnosti).

Před zahájením léčby Buprenorfinem Neuraxpharm a a v jejím průběhu mají být s pacientem

dohodnuty cíle léčby a plán ukončení léčby (viz bod 4.2).

Pacienty bude třeba sledovat, zda se u nich neprojeví příznaky chování, při kterém vyhledávají drogy (např. příliš časné žádosti o doplnění léků). Zahrnuje to i kontrolu souběžného užívání opioidů a psychoaktivních látek (např. benzodiazepinů). U pacientů se známkami a příznaky OUD je třeba zvážit konzultaci s odborníkem na léčbu závislosti.

Serotoninový syndrom

Souběžné podávání buprenorfinu a dalších serotonergních látek, např. inhibitorů MAO, selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu (SNRI) nebo tricyklických antidepresiv, může vést k serotoninovému syndromu, což je potenciálně život ohrožující stav (viz bod 4.5).

Pokud je souběžná léčba dalšími serotonergními látkami klinicky opodstatněná, doporučuje se pacienta pečlivě sledovat, a to zejména při zahájení léčby a zvýšení dávky.

Symptomy serotoninového syndromu mohou zahrnovat změny psychického stavu, autonomní nestabilitu, neuromuskulární abnormality a/nebo gastrointestinální symptomy.

V případě podezření na serotoninový syndrom je třeba v závislosti na závažnosti symptomů zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby.

Hepatitida a poruchy jaterních funkcí

Byly hlášeny závažné případy akutního poškození jater v souvislosti s nesprávným užíváním, zvláště při intravenózním používání (viz bod 4.8). Tato poškození jater byla pozorována hlavně při vysokých dávkách a mohou být způsobena mitochondriální toxicitou. V mnoha případech přítomnost preexistujícího mitochondriálního poškození (genetické choroby, abnormality jaterních enzymů, infekce virem hepatitidy B nebo C, nadměrná konzumace alkoholu, anorexie, současné užívání jiných potenciálně hepatotoxických léků) a pokračování v injekční aplikaci drog může mít kauzální nebo nápomocnou roli. Pacienti, kteří jsou pozitivní na virovou hepatitidu, při současném užívání léčivých přípravků (viz bod 4.5) a/nebo při stávající poruše funkce jater mají větší riziko poškození jater, a tyto faktory je nutné brát v úvahu před předepsáním buprenorfinu a v průběhu léčby (viz bod 4.2).

V případě podezření na případ jaterního poškození se vyžadují další biologická a etiologická hodnocení. Podle výsledku může být přípravek postupně vysazen tak, aby se předešlo abstinenčnímu syndromu a opětovnému nezákonnému užívání drog. Pokud se v léčbě pokračuje, je nutné pečlivě sledovat jaterní funkce.

Urychlení opioidního abstinenčního syndromu

Při zahájení léčby buprenorfinem si musí být lékař vědom částečného agonistického profilu buprenorfinu, který může uspíšit abstinenční syndrom u pacientů závislých na opioidech, zvláště je-li podáván po méně než 6 hodinách po poslední dávce heroinu nebo jiného krátkodobě působícího opioidu, nebo pokud je podáván po méně než 24 hodinách po poslední dávce methadonu (podle dlouhého poločasu rozpadu methadonu). Pacienti mají být během převádění z methadonu na buprenorfin dobře monitorováni, protože byly zaznamenány abstinenční příznaky. Aby se zabránilo urychlení abstinenčnímu syndromu, má být indukce buprenorfinu provedena, když jsou patrné objektivní známky mírného abstinenčního syndromu (viz bod 4.2).

Abstinenční příznaky mohou být také spojeny se suboptimálním dávkováním.

Alergické reakce

V klinických studiích i po uvedení na trh byly hlášeny případy akutní a chronické hypersenzitivity na buprenorfin. Nejčastější známky a příznaky zahrnují vyrážku, kopřivku a svědění. Byly hlášeny případy bronchospasmu, angioedému a anafylaktického šoku. Kontraindikací k užívání buprenorfinu je anamnéza hypersenzitivity na buprenorfin.

Porucha funkce jater

Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku buprenorfinu byl hodnocen v postmarketingové studii s podáním jednorázové dávky. Vzhledem k tomu, že buprenorfin je rozsáhle metabolizován, byly zjištěny vyšší plazmatické hladiny buprenorfinu u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater.

Pacienti mají být sledováni s ohledem na známky a příznaky toxicity nebo předávkování způsobenými zvýšenými hladinami buprenorfinu. Buprenorfin má být užíván s opatrností u pacientů se středně

těžkou poruchou funkce jater. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je užívání buprenorfinu kontraindikováno (viz body 4.3 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

Renální eliminace může být prodloužena, protože 30 % podané dávky se vylučuje ledvinami. U pacientů s renálním selháním dochází k akumulaci metabolitů buprenorfinu. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) se doporučuje opatrnost při dávkování (viz body 4.2 a 5.2).

Inhibitory CYP3A4

Kombinace se silnými inhibitory CYP3A4, jako je ketokonazol a ritonavir, může vést k

zvýšené plazmatické koncentraci buprenorfinu. Pacienti užívající buprenorfin mají být pečlivě sledováni. Může být potřeba snížení dávky, pokud je léčba v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 (viz bod 4.5).

Obecná skupinová varování u opioidů

Opioidy mohou způsobit ortostatickou hypotenzi.

Opioidy mohou zvýšit tlak mozkomíšního moku, což může způsobit záchvaty křečí. Stejně jako u jiných opioidů, je vyžadována opatrnost u pacientů s poraněním hlavy užívajících buprenorfin, intrakraniálními lézemi a zvýšeným nitrolebním tlakem nebo záchvaty křečí v anamnéze.

Mióza vyvolaná opioidy, změny úrovně vědomí nebo změny ve vnímání bolesti jako příznak onemocnění mohou interferovat s hodnocením pacienta nebo ztížit diagnózu nebo zakrýt klinický průběh souběžného onemocnění.

Opioidy mají být užívány s opatrností u pacientů s myxedémem, hypotyreózou nebo adrenokortikální insuficiencí (např. Addisonova nemoc).

Opioidy mají být užívány s opatrností u pacientů s hypotenzí, hypertrofií prostaty nebo strikturou uretry.

Bylo prokázáno, že opioidy zvyšují intracholedochální tlak a mají být užívány s opatrností u pacientů s dysfunkcí žlučových cest.

Opioidy mají být podávány s opatrností u starších nebo oslabených pacientů.

Následující kombinace s buprenorfinem se nedoporučují: analgetika stupně II, ethylmorfin a alkohol

(viz bod 4.5).

Pomocné látky se známým účinkem

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jednom filmu, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Nedoporučované kombinace

Alkohol

Alkohol zvyšuje sedativní účinek buprenorfinu, proto řízení motorových vozidel a obsluha strojů může být nebezpečná. Je třeba se vyvarovat užívání buprenorfinu v kombinaci s alkoholickými nápoji nebo s lékem obsahujícím alkohol.

Buprenorfin je třeba užívat s opatrností při souběžném podávání s těmito látkami:

Sedativa, např benzodiazepiny, gabapentinoidy nebo příbuzné látky

Souběžné používání opioidů a sedativ jako jsou benzodiazepiny (např. diazepam, temazepam,

alprazolam), gabapentinoidy (např. pregabalin, gabapentin) nebo příbuzné látky jako barbituráty (např.

fenobarbital) nebo chloralhydrát, zvyšuje riziko sedace, respirační deprese, kómatu a úmrtí z důvodu aditivního tlumícího účinku na CNS. Dávky a trvání souběžného používání sedativ mají být omezeny (viz bod 4.4). Pacienti mají být upozorněni na mimořádné nebezpečí svévolného užití benzodiazepinů bez lékařského předpisu v průběhu užívání tohoto přípravku a na to, že v případě souběžného používání benzodiazepinů s tímto přípravkem musí léčba probíhat pouze tak, jak je předepsáno (viz bod 4.4).

Jiné léky s tlumícími účinky na centrální nervový systém, jako jsou jiné í deriváty opiodů (např. methadon, analgetika a antitusika), některá antidepresiva, antagonisté sedativních H1-receptorů, benzodiazepiny, anxiolytika jiná než benzodiazepiny, neuroleptika, klonidin a příbuzné látky Tyto kombinace zvyšují útlum centrálního nervového systému. Snížená úroveň bdělosti může být

nebezpečná při řízení motorových vozidel a obsluhy strojů. Kromě toho barbituráty zvyšují riziko respirační deprese.

Naltrexon a nalmefen

Jsou to antagonisté opioidů, kteří mohou blokovat farmakologické účinky buprenorfinu. U pacientů se závislostí na opioidech, kteří jsou současně léčeni buprenorfinem, může léčba naltrexonem nebo nalmefenem vyvolat náhlý nástup prodloužených a intenzivních opioidních abstinenčních příznaků. U pacientů, kteří dostávají současně léčbu naltrexonem nebo nalmefenem, mohou být zamýšlené terapeutické účinky buprenorfinu zablokovány.

Opioidní analgetika, jako je morfin

Dosažení adekvátní analgezie může být obtížné při podávání čistých opioidních agonistů u pacientů užívajících buprenorfin. Z tohoto důvodu také existuje riziko potenciálního předávkování čistým agonistou, a to zejména při pokusu o překonání částečného agonistického účinku buprenorfinu nebo pokud klesá hladina buprenorfinu v plazmě. Pacienti s potřebou analgezie a léčby závislosti na opioidech mají být v péči multidisciplinárního týmu, který zahrnuje jak specialisty na léčbu bolesti, tak i léčbu závislosti na opioidech.

Serotonergní léčivé látky, jako jsou inhibitory MAO, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu (SNRI) nebo tricyklická antidepresiva

Dochází ke zvýšení rizika serotoninového syndromu, což je potenciálně život ohrožující stav (viz bod 4.4).

Inhibitory CYP3A4

Studie interakce buprenorfinu s ketokonazolem (silným inhibitorem CYP3A4) měly za následek zvýšení Cmax a AUC (plochy pod křivkou) buprenorfinu (přibližně o 50 %, respektive 70 %) a v menší míře norbuprenorfinu. Pacienti užívající buprenorfin mají být pečlivě monitorováni a v případě, že užívají silné inhibitory CYP3A4 (např. inhibitory proteázy, jako je ritonavir, nelfinavir nebo indinavir, nebo azolová antimykotika jako ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol nebo posakonazol), může být žádoucí snížení dávky.

Induktory CYP3A4

V klinické studii provedené se zdravými dobrovolníky kombinace buprenorfinu buď s rifampicinem nebo rifabutinem vykazuje snížení plazmatických hladin buprenorfinu o 70 %, respektive o 35 % a nástup abstinenčních příznaků u 50 % z 12 dobrovolníků. Je doporučeno pečlivé monitorování pacientů, kteří užívají současně buprenorfin a induktory (např. fenobarbital, karbamazepin, fenytoin, rifampicin) a může být nutné odpovídajícím způsobem upravit dávkování buprenorfinu nebo induktorů CYP3A4.

Anticholinergika nebo léky s anticholinergní aktivitou

Současné podávání buprenorfinu s anticholinergiky nebo léky s anticholinergní aktivitou (např. tricyklická antidepresiva, antihistaminika, antipsychotika, myorelaxancia, antiparkinsonika) může vést ke zvýšeným anticholinergním nežádoucím účinkům.

Těhotenství

Údaje o podávání buprenorfinu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech nenaznačují reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Buprenorfin má být používán během těhotenství pouze, pokud potenciální přínos léčby převáží nad potenciálním rizikem pro plod.

Chronické užívání buprenorfinu matkou na konci těhotenství v jakékoliv dávce může způsobit abstinenční syndrom u novorozence (pronikavý křik, špatné krmení, abnormální spánek, podrážděnost, třes, hypertonie, myoklonus nebo křeče). Tento syndrom nastupuje zpravidla po několika hodinách až několika dnech po porodu. Také byly hlášeny případy respiračních poruch u novorozenců. Je-li matka léčena až do konce těhotenství, má být novorozenec sledován během prvních dnů po porodu.

Kojení

Do mateřského mléka přecházejí velmi malá množství buprenorfinu a jeho metabolitu. Tato množství nestačí k prevenci abstinenčního syndromu, který u kojených dětí může nastupovat opožděně. Po zhodnocení individuálních rizikových faktorů lze u pacientek léčených buprenorfinem kojení zvážit.

Fertilita

Údaje o účincích buprenorfinu na lidskou fertilitu jsou omezené.

Ve studii u myší byla při farmakologických dávkách u studovaných zvířat doložena atrofie a tubulární mineralizace varlat. Ve studiích u potkanů nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu; nicméně byly zaznamenány potíže při porodu (viz bod 5.3).

Buprenorfin má malý až střední vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje při podávání pacientům závislým na opioidech. Tento přípravek může způsobit ospalost, závratě nebo poruchu myšlení, a to zejména v průběhu indukce léčby a úpravy dávkování. Pokud je užit spolu s alkoholem nebo s látkami tlumícími centrální nervový systém, efekt bude pravděpodobně výraznější (viz body 4.4 a 4.5).

Pacienti mají být upozorněni, že nemají řídit motorová vozidla nebo obsluhovat nebezpečné stroje v

případě, že buprenorfin může nepříznivě ovlivnit jejich schopnost provádět tyto činností.

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou, které byly hlášeny během pivotních klinických studií, byly ty, které souvisejí s abstinenčními příznaky (např. insomnie, bolest hlavy, nauzea, hyperhidróza a bolest).

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Tabulka 1 shrnuje nežádoucí účinky hlášené s vyšší incidencí u pacientů léčených buprenorfinem (n = 103), během pivotní klinické studie v porovnání s placebem (n = 107).

Frekvence možných nežádoucích účinků uvedených níže je definována podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000). A frekvence není známo - z dostupných údajů nelze určit).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Závislost na lécích

Opakované používání sublingválních filmů Buprenorphine Neuraxpharm může vést k drogové závislosti, a to i při terapeutických dávkách. Riziko drogové závislosti se může lišit v závislosti na individuálních rizikových faktorech pacienta, dávkování a délce léčby opioidy (viz bod 4.4).

Respirační deprese

Byla pozorována respirační deprese. Byla hlášena úmrtí v důsledku respirační deprese, zejména pokud byl buprenorfin užíván v kombinaci s benzodiazepiny (viz bod 4.5) nebo pokud nebyl buprenorfin užíván, jak je předepsáno. Úmrtí byla rovněž hlášena v souvislosti se současným podáváním buprenorfinu a jiných látek tlumících CNS, jako je alkohol nebo jiné opioidy (viz body 4.4 a 4.5).

Neonatální abstinenční syndrom

Neonatální abstinenční syndrom byl hlášen u novorozenců žen, které užívaly buprenorfin během těhotenství. Syndrom může být mírnější a déle trvající než u krátkodobých čistých μ-opioidních agonistů. Povaha syndromu se může měnit v závislosti na anamnéze užívání léku u matky (viz bod 4.6).

Hypersenzitivní reakce

Mezi nejčastější příznaky a projevy hypersenzitivity patří vyrážka, kopřivka a svědění. Byly hlášeny případy bronchospasmu, respirační deprese, angioedému a anafylaktického šoku.

Zvýšení hladin jaterních aminotransferáz, hepatitida, žloutenka

Došlo ke zvýšení hladin jaterních aminotransferáz a výskytu hepatitidy se žloutenkou, které byly

úspěšně řešeny (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Buprenorfin má široký bezpečnostní profil vzhledem ke svým vlastnostem částečného opioidního agonisty .

Příznaky

Hlavním symptomem, vyžadujícím zásah v případě předávkování, je respirační deprese v důsledku deprese centrálního nervového systému, protože může vést k zástavě dýchání a úmrtí (viz bod 4.4). Známky předávkování mohou zahrnovat také sedaci, miózu, hypotenzi, nauzeu a zvracení.

Léčba

V případě předávkování mají být zavedena obecná podpůrná opatření včetně pečlivého sledování dýchání a srdeční funkce pacienta.

Je třeba provádět symptomatickou terapii respirační deprese s následnou standardní intenzivní péčí. Musí být zajištěna průchodnost dýchacích cest pacienta a asistovaná nebo řízená ventilace.

Pacient má být přeložen na oddělení s kompletním resuscitačním vybavením.

V případě, že pacient zvrací, je třeba dbát na to, aby se zabránilo aspiraci zvratků.

Doporučuje se injekční aplikace antagonistů opioidů (např. naloxonu), i když mohou mít jen malý vliv na zvrácení respiračních symptomů buprenorfinu; buprenorfin se vysoce váže na morfiové receptory.

Pokud se podává naloxon, je nutno vzít v úvahu dlouhé trvání účinku buprenorfinu při určování délky léčby a je nutný lékařský dohled pro zvrácení účinků z předávkování. Naloxon může být vyloučen rychleji než buprenorfin, což umožňuje návrat dříve kontrolovaných příznaků z předávkování buprenorfinem, takže kontinuální infuze může být nezbytná. Rychlost probíhající i.v. infuze má být titrována podle odpovědi pacienta. Jestliže podání infuze není možné, je nutné opakované podání naloxonu.