Farmakoterapeutická skupina: vakcíny, vakcíny proti pneumokokům, ATC kód: J07AL52 Epidemiologická data

10 pneumokokových sérotypů obsažených v této vakcíně představuje hlavní sérotypy původce onemocnění a pokrývá tak přibližně 56 % až 90 % invazivních pneumokokových onemocnění (IPD) u dětí < 5 let věku v Evropě. Sérotypy 1, 5 a 7F v této věkové skupině způsobují 3,3 % až 24,1 % IPD v závislosti na lokalitě a sledovaném časovém období.

Pneumonie různé etiologie jsou celosvětově hlavní příčinou dětské morbidity a mortality.

V prospektivních studiích bylo odhadováno, že Streptococcus pneumoniae byl odpovědný za 30 – 50 % bakteriálních pneumonií.

Akutní otitis media (AOM) je běžné dětské onemocnění různé etiologie. Bakterie mohou způsobit 60 – 70 % klinických případů AOM. Streptococcus pneumoniae a netypovatelný Haemophilus influenzae (NTHi) jsou nejčastějšími původci bakteriální AOM na celém světě.

Účinnost v klinických studiích

V rozsáhlé, dvojitě zaslepené, cluster-randomizované, kontrolované, klinické studii fáze III/IV provedené ve Finsku (FinIP) byly děti randomizovány do 4 skupin podle dvou očkovacích schémat kojenců [2dávkové (ve věku 3, 5 měsíců) nebo 3dávkové (ve věku 3, 4, 5 měsíců) základní očkovací schéma následované posilující dávkou ve věku 11 měsíců], které obdržely buď vakcínu Synflorix (2/3 klastrů), nebo vakcíny proti hepatitidě jako kontrolní (1/3 klastrů). V záchytné (catch-up) kohortě

děti ve věku mezi 7 – 11 měsíci v době první dávky vakcíny obdržely vakcínu Synflorix nebo vakcínu proti hepatitidě B jako kontrolní podle 2dávkového základního očkovacího schématu následovaného posilovací dávkou a děti ve věku mezi 12 – 18 měsíci v době první dávky vakcíny obdržely 2 dávky buď vakcíny Synflorix, nebo vakcínu proti hepatitidě A jako kontrolní. U invazivních onemocnění a pneumonií diagnostikovaných v nemocničním prostředí byla průměrná doba sledování od první vakcinace 24 až 28 měsíců. Ve vnořené studii byli kojenci sledováni až přibližně do věku 21 měsíců, kdy byl zhodnocen vliv vakcíny Synflorix na nasofaryngeální nosičství a AOM diagnostikované lékařem a hlášené rodiči.

V rozsáhlé, randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii fáze III (Clinical Otitis Media and Pneumonia Study - COMPAS) provedené v Argentině, Panamě a Kolumbii, zdraví kojenci ve věku 6 až 16 týdnů obdrželi buď vakcínu Synflorix, nebo vakcínu proti hepatitidě B jako kontrolní ve 2, 4 a 6 měsících věku následovanou buď vakcínou Synflorix, nebo vakcínou proti hepatitidě A jako kontrolní ve věku 15 až 18 měsíců.

Invazivní pneumokokové onemocnění (zahrnující sepsi, meningitidu, bakteriemickou pneumonii a bakteriémii)

Účinnost u kojenců ve skupině pod 7 měsíců věku v době zařazení do studie

Účinnost vakcíny (VE) byla demonstrována v prevenci mikrobiologicky prokázaného IPD způsobeného pneumokokovými sérotypy obsaženými ve vakcíně po podání vakcíny Synflorix kojencům ve schématu 2+1, nebo 3+1 v klinické studii FinIP a ve schématu 3+1 v klinické studii COMPAS (viz tabulka 1).

Tabulka 1: Počet případů IPD způsobených vakcinačními sérotypy a účinnost vakcíny (FinIP) a (COMPAS) u kojenců mladších 7 měsíců při vstupu do studie, kterým byla podána alespoň jedna dávka vakcíny (celková kohorta očkovaných kojenců)

IPD invazivní pneumokokové onemocnění

VE účinnost vakcíny (FinIP) nebo (COMPAS)

n počet jedinců ve skupině

CI interval spolehlivosti

1. Ve FinIP kromě sérotypů 6B a 14, kultivačně prokázaná IPD způsobená pneumokokovými sérotypy obsaženými ve vakcíně zahrnovala 7F (1 případ ve skupině Synflorix 2+1), 18C, 19F a 23F (vždy 1 případ v kontrolních skupinách). Ve studii COMPAS byly vedle sérotypů 6B

   a 14 detekovány sérotypy 5 (2 případy), 18C (4 případy) a 23F (1 případ).

2. spojené dvě kontrolní skupiny kojenců

3. p-hodnota < 0,0001

4. p-hodnota = 0,0009

5. VE v ATP kohortě byla 100% (95% CI: 74,3; 100; 0 proti 16 případům)

Ve FinIP celkově pozorovaná účinnost vakcíny proti mikrobiologicky prokázanému IPD byla 100 % (95% CI: 85,6; 100; 0 proti 14 případům) ve schématu 3+1, 85,8 % (95% CI: 49,1; 97,8; 2 proti

14 případům) ve schématu 2+1 a 93,0 % (95% CI: 74,9; 98,9; 2 proti 14 případům) bez ohledu na základní očkovací schéma. V COMPAS byla celkově pozorovaná účinnost proti mikrobiologicky prokázanému IPD 66,7 % (95% CI: 21,8; 85,9; 7 proti 21 případům).

Účinnost po záchytné (catch-up) imunizaci

Mezi 15 447 dětmi v kohortách se záchytným (catch-up) očkováním nebyly ve skupinách očkovaných vakcínou Synflorix žádné kultivačně prokázané případy IPD, zatímco bylo pozorováno 5 případů IPD způsobených vakcinačními sérotypy v kontrolních skupinách (sérotypy 4, 6B, 7F, 14 a 19F).

Pneumonie

Účinnost proti pneumonii byla zhodnocena ve studii COMPAS. Průměrná délka sledování od 2 týdnů po 3. dávce v ATP kohortě byla 23 měsíců (rozsah od 0 do 34 měsíců) v „interim“ analýze (IA)

a 30 měsíců (rozsah od 0 do 44 měsíců) v závěrečné analýze. Na konci IA nebo v závěrečné analýze sledovacího období v ATP kohortě byl průměrný věk 29 měsíců (rozsah od 4 do 41 měsíců)

a 36 měsíců (rozsah od 4 do 50 měsíců). Podíl jednotlivců, kteří obdrželi posilovací dávku v ATP kohortě, byl 92,3 % v obou analýzách.

Účinnost vakcíny Synflorix proti prvním epizodám pravděpodobně bakteriální pneumonie získané

v komunitě (CAP) vyskytující se od 2 týdnů po podání třetí dávky byla demonstrována v ATP kohortě

(P hodnota ≤ 0,002) v „interim“ analýze („event-driven“; primární cíl studie).

Pravděpodobně bakteriální CAP (B –CAP) je definována jako rentgenologicky potvrzený případ CAP s buď alveolární konsolidací/pleurálním výpotkem na rentgenovém snímku hrudníku, nebo

s nealveolárními infiltráty, ale s C reaktivním proteinem (CRP) ≥ 40 mg/l.

Účinnost vakcíny proti B–CAP pozorovaná v „interim“ analýze je uvedena níže (tabulka 2).

Tabulka 2: Počty a procenta jedinců s prvními epizodami B–CAP vyskytujícími se od 2 týdnů po podání třetí dávky vakcíny Synflorix nebo kontrolní vakcíny a účinnost vakcíny (ATP kohorta)

n počet jedinců ve skupině

n/% počet/procento jedinců hlášených ve skupině sprvní epizodou B-CAP kdykoliv od 2 týdnů po podání třetí dávky

CI interval spolehlivosti

V „interim“ analýze (ATP kohorta) byla účinnost vakcíny proti prvním epizodám CAP s alveolární konsolidací nebo pleurálním výpotkem (C–CAP, WHO definice) 25,7 % (95% CI: 8,4; 39,6) a 6,7 % (95% CI: 0,7; 12,3) proti prvním epizodám klinicky suspektních CAP odeslaných k rentgenovému vyšetření.

V závěrečné analýze studie (ATP kohorta) byla účinnost vakcíny (první epizody) proti B-CAP 18,2 % (95% CI: 4,1; 30,3), proti C–CAP 22,4 % (95% CI: 5,7; 36,1) a 7,3 % (95% CI: 1,6; 12,6) proti

klinicky suspektním CAP odeslaným k rentgenovému vyšetření. Účinnost pro vakcinační sérotypy byla 100 % (95 % CI: 41,9; 100) proti bakteriemické pneumokokové pneumonii nebo empyému. Ochrana proti B-CAP před posilovací dávkou a v době posilovací dávky nebo po posilovací dávce byla 13,6 % (95% CI: –11,3; 33,0) a 21,7 % (95% CI: 3,4; 36,5). Pro C–CAP to bylo 15,1 % (95%

CI: –15,5; 37,6) a 26,3 % (95% CI: 4,4; 43,2).

U dětí < 36 měsíců věku byla redukce B–CAP a C–CAP největší (účinnost vakcíny 20,6 % [(95% CI: 6,5; 32,6) a 24,2 % (95% CI: 7,4; 38,0)]. Účinnost vakcíny u dětí > 36 měsíců naznačuje odeznívající ochranu. Přetrvávající ochrana proti B–CAP a C–CAP ve věku nad 36 měsíců není v současné době prokázána.

Výsledky studie COMPAS, která byla provedena v Latinské Americe, by měly být hodnoceny

s opatrností vzhledem k možným rozdílům v epidemiologii pneumonie v rozdílných zeměpisných lokalitách.

Ve studii FinIP byla účinnost vakcíny při snižování případů pneumonie diagnostikované

v nemocničním prostředí (identifikované na základě MKN 10 kódů pro pneumonii) ve schématu 3+1 u kojenců 26,7 % (95% CI: 4,9; 43,5) a ve schématu 2+1 u kojenců 29,3 % (95% CI: 7,5; 46,3). Pro záchytné (catch-up) očkování byla účinnost vakcíny u kohorty 7 – 11 měsíců 33,2 % (95% CI: 3,0; 53,4) a u kohorty 12 – 18 měsíců 22,4 % (95% CI: –8,7; 44,8).

Akutní otitis media (AOM)

Dvě studie zkoumající účinnost, COMPAS a POET (Pneumococcal Otitis Media Efficacy Trial), byly provedeny s konjugovanými pneumokokovými vakcínami obsahujícími protein D: Synflorix

a zkoumaná 11valentní konjugovaná vakcína (která navíc obsahovala sérotyp 3).

Ve studii COMPAS bylo 7 214 jedinců [Total Vaccinated cohort (TVC)] zahrnuto do analýzy účinnosti AOM, kde 5 989 jedinců bylo v kohortě ATP (viz tabulka 3).

Tabulka 3: Účinnost vakcíny proti AOM⁽¹⁾ ve studii COMPAS

CI interval spolehlivosti;

1. první epizoda;

2. období sledování s maximem 40 měsíců od 2 týdnů po třetí základní dávce;

3. předem definovaná kriteria bez statistické významnosti (jednostranné p = 0,032). Avšak v TVC

   kohortě byla účinnost vakcíny proti první klinické epizodě AOM 19 % (95% CI: 4,4; 31,4).

4. bez statistické významnosti.

V další velké randomizované dvojitě zaslepené studii (POET) provedené v České republice a na Slovensku byla 4 907 kojencům (ATP kohorta) v očkovacím schématu 3, 4, 5 a 12 – 15 měsíců podávána 11valentní kandidátní vakcína (11Pn-PD), která obsahovala 10 sérotypů obsažených ve vakcíně Synflorix (a navíc obsahující sérotyp 3, u něhož nebyla účinnost prokázána) nebo kontrolní vakcína (vakcína proti hepatitidě A).

Účinnost 11Pn-PD vakcíny proti výskytu první epizody AOM vyvolané sérotypem obsaženým ve vakcíně byla 52,6 % (95% CI: 35,0; 65,5). Sérotypově specifická účinnost proti první epizodě AOM byla prokázána pro sérotyp 6B (86,5 %, 95% CI: 54,9; 96,0), 14 (94,8 %, 95% CI: 61,0; 99,3), 19F

(43,3 %, 95% CI: 6,3; 65,4) a 23F (70,8 %, 95% CI: 20,8; 89,2). Pro další sérotypy vakcíny byl počet případů AOM tak nízký, že nebylo možné učinit závěry týkající se účinnosti. Účinnost vakcíny proti jakékoli epizodě AOM způsobené jakýmkoli sérotypem pneumokoku byla 51,5 % (95% CI: 36,8; 62,9). Účinnost vakcíny proti první epizodě NTHi AOM byla 31,1 % (95% CI: –3,7; 54,2; nevýznamná). Účinnost proti jakékoliv epizodě NTHi AOM byla 35,3 % (95% CI: 1,8; 57,4).

Odhadovaná účinnost vakcíny proti jakékoli klinické epizodě otitis media bez ohledu na etiologii byla 33,6 % (95% CI: 20,8; 44,3).

Na základě imunologických překlenovacích studií funkčních odpovědí (OPA) mezi vakcínou Synflorix a 11valentní kandidátní vakcínou použitou ve studii POET se předpokládá, že Synflorix poskytne obdobnou protektivní účinnost proti pneumokokovým AOM.

Nebylo pozorováno žádné zvýšení výskytu AOM způsobené jinými bakteriálními patogeny nebo sérotypy mimo vakcínu/sérotypy nesouvisejícími s vakcínou ani ve studii COMPAS (na základě hlášení několika případů), ani ve studii POET.

Účinnost proti AOM diagnostikované lékařem a hlášené rodiči byla zkoumána ve vnořené studii

v rámci FinIP studie. Účinnost vakcíny byla pro schéma 3+1 6,1 % (95% CI: –2,7; 14,1) a pro schéma 2+1 7,4 % (95% CI: –2,8; 16,6) pro takto definovanou AOM v kohortě očkovaných kojenců.

Vliv na nasofaryngeální nosičství (NPC)

Účinek vakcíny Synflorix na nasofaryngeální nosičství byl studován ve 2 dvojitě zaslepených randomizovaných studiích užívajících inaktivní kontroly: ve vnořené studii FinIP provedené ve Finsku (5 023 jedinců) a ve studii COMPAS (1 700 jedinců).

Jak ve studii COMPAS, tak ve vnořené finské studii, Synflorix snížil nosičství vakcinálních typů se zřetelným zvýšením nevakcinačních sérotypů (mimo souvisejících s vakcínou) pozorovaným po

posilovací dávce. Výsledky ve studii COMPAS nebyly statisticky významné napříč všemi analýzami. Avšak celkově byl zaznamenán trend snížení celkového pneumokokového nosičství.

V obou studiích byly významně sníženy jednotlivé sérotypy 6B a 19F. Ve vnořené finské studii bylo rovněž pozorováno významné snížení jednotlivých sérotypů 14, 23F a u 3dávkového základního schématu pro zkříženě reaktivní sérotyp 19A.

V klinické studii bylo NPC hodnoceno u HIV pozitivních kojenců (n = 83) a HIV negativních kojenců narozených HIV pozitivním matkám (n = 101) a srovnáváno s HIV negativními kojenci narozenými HIV negativním matkám (n = 100). Nezdá se, že by expozice HIV nebo infekce ovlivňovaly účinnost vakcíny Synflorix na pneumokokové nosičství až do 24 – 27 měsíců věku, tj. do 15 měsíců po přeočkování.

Účinnost v postmarketingovém sledování

V Brazílii byla vakcína Synflorix zavedena do národního očkovacího programu (NIP) za použití očkovacího schématu 3 + 1 u kojenců (2, 4, 6 měsíců a přeočkování ve věku 12 měsíců) se záchytnou (catch-up) kampaní u dětí do 2 let. Na základě téměř 3 roky trvajícího sledování po zavedení vakcíny Synflorix strukturálně vyvážená studie případů a kontrol zaznamenala výrazný pokles kultivačně nebo PCR potvrzených IPD způsobených jakýmkoliv vakcinačním sérotypem a IPD způsobených jednotlivými sérotypy 6B, 14 a 19A.

Tabulka 4: Souhrn účinnosti vakcíny Synflorix na IPD v Brazílii

• Invazivní pneumonie nebo bakteriémie

• Meningitida

1. Kultivačně nebo PCR potvrzená IPD.

2. Adjustovaná účinnost představuje procento snížení IPD ve skupině očkované vakcínou Synflorix ve srovnání s neočkovanou skupinou, při kontrole zavádějících faktorů.

3. K analýze přispěly kultivačně nebo PCR potvrzené případy způsobené sérotypy 4, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F a 23F.

4. Jednotlivé sérotypy, pro něž bylo dosaženo statistické významnosti při analýze účinnosti kontrolující zavádějící faktory (bez korekce na mnohonásobné srovnání).

Ve Finsku byla vakcína Synflorix zavedena do NIP v očkovacím schématu 2 + 1 u kojenců (3,

5 měsíců a přeočkování ve věku 12 měsíců) bez záchytné (catch-up) kampaně. Srovnání před a po NIP naznačuje významné snížení výskytu kultivačně potvrzených IPD, IPD způsobených vakcinačním sérotypem a IPD způsobených sérotypem 19A.

Tabulka 5: Incidence IPD a odpovídající míra snížení incidence IPD ve Finsku

1. Relativní snížení incidence ukazuje, o kolik byla incidence IPD snížena v kohortě dětí ≤ 5 let očkovaných vakcínou Synflorix (sledované po dobu 3 let po zavedení do NIP) proti věkem a sezónou párovaným neočkovaným historickým kohortám (každá sledována po dobu 3 let před zavedením vakcíny Synflorix do NIP).

2. K analýze přispěly kultivačně potvrzené případy způsobené sérotypy 1, 4, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F a 23F.

V kanadském Quebeku byl Synflorix zaveden do imunizačního programu kojenců (2 základní dávky kojencům mladším 6 měsíců a posilující dávka ve 12 měsících) po 4,5letém užívání 7valentní vakcíny Prevenar. Na základě 1,5letého sledování po zavedení vakcíny Synflorix s více než 90% pokrytím věkové skupiny způsobilé k očkování byl pozorován pokles incidence IPD způsobených vakcinačními sérotypy (převážně díky změnám v onemocnění způsobeném sérotypem 7F) bez průvodního zvýšení incidence IPD způsobených nevakcinačními sérotypy. Souhrnně byla incidence IPD 35/100 000 osoboroků v kohortách vystavených očkování vakcínou Synflorix a 64/100 000 osoboroků

v kohortách vystavených očkování 7valentní vakcínou Prevenar, což představuje statisticky signifikantní rozdíl (p = 0,03). Z observačních studií tohoto typu není možné odvodit žádnou přímou souvislost mezi příčinou a následkem.

Data týkající se imunogenity

Imunologická non-inferiorita proti 7valentní vakcíně Prevenar

Podle doporučení WHO bylo hodnocení potenciální účinnosti proti IPD před registrací založeno na srovnání imunitních odpovědí na sedm sérotypů společných pro Synflorix a jinou pneumokokovou konjugovanou vakcínu s již prokázanou protektivní účinností (např. 7valentní Prevenar). Také byla měřena imunitní odpověď na další tři sérotypy obsažené ve vakcíně Synflorix.

V přímé (head-to-head) srovnávací studii se 7valentní vakcínou Prevenar byla pomocí metody ELISA prokázána non-inferiorita imunitní odpovědi na Synflorix pro všechny sérotypy (horní limit 96,5% intervalu spolehlivosti (CI) u rozdílu mezi skupinami > 10 %), vyjma 6B a 23F (tabulka 6). Pro sérotypy 6B a 23F dosáhlo prahové hladiny protilátek (tj. 0,20 µg/ml) jeden měsíc po třetí dávce vakcíny Synflorix 65,9 %, respektive 81,4 % kojenců očkovaných ve 2., 3. a 4. měsíci oproti 79,0 %, respektive 94,1 % po třech dávkách 7valentní vakcíny Prevenar. Klinický význam těchto rozdílů je nejasný, jelikož bylo pozorováno, že ve dvojitě zaslepené, cluster-randomizované studii byla vakcína Synflorix účinná proti IPD způsobenému sérotypem 6B (viz tabulka 1).

Procento očkovaných, kteří dosáhli prahových hladin protilátek pro další tři sérotypy obsažené ve vakcíně Synflorix (1,5 a 7F), bylo 97,3 %, respektive 99,0 % a 99,5 % a bylo srovnatelné s odpovědí u 7valentní vakcíny Prevenar na všech 7 sérotypů obsažených v obou vakcínách (95,8 %).

Tabulka 6: Srovnávací analýza mezi 7valentní vakcínou Prevenar a vakcínou Synflorix v procentu jedinců s koncentrací protilátek > 0,20 µg/ml jeden měsíc po 3. dávce

Geometrické průměry koncentrací protilátek (GMC) proti sedmi společným sérotypům vyvolaných po základním očkování vakcínou Synflorix byly nižší než po očkování 7valentní vakcínou Prevenar.

GMC před posilovací dávkou (8 až 12 měsíců po poslední dávce základního očkování) byly obecně pro obě vakcíny podobné. Po posilovací dávce byly GMC vyvolané vakcínou Synflorix nižší pro většinu sérotypů společných se 7valentní vakcínou Prevenar.

Ve stejné studii bylo prokázáno, že Synflorix indukuje tvorbu funkčních protilátek proti všem sedmi sérotypům vakcíny. Titru OPA ≥ 8 pro každý ze sérotypů společných pro obě vakcíny dosáhlo jeden měsíc po podání třetí dávky 87,7 % až 100 % jedinců očkovaných vakcínou Synflorix a 92,1 % až 100 % očkovaných vakcínou Prevenar. Rozdíl mezi oběma vakcínami v procentu jedinců s titry OPA

≥ 8 byl < 5 % pro všechny společné sérotypy, včetně 6B a 23F. OPA geometrické průměry titrů protilátek (GMT) po základním očkování a po posilovací dávce vyvolaných vakcínou Synflorix byly pro sedm společných sérotypů nižší než u 7valentní vakcíny Prevenar, s výjimkou sérotypu 19F.

Procento očkovaných vakcínou Synflorix, kteří dosáhli titr OPA ≥ 8 pro sérotypy 1, 5 a 7F, bylo 65,7 %, 90,9 % a 99,6 % po základním očkování a 91,0 %, 96,3 % a 100 % po posilovací dávce. Odpověď OPA pro sérotypy 1 a 5 byla svou velikostí nižší než velikost odpovědi na ostatní sérotypy. Význam těchto nálezů vzhledem k protektivní účinnosti není znám. Odpověď na sérotyp 7F byla ve stejném rozmezí jako odpověď na sedm sérotypů společných pro obě vakcíny.

Rovněž bylo prokázáno, že Synflorix indukuje imunitní odpověď na zkříženě reaktivní sérotyp 19A. 48,8 % (95% CI: 42,9; 54,7) očkovaných dosáhlo titr OPA ≥ 8 jeden měsíc po podání posilovací dávky.

Podání čtvrté (posilovací) dávky ve druhém roce života indukovalo anamnestickou protilátkovou odpověď měřenou metodou ELISA a OPA pro vakcinační sérotypya zkříženě reaktivní sérotyp 19A. Toto potvrzuje indukci imunitní paměti po třech dávkách základního očkování.

Další data týkající se imunogenity

Kojenci ve věku od 6 týdnů do 6 měsíců

3dávkové základní očkovací schéma

V klinických studiích byla hodnocena imunogenita vakcíny Synflorix po 3dávkovém základním očkování (6 941 jedinců) podle různých schémat (včetně 6–10–14 týdnů, 2–3–4, 3–4–5 nebo 2–4– 6 měsíců věku) a po čtvrté (posilovací) dávce (5 645 jedinců) podané alespoň 6 měsíců po poslední dávce základního očkování a od dovršení věku 9 měsíců. Obecně vzato byly odpovědi na různá schémata očkování hodnoceny jako srovnatelné, i když o něco vyšší imunitní odpovědi byly pozorovány u schématu 2–4–6 měsíců.

2dávkové základní očkovací schéma

V klinických studiích byla imunogenita vakcíny Synflorix hodnocena po 2dávkovém základním očkování (470 jedinců) podle různých schémat (včetně 6 – 14 týdnů, 2 – 4 nebo 3 – 5 měsíců věku) a po třetí (posilovací) dávce (470 jedinců) podané alespoň 6 měsíců po poslední dávce základního očkování a od dovršení věku 9 měsíců.

Klinická studie hodnotila imunogenitu vakcíny Synflorix ve 2dávkovém nebo 3dávkovém základním očkovacím schématu u jedinců ve čtyřech evropských zemích. I když nebyl významný rozdíl mezi oběma skupinami v procentech jedinců s hladinou protilátek ≥ 0,20 µg/ml (ELISA), procento jedinců pro sérotypy 6B a 23F bylo nižší než pro jiné vakcinační sérotypy (viz tabulka 7 a tabulka 8).

U jedinců očkovaných 2dávkovým základním schématem procento jedinců dosahující titrů OPA ≥ 8 bylo nižší ve srovnání s jedinci očkovanými 3dávkovým základním schématem u sérotypů 6B, 18C a 23F (74,4 %; 82,8 %; 86,3 % pro 2dávkové schéma a 88,9 %; 96,2 %; 97,7 % pro 3dávkové schéma). Celkově bylo přetrvávání imunitní odpovědi až do podání posilovací dávky v 11 měsících věku nižší u skupiny jedinců očkovaných 2dávkovým základním schématem. U obou schémat očkování byla pozorována odpověď na posilovací dávku svědčící o imunologickém primingu pro

každý vakcinační sérotyp (tabulka 7 a tabulka 8). Po posilovací dávce bylo pozorováno nižší procento jedinců s titry OPA ≥ 8 pro 2dávkové schéma u sérotypů 5 (87,2 % versus 97,5 % pro 3dávkové schéma) a 6B (81,1 % versus 90,3 %), všechny ostatní odpovědi byly srovnatelné.

Tabulka 7: Procento jedinců očkovaných 2dávkovým základním schématem s hladinou protilátek ≥ 0,20 µg/ml jeden měsíc po základním očkování a jeden měsíc po posilovací dávce

Tabulka 8: Procento jedinců očkovaných 3dávkovým základním schématem s hladinou protilátek ≥ 0,20 µg/ml jeden měsíc po základním očkování a jeden měsíc po posilovací dávce

Pro zkříženě reaktivní sérotyp 19A byly pozorovány podobné ELISA GMC protilátek po základním očkování a po přeočkování 2dávkovým očkovacím schématem [0,14 µg/ml (95% CI: 0,12; 0,17)

a 0,73 µg/ml (95% CI: 0,58; 0,92)] a pro 3dávkové schéma [0,19 µg/ml (95% CI: 0,16; 0,24)

a 0,87 µg/ml (95% CI: 0,69; 1,11)]. Procento jedinců s titry OPA ≥ 8 a GMT pozorovanými po základním očkování a po posilovací dávce bylo nižší u 2dávkového schématu než u schématu s 3. dávkou. U obou schémat byla pozorována odpověď na posilovací dávku svědčící

o imunologickém primingu.

Klinické důsledky nižší imunitní odpovědi po základním očkování a posilovací dávce pozorované u 2dávkového základního očkovacího schématu nejsou známé.

Klinická studie provedená v Jižní Africe hodnotila imunogenicitu vakcíny Synflorix po 3dávkovém (v 6., 10. a 14. týdnu věku) nebo 2dávkovém (v 6. a 14. týdnu věku) základním očkování následovaném posilovací dávkou v 9. – 10. měsíci věku. Po základním očkování byla u vakcinačních sérotypů procenta jedinců, kteří dosáhli prahové hodnoty protilátek a titrů OPA ≥ 8, podobná

u 2dávkového a 3dávkového očkování s výjimkou nižšího procenta OPA pro sérotyp 14. GMC a OPA GMT protilátky byly nižší po 2. dávce u většiny vakcinačních sérotypů.

U zkříženě reaktivního sérotypu 19A bylo pozorováno podobné procento jedinců dosahujících prahové hodnoty protilátek a titrů OPA ≥ 8 a podobných GMC a OPA GMT protilátek po základním očkování v obou skupinách.

Celkově bylo přetrvávání imunitní odpovědi před posilovací vakcinací nižší u 2dávkové základní vakcinace ve srovnání s 3dávkovou základní vakcinací pro většinu vakcinačních sérotypů a bylo podobné pro sérotyp 19A.

Posilovací dávka ve věku 9 – 10 měsíců

Ve studii provedené v Jižní Africe indukovala posilovací dávka podaná v 9 – 10 měsících věku významné zvýšení GMC a OPA GMT protilátek pro každý vakcinační sérotyp a sérotyp 19A v obou skupinách jak 2dávkového tak i 3dávkového základního očkování svědčící o imunologickém primingu.

Posilovací dávka ve věku 9 – 12 měsíců proti 15 – 18 měsícům

Klinická studie provedená v Indii posuzující posilovací dávku podanou v 9 – 12 nebo

15 – 18 měsících věku u 66 a 71 dětí po základní vakcinaci v 6., 10. a 14. týdnu věku neukazovala na rozdíly mezi skupinami u GMC protilátek. Ve skupině, která obdržela posilovací dávku v 15 –

18 měsících věku, byly pozorovány vyšší OPA GMT protilátek u většiny vakcinačních sérotypů a sérotypu 19A. Klinický význam tohoto pozorování nicméně není znám.

Imunitní paměť

V následné evropské studii hodnotící 2dávkové a 3dávkové základní očkovací schéma bylo demonstrováno přetrvávání protilátek ve 36 – 46 měsících věku, přičemž alespoň 83,7 % očkovaných jedinců, kteří obdrželi 2dávkové základní očkování následované posilovací dávkou, zůstalo séropozitivních pro vakcinační sérotypy a pro zkříženě reaktivní sérotyp 19A. U jedinců, kteří obdrželi 3dávkové základní schéma následované posilovací dávkou, zůstalo alespoň 96,5 % jedinců séropozitivních pro vakcinační sérotypy a 86,4 % pro zkříženě reaktivní sérotyp 19A. Po samostatné dávce vakcíny Synflorix podané v průběhu 4. roku života jako provokační dávka se zvýšil násobek ELISA GMC protilátek a OPA GMT před očkováním a po očkování podobně u jedinců s 2dávkovým základním schématem jako u jedinců s třídávkovým základním schématem. Tyto výsledky ukazují na imunologickou paměť u jedinců se základním očkováním u všech vakcinačních sérotypů a zkříženě reaktivního sérotypu 19A.

Neočkovaní kojenci a děti ve věku ≥ 7 měsíců

Imunitní odpovědi vyvolané vakcínou Synflorix u dříve neočkovaných starších kojenců a dětí byly hodnoceny ve třech klinických studiích.

První klinická studie hodnotila imunitní odpovědi na vakcinační sérotypy a zkříženě reaktivní sérotyp 19A u dětí ve věku 7 – 11 měsíců, 12 – 23 měsíců a 2 až 5 let:

• Děti ve věku 7 – 11 měsíců byly očkovány 2 dávkami základního schématu s následnou posilovací dávkou ve druhém roce života. Imunitní odpověď po posilovací dávce byla v této věkové skupině obecně shodná s imunitní odpovědí pozorovanou po posilovací dávce

  u kojenců očkovaných 3 dávkami základního očkování do 6. měsíce věku.

• U dětí ve věku 12 – 23 měsíců byly imunitní odpovědi vyvolané očkováním dvěma dávkami srovnatelné s odpověďmi vyvolanými očkováním třemi dávkami u kojenců mladších

  6 měsíců s výjimkou vakcinačních sérotypů 18C a 19F stejně jako sérotypu 19A, pro které byly odpovědi u dětí ve věku 12 – 23 měsíců vyšší.

• U dětí ve věku od 2 do 5 let, které obdržely 1 dávku, byly ELISA GMC podobné

u 6 vakcinačních sérotypů stejně jako u sérotypu 19A než ty, kterých bylo dosaženo po 3dávkovém očkovacím schématu u kojenců mladších 6 měsíců, zatímco byly nižší pro 4 vakcinační sérotypy (sérotypy 1, 5, 14 a 23F). OPA GMT byly podobné nebo vyšší po jedné dávce než po 3dávkovém očkovacím schématu u kojenců mladších 6 měsíců

s výjimkou sérotypu 5.

Ve druhé klinické studii jedna dávka podaná čtyři měsíce po dvou záchytných (catch-up) dávkách dětem ve věku 12 – 20 měsíců vyvolala zřetelné zvýšení ELISA GMC a OPA GMT (při srovnání odpovědi před a po poslední dávce), což ukazuje, že dvě catch-up dávky obstarají odpovídající priming.

Třetí klinická studie ukázala, že podání dvou dávek v odstupu dvou měsíců se zahájením očkování ve věku 36 – 46 měsíců vedlo k vyšším koncentracím protilátek ELISA GMC a OPA GMT, než jaké byly pozorovány jeden měsíc po 3. dávce základního očkovacího schématu pro každý vakcinační sérotyp

a pro zkříženě reaktivní sérotyp 19A.

Poměr jedinců s koncentrací protilátek ELISA ≥ 0,20 µg/ml nebo s titrem OPA ≥ 8 pro každý vakcinační sérotyp byl srovnatelný nebo vyšší v catch-up skupině než u kojenců očkovaných třemi dávkami základního očkovacího schématu.

Po očkování základním schématem následovaným posilovací dávkou u kojenců nebo po očkování

2dávkovým základním schématem u batolat nebylo vyšetřováno dlouhodobé přetrvávání protilátek.

V klinické studii bylo prokázáno, že Synflorix může být bezpečně podán ve druhém roce života jako posilovací dávka dětem očkovaným třemi dávkami základního očkování 7valentní vakcínou Prevenar. Tato studie ukázala, že imunitní odpověď na 7 sérotypů obsažených v obou vakcínách byla po posilovací dávce srovnatelná s odpovědí vyvolanou po posilovací dávce 7valentní vakcíny Prevenar.

Nicméně děti, které byly v základním schématu očkovány 7valentní vakcínou Prevenar, nebyly

v základním schématu očkovány proti dalším sérotypům obsaženým ve vakcíně Synflorix (1, 5 a 7F). Proto u dětí této věkové skupiny očkovaných jednou dávku vakcíny Synflorix nelze předvídat úroveň a délku trvání ochrany proti invazivním pneumokokovým onemocněním a otitis media způsobeným těmito třemi sérotypy.

Údaje týkající se imunogenity u předčasně narozených (nedonošených) dětí

Imunogenita vakcíny Synflorix u velmi nedonošených dětí (27. – 30. týden gestace) (n = 42), nedonošených dětí (31. – 36. týden gestace) (n = 82) a plně donošených dětí (> 36. týden gestace) (n = 132) byla hodnocena po 3dávkovém základním očkovacím schématu ve věku 2, 4, 6 měsíců.

Imunogenita po čtvrté dávce (posilovací dávce) ve věku 15 až 18 měsíců byla hodnocena u 44 velmi nedonošených dětí, 69 nedonošených dětí a 127 plně donošených dětí.

Jeden měsíc po základním očkování (tj. po třetí dávce) alespoň 92,7 % jedinců dosáhlo koncentrace protilátek ELISA ≥ 0,20 µg/ml, a alespoň 81,7 % dosáhlo titrů OPA ≥ 8 pro každý vakcinační sérotyp, s výjimkou sérotypu 1 (alespoň 58,8 % s titrem OPA ≥ 8). Podobné GMC a OPA GMT protilátek byly pozorovány u všech dětí s výjimkou snížených GMC protilátek u sérotypů 4, 5, 9V a u zkříženě reaktivního sérotypu 19A u velmi nedonošených dětí a u sérotypu 9V u nedonošených dětí

a snížených GMT protilátek OPA u sérotypu 5 u velmi nedonošených dětí. Klinická významnost těchto rozdílů není známa.

Jeden měsíc po posilovací dávce se zvýšily hladiny ELISA GMC a OPA GMT protilátek u každého vakcinačního sérotypu a u zkříženě reaktivního sérotypu 19A, toto svědčí pro imunologickou paměť. Byly pozorovány podobné GMC a OPA GMT protilátek u všech dětí s výjimkou nižšího OPA GMT u sérotypu 5 u velmi nedonošených dětí. Celkově, u každého vakcinačního sérotypu alespoň 97,6 % jedinců dosáhlo koncentrace protilátek ELISA ≥ 0,20 µg/ml a alespoň 91,9 % dosáhlo titrů OPA ≥ 8.

Imunogenita u zvláštní populace

HIV pozitivní (HIV+/+) kojenci a HIV negativní kojenci narození HIV pozitivním matkám (HIV+/–)

V klinické studii provedené v Jižní Africe byla imunogenita vakcíny Synflorix podávané v 3dávkovém základním očkovacím schématu (v 6, 10 a 14 týdnech věku) následovaném posilovací dávkou (v 9 až 10 měsících věku) hodnocena u 70 HIV pozitivních (HIV+/+) kojenců (asymptomatických nebo

s mírnou formou onemocnění), 91 HIV negativních kojenců narozených HIV pozitivním matkám (HIV+/–) a 93 HIV negativních kojenců narozených HIV negativním matkám (HIV–/–). Byli zahrnuti pouze HIV+/+ kojenci se stupněm 1 (asymptomatický) nebo 2 (mírné symptomy) podle klasifikace WHO.

Pro většinu vakcinačních sérotypů skupinové srovnání mezi skupinami HIV+/+ a HIV–/–, nebo skupinami HIV+/– a HIV–/– nenaznačovalo žádné rozdíly v imunitní odpovědi po základním očkování, s výjimkou trendu k nižšímu procentu jedinců dosahující OPA titry ≥ 8 a nižší OPA GMT ve skupině HIV+/+. Klinický význam této nižší OPA imunitní odpovědi po základním očkování není znám. Pro zkříženě reaktivní sérotyp 19A výsledky nenaznačují žádné rozdíly ELISA GMC a OPA GMT protilátek mezi skupinami.

Posilovací dávka vakcíny Synflorix u HIV+/+ a HIV+/– kojenců vyvolala robustní zvýšení ELISA GMC a OPA GMT protilátek pro každý vakcinační sérotyp a sérotyp 19A svědčící pro imunologický priming. Skupinová srovnání nenaznačovala pro většinu vakcinačních sérotypů a sérotyp 19A žádné rozdíly po posilovací dávce v GMC ELISA protilátek a OPA GMT mezi skupinami HIV+/+ a HIV–/– nebo skupinami HIV+/– a HIV–/–.

Výsledky pro protein D naznačovaly srovnatelnou imunitní odpověď mezi skupinami po základním a po posilovacím očkování.

V každé skupině byla pozorována přetrvávající imunitní odpověď ve 24 – 27 měsících věku, tj až do

15 měsíců po posilovací vakcinaci.

Děti se srpkovitou anémií

Klinická studie provedená v Burkina Faso hodnotila imunogenitu vakcíny Synflorix podané 146 dětem s SCD (hemoglobin SS, hemoglobin SC nebo s β-talasemií) a 143 dětem odpovídajícího věku bez SCD. Mezi dětmi s SCD, 48 dětí < 6 měsíců věku obdrželo základní očkování v 8, 12 a 16 týdnech věku, následované posilovací dávkou ve věku 9 – 10 měsíců, 50 dětí ve věku 7 – 11 měsíců a 48 ve věku 12 – 23 měsíců začalo záchytnou (catch-up) vakcinaci podle jejich věku. Nezdá se, že by imunitní odpověď na vakcínu Synflorix pro každý vakcinační sérotyp a sérotyp 19A, stejně jako pro protein D, byla ovlivněna SCD.

Děti s dysfunkcí sleziny

Imunogenita a bezpečnost vakcíny Synflorix byly hodnoceny u omezeného počtu jedinců dříve očkovaných i neočkovaných s vrozenou nebo získanou asplenií, dysfunkcí sleziny nebo deficitem komplementu: 6 jedinců ve věku 2 – 5 let a 40 jedinců ve věku 6 – 17 let (Synflorix je indikován až do věku 5 let). Ukázalo se, že vakcína Synflorix je imunogenní, žádné nové poznatky o bezpečnosti nebyly zaznamenány.

Imunogenita vakcíny Synflorix obsahující konzervační látku fenoxyethanol (2-PE)

Imunogenita vakcíny Synflorix obsahující konzervační látku 2-PE (prezentovaná v 4dávkovém balení) byla hodnocena u zdravých kojenců očkovaných ve věku 6, 10 a 18 týdnů a srovnávaná s těmi, kteří dostávali vakcínu Synflorix bez přidané konzervační látky (160 jedinců zahrnutých v každé skupině).

Imunitní odpovědi byly porovnávány s použitím kritérií noninferiority ve smyslu poměru GMC protilátek (GMC ze skupiny jedinců, kterým byla podávána vakcína Synflorix bez 2-PE ku GMC ze skupiny jedinců, kterým byla podávána vakcína Synflorix s 2-PE) pro každý z 10 sérotypů obsažených ve vakcíně a pro zkříženě reaktivní sérotyp 19A.

Noninferiorita byla demonstrována jako horní hranice dvoustranných 95% CI poměrů GMC protilátek, která byla nižší než 2 pro každý z 10 sérotypů obsažených ve vakcíně a pro sérotyp 19A. Navíc OPA GMT byly ve stejném rozsahu pro obě skupiny.

Použití vakcíny Synflorix a 13valentní PCV v jednom očkovacím schématu

Použití vakcíny Synflorix a PCV13 v jednom očkovacím schématu (zaměnitelnost) bylo hodnoceno

v klinické studii prováděné v Mexiku. Děti byly očkovány 2 dávkami PCV13 (86 jedinců) nebo

1 dávkou PCV13 a 1 dávkou vakcíny Synflorix (89 jedinců), následně dostaly ve věku 12 až 15 měsíců posilovací dávku vakcíny Synflorix a byly porovnány s dětmi, kterým byl podáván Synflorix v očkovacím schématu 2+1.

Pozorované % kojenců, kteří 1 měsíc po základním očkování a posilovací dávce dosáhli koncentrace protilátek ≥ 0,2 µg/ml a titrů OPA nad mezními hodnotami, bylo pro většinu z 10 společných sérotypů (obsažených v obou vakcínách) vysoké u dětí očkovaných vakcínou Synflorix i dětí očkovaných PCV13: proti 8 z 10 sérotypů mělo ≥ 97,7 % dětí koncentraci protilátek ≥ 0,2 µg/ml,

a pro 7 z 10 sérotypů mělo ≥ 92,0 % dětí titr OPA nad mezními hodnotami. Pro zkříženě reaktivní sérotyp 19A byly tyto podíly nejméně 86,5 % a 88,0 %, v uvedeném pořadí.

Při změně vakcíny z PCV13 na Synflorix během základního očkování nebo přeočkování nebylo identifikováno žádné bezpečnostní riziko.

Nevyžaduje se.