JAKAVI 5MG/ML Perorální roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - JAKAVI 5MG/ML
Reakce štěpu proti hostiteli (GvHD)
Akutní GvHD
Přípravek Jakavi je indikován k léčbě dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 28 dnů s akutní reakcí štěpu proti hostiteli, kteří nemají adekvátní odpověď na léčbu kortikosteroidy nebo jinou systémovou léčbu (viz bod 5.1).
Chronická GvHD
Přípravek Jakavi je indikován k léčbě dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 6 měsíců s chronickou reakcí štěpu proti hostiteli, kteří nemají adekvátní odpověď na léčbu kortikosteroidy nebo jinou systémovou léčbu (viz bod 5.1).
Léčba přípravkem Jakavi má být zahajována pouze lékařem, který má zkušenosti s podáváním protinádorové terapie.
Před zahájením léčby přípravkem Jakavi musí být vyšetřen kompletní krevní obraz včetně diferenciálního rozpočtu leukocytů.
Kompletní krevní obraz včetně diferenciálního rozpočtu leukocytů má být vyšetřen každé 2 až 4 týdny do stabilizace dávek přípravku Jakavi, a dále pak dle klinické indikace (viz bod 4.4).
Dávkování
Počáteční dávka
Doporučená počáteční dávka přípravku Jakavi u akutní a chronické reakce štěpu proti hostiteli (GvHD) je založena na věku (viz tabulky 1 a 2):
Tabulka 1 Počáteční dávky u akutní reakce štěpu proti hostiteli
| Věková skupina | Počáteční dávka |
| 12 let a starší 6 let až méně než 12 let 28 dnů až méně než 6 let |
10 mg / 2 ml dvakrát denně 5 mg / 1 ml dvakrát denně 8 mg/m2 dvakrát denně (viz tabulka 3) |
Tabulka 2 Počáteční dávky u chronické reakce štěpu proti hostiteli
| Věková skupina | Počáteční dávka |
| 12 let a starší 6 let až méně než 12 let 6 měsíců až méně než 6 let |
10 mg / 2 ml dvakrát denně 5 mg / 1 ml dvakrát denně 8 mg/m2 dvakrát denně (viz tabulka 3) |
Uvedené počáteční dávky u GvHD mohou být podávány buď v lékové formě tablety pro pacienty, kteří mohou polykat tablety v celku, nebo jako perorální roztok.
Objem přípravku Jakavi, který se má podávat dvakrát denně při počáteční dávce 8 mg/m2 u pacientů mladších 6 let, je uveden v tabulce 3.
Tabulka 3 Objem perorálního roztoku přípravku Jakavi (5 mg/ml) podávaný dvakrát denně při počáteční dávce 8 mg/m2 u pacientů mladších 6 let
| Plocha tělesného povrchu (BSA) (m2) | Objem (ml) | |
| Min | Max | |
| 0,16 | 0,21 | 0,3 |
| 0,22 | 0,28 | 0,4 |
| 0,29 | 0,34 | 0,5 |
| 0,35 | 0,40 | 0,6 |
| 0,41 | 0,46 | 0,7 |
| 0,47 | 0,53 | 0,8 |
| 0,54 | 0,59 | 0,9 |
| 0,60 | 0,65 | 1,0 |
| 0,66 | 0,71 | 1,1 |
| 0,72 | 0,78 | 1,2 |
| 0,79 | 0,84 | 1,3 |
| 0,85 | 0,90 | 1,4 |
| 0,91 | 0,96 | 1,5 |
| 0,97 | 1,03 | 1,6 |
| 1,04 | 1,09 | 1,7 |
| 1,10 | 1,15 | 1,8 |
Přípravek Jakavi lze přidat k léčbě kortikosteroidy a/nebo inhibitory kalcineurinu (CNI).
Úprava dávkování
Dávky mohou být dále titrovány dle účinnosti a bezpečnosti.
Snížení dávky a dočasné přerušení léčby může být nutné u pacientů s GvHD s trombocytopenií, neutropenií nebo se zvýšeným celkovým bilirubinem po standardní podpůrné léčbě zahrnující růstové faktory, protiinfekční terapie a transfuze. Doporučená počáteční dávka pro pacienty s GvHD, má být snížena přibližně o 50 % a podávána dvakrát denně. U pacientů, kteří nejsou schopni tolerovat přípravek Jakavi na úrovni snížené dávky, je třeba léčbu přerušit. Podrobná doporučení ohledně dávkování jsou uvedena v tabulce 4.
Tabulka 4 Doporučené dávkování během léčby ruxolitinibem pro pacienty s GvHD a trombocytopenií, neutropenií nebo se zvýšeným celkovým bilirubinem
| Laboratorní hodnoty | Doporučené dávkování |
| Počet trombocytů < 20x109/l | Snižte dávku přípravku Jakavi o jeden stupeň. Pokud během 7 dní bude počet trombocytů ≥ 20x109/l, dávku je možné navýšit na původní dávku, v opačném případě pokračujtes podáváním snížené dávky. |
| Počet trombocytů < 15x109/l | Přerušte užívání přípravku Jakavi do hodnoty trombocytů ≥ 20x109/l, pak pokračujte s užíváním dávky o jeden stupeň nižší. |
| Absolutní počet neutrofilů (ANC)≥0,5x109/l až <0,75x109/l | Snižte dávku přípravku Jakavi o jeden stupeň. Obnovte původní dávku pokud ANC > 1x109/l. |
| Absolutní počet neutrofilů<0,5x109/l | Přerušte užívání přípravku Jakavi do hodnoty ANC > 0,5x109/l, pak pokračujte s užíváním dávky o jeden stupeňnižší. Pokud ANC > 1x109/l, dávku je možné navýšit na původní dávku. |
| Zvýšený celkový bilirubin nesouvisející s GvHD (GvHD bez postižení jater) | > 3,0 až 5,0 x horní hranice normálních hodnot (ULN): Pokračujte v užívání přípravku Jakavi s dávkou o jedenstupeň nižší až do ≤ 3,0 x ULN. |
| > 5,0 až 10,0 x ULN: Přerušte užívání přípravku Jakavi až na dobu 14 dní dokud nebude hodnota celkového bilirubinu ≤ 3,0 x ULN. Pokud celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN dávkování je možné ponechat v současné dávce. Pokud není hodnota ≤ 3,0 x ULN po 14 dnech, pokračujte s dávkou o jeden stupeň nižší. | |
| > 10,0 x ULN: Přerušte užívání přípravku Jakavi dokud nebude hodnota celkového bilirubinu ≤ 3,0 x ULN, pak pokračujte v užívání přípravku Jakavi s dávkou o jedenstupeň nižší. | |
| Zvýšený celkový bilirubin související s GvHD (jaterní GvHD) | > 3,0 x ULN: Pokračujte v užívání přípravku Jakavi s dávkou o jeden stupeň nižší až do hodnoty celkového bilirubinu ≤ 3,0 x ULN. |
Úprava dávkování při konkomitantní léčbě silnými inhibitory CYP3A4 nebo duálními inhibitory CYP2C9/3A4
Pokud je ruxolitinib podáván spolu se silnými inhibitory CYP3A4 nebo duálními inhibitory enzymů CYP2C9 a CYP3A4 (např. flukonazol), má být jednotlivá dávka ruxolitinibu snížena o přibližně 50 % a podávána dvakrát denně (viz body 4.4 a 4.5). Je nutné se vyhnout souběžnému podávání ruxolitinibu s flukonazolem v dávkách vyšších než 200 mg denně.
Zvláštní skupiny pacientů
Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná specifická úprava dávky.
Doporučená počáteční dávka pro pacienty s GvHD s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu nižší než 30 ml/min) má být snížena přibližně o 50 % a podávána dvakrát denně. Pacienti mají být během léčby ruxolitinibem pečlivě sledováni s ohledem na bezpečnost a účinnost (viz bod 4.4).
Neexistují žádná data o pacientech s GvHD s terminálním selháním ledvin (ESRD).
Pacienti s poruchou funkce jater
Dávka ruxolitinibu může být dále titrována pro snížení rizika cytopenie.
U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater nesouvisející s GvHD má být počáteční dávka ruxolitinibu snížena o 50 % (viz bod 5.2).
U pacientů s poruchou funkce jater související s GvHD a se zvýšeným celkovým bilirubinem na hodnotu > 3 x ULN má být krevní obraz kvůli možné toxicitě vyhodnocen častěji a je doporučené i snížení dávky o jeden stupeň (viz bod 4.4).
Starší pacienti (≥ 65 let)
Starší pacienti nevyžadují žádnou specifickou úpravu dávkování.
Ukončení léčby
U pacientů s odpovědí na léčbu a po vysazení kortikosteroidů lze zvážit postupné snižování dávky přípravku Jakavi. Doporučuje se 50% snížení dávky přípravku Jakavi každé dva měsíce. Pokud se známky nebo příznaky GvHD znovu objeví během nebo po snížení dávky přípravku Jakavi, je třeba zvážit její opětovné navýšení.
Způsob podání
Přípravek Jakavi se užívá perorálně, s jídlem nebo bez jídla.
Doporučuje se, aby lékař před podáním první dávky prodiskutoval způsob podání předepsané denní dávky perorálního roztoku s pečovatelem.
Doporučuje se užívat dávku přípravku Jakavi každý den ve stejnou dobu pomocí dodané opakovaně použitelné stříkačky pro perorální podání.
Při vynechání dávky nemá pacient užívat dávku navíc, ale má pokračovat další obvyklou předepsanou dávkou.
Po užití perorálního roztoku se pacient může napít vody, aby se zajistilo úplné spolknutí léčivého přípravku. Pokud pacient nemůže polykat a má zavedenou nasogastrickou nebo žaludeční sondu in situ, lze perorální roztok přípravku Jakavi podávat nasogastrickou nebo žaludeční sondou pro výživu o velikosti French 4 (nebo větší) a nepřesahující 125 cm na délku. Sonda musí být propláchnuta vodou ihned po podání perorálního roztoku.
Návod na přípravu je uveden v návodu k použití na konci příbalové informace.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Těhotenství a kojení.
Myelosuprese
Léčba přípravkem Jakavi může způsobit hematologické nežádoucí účinky léku, včetně trombocytopenie, anemie a neutropenie. Před zahájením léčby přípravkem Jakavi musí být vyšetřen kompletní krevní obraz včetně diferenciálního rozpočtu leukocytů.
Trombocytopenie je obecně reverzibilní a je obvykle zvládnuta snížením dávky nebo přechodným vysazením přípravku Jakavi (viz body 4.2 a 4.8). Nicméně v případě klinické potřeby může být nezbytné podání transfuze trombocytů.
Vznik anemie u léčených pacientů si může vyžádat podání krevní transfuze. U těchto pacientů může být také nutné zvážit úpravu dávky nebo přerušení léčby.
Pacienti s hladinou hemoglobinu nižší než 10,0 g/dl při započetí léčby mají vyšší riziko výskytu hladin hemoglobinu pod 8,0 g/dl během léčby v porovnání s pacienty s vyšší počáteční hladinou hemoglobinu (79,3 % oproti 30,1 %). U pacientů s počáteční hladinou hemoglobinu pod 10,0 g/dl je doporučeno častější sledování hematologických parametrů a klinických známek a symptomů nežádoucích účinků spojených s přípravkem Jakavi.
Neutropenie (absolutní počet neutrofilů <0,5×109/l) byla obecně reverzibilní a bylo možné ji zvládnout přechodným vysazením přípravku Jakavi (viz body 4.2 a 4.8).
Kompletní krevní obraz má být sledován dle klinické indikace a dávka upravována dle doporučení (viz
U pacientů léčených přípravkem Jakavi se vyskytly závažné bakteriální, mykobakteriální, mykotické, virové a jiné oportunní infekce. U všech pacientů má být zhodnoceno riziko vzniku závažných infekcí. Lékaři mají pečlivě sledovat pacienty léčené přípravkem Jakavi, aby rozpoznali známky a příznaky infekce a zahájili včas adekvátní léčbu. Léčba přípravkem Jakavi nemá být zahajována, dokud není závažná probíhající infekce zvládnuta.
U pacientů léčených přípravkem Jakavi byla hlášena tuberkulóza. Před zahájením léčby má být u pacientů provedeno vyšetření na aktivní a neaktivní („latentní“) tuberkulózu podle místních doporučení. To může zahrnovat anamnézu, možnost předchozího kontaktu s tuberkulózou a/nebo příslušné vyšetření, jako je rentgenové vyšetření plic, tuberkulinový test a/nebo test uvolnění interferonu gama. Lékaři si mají být vědomi rizika falešně negativních výsledků tuberkulinového kožního testu, a to zejména u pacientů, kteří jsou vážně nemocní nebo mají sníženou imunitu.
Zvýšení virové nálože viru hepatitidy B (HBV-DNA titru), spolu s asociovaným zvýšením hladin alaninaminotransferázy a aspartátaminotransferázy, nebo bez jejich zvýšení, bylo hlášeno u pacientů s chronickými infekcemi HBV, kteří užívali přípravek Jakavi. Před zahájením léčby přípravkem Jakavi se doporučuje provést screening na HBV. Pacienti s chronickou infekcí HBV mají být léčeni a sledováni podle klinických doporučení.
Herpes zoster
Lékaři mají poučit pacienty o časných známkách a příznacích infekce herpes zoster a doporučit jim co možná nejvčasnější vyhledání možnosti léčby v případě infekce.
Progresivní multifokální leukoencefalopatie
Při léčbě pacientů přípravkem Jakavi byla hlášena progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). Lékaři se mají zaměřit zejména na příznaky nasvědčující PML, které nemusí zaznamenat sám pacient (např. kognitivní, neurologické nebo psychiatrické příznaky nebo známky). U pacientů musí být sledovány jakékoli z těchto nových nebo zhoršujících se příznaků nebo známek a pokud se tyto příznaky/známky objeví, má být zváženo odeslání k neurologovi a provedení příslušných diagnostických testů na PML. Pokud je podezření na PML, musí být ukončeno další podávání, dokud není PML vyloučena.
Změny hladin/zvýšení hladin lipidů
Při léčbě přípravkem Jakavi byly pozorovány zvýšené hladiny lipidů v séru a to včetně celkového cholesterolu, HDL-cholesterolu, LDL-cholesterolu a triacylglycerolů. Je doporučeno pravidelné sledování a případná léčba dyslipidémie dle klinických doporučení.
Závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE)
V rozsáhlé randomizované aktivně kontrolované klinické studii tofacitinibu (další inhibitor JAK) u pacientů s revmatoidní artritidou ve věku 50 let a starších s alespoň jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem byl u tofacitinibu pozorován vyšší výskyt MACE, definovaných jako kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu a nefatální cévní mozková příhoda, ve srovnání s inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru (TNF).
MACE byly hlášeny u pacientů užívajících přípravek Jakavi. Před zahájením nebo pokračováním léčby přípravkem Jakavi mají být zváženy všechny přínosy a rizika pro konkrétního pacienta, zejména pak u pacientů ve věku 65 let a starších, u pacientů, kteří jsou současnými nebo bývalými dlouhodobými kuřáky, a u pacientů s anamnézou aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění nebo majících další kardiovaskulární rizikové faktory.
Trombóza
V rozsáhlé randomizované aktivně kontrolované klinické studii tofacitinibu (další inhibitor JAK) u pacientů s revmatoidní artritidou ve věku 50 let a starších s alespoň jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem byla u tofacitinibu v závislosti na dávce pozorována vyšší četnost žilních tromboembolických příhod (VTE) včetně hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) ve srovnání s inhibitory TNF.
U pacientů užívajících přípravek Jakavi byly hlášeny případy hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE). U pacientů s MF a PV léčených v klinických studiích přípravkem Jakavi byly četnosti tromboembolických příhod u pacientů léčených přípravkem Jakavi a kontrolní skupiny podobné.
Před zahájením nebo pokračováním léčby přípravkem Jakavi je třeba zvážit všechny přínosy a rizika pro konkrétního pacienta, zejména u pacientů s kardiovaskulárními rizikovými faktory (viz také
bod 4.4 „Závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE)“). Pacienti s příznaky trombózy mají být okamžitě vyšetřeni a vhodně léčeni. Druhé primární malignity
Ve velké randomizované aktivně kontrolované klinické studii tofacitinibu (další inhibitor JAK) u pacientů s revmatoidní artritidou ve věku 50 let a starších s alespoň jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem byl u tofacitinibu pozorován vyšší výskyt malignit, zejména karcinomu plic, lymfomu a nemelanomových kožních karcinomů (NMSC), ve srovnání s inhibitory TNF.
U pacientů užívajících inhibitory JAK, včetně přípravku Jakavi, byly hlášeny lymfomy a další
malignity.
U pacientů léčených ruxolitinibem byly hlášeny nemelanomové kožní karcinomy (NMSC), včetně bazocelulárního karcinomu, spinocelulárního karcinomu a karcinomu z Merkelových buněk. U pacientů se zvýšeným rizikem karcinomu kůže se doporučuje pravidelné kožní vyšetření.
Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce ledvin
U pacientů s GvHD s těžkou poruchou funkce ledvin má být počáteční dávka přípravku Jakavi snížena přibližně o 50 % (viz body 4.2 a 5.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s GvHD s poruchou funkce jater nesouvisející s GvHD má být počáteční dávka přípravku Jakavi snížena přibližně o 50 % (viz body 4.2 a 5.2).
Pacientům, u nichž byla v průběhu léčby ruxolitinibem zjištěna porucha funkce jater, má být vyšetřen kompletní krevní obraz včetně diferenciálního rozpočtu leukocytů alespoň jednou za jeden až dva týdny v prvních 6 týdnech po zahájení léčby a dále dle klinické potřeby poté, co jsou jaterní funkce a krevní obraz stabilizovány.
Interakce
Pokud je přípravek Jakavi podáván spolu se silnými inhibitory CYP3A4 nebo duálními inhibitory enzymů CYP3A4 a CYP2C9 (např. flukonazol), má být jednotlivá dávka přípravku Jakavi snížena o přibližně 50 % a podávána dvakrát denně (viz body 4.2 a 4.5).
V průběhu léčby silným inhibitorem CYP3A4 nebo duálními inhibitory enzymů CYP2C9 a CYP3A4 se doporučuje častěji (např. dvakrát týdně) kontrolovat hematologické parametry a pečlivě pátrat po klinických známkách a příznacích nežádoucích účinků ruxolitinibu.
Souběžné podávání cytoredukční léčby s přípravkem Jakavi bylo spojeno se zvládnutelnými
cytopeniemi (viz bod 4.2 úprava dávky během cytopenie).
Pomocné látky se známým účinkem
Propylenglykol
Tento léčivý přípravek obsahuje 150 mg propylenglykolu v jednom ml perorálního roztoku.
Současné podávání s jakýmkoli substrátem alkoholdehydrogenázy, jako je ethanol, může vyvolat nežádoucí účinky u dětí mladších 5 let.
Parabeny
Tento léčivý přípravek obsahuje methylparaben a propylparaben, které mohou způsobit alergické
reakce (pravděpodobně zpožděné).
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Ruxolitinib je eliminován metabolismem katalyzovaným CYP3A4 a CYP2C9. Léčivé přípravky inhibující tyto enzymy proto mohou zvýšit expozici ruxolitinibu.
Interakce vyžadující snížení dávky ruxolitinibu
Inhibitory CYP3A4
Silné inhibitory CYP3A4 (včetně, ale nikoli pouze bocepreviru, klarithromycinu, indinaviru, itrakonazolu, ketokonazolu, lopinaviru/ritonaviru, mibefradilu, nefazodonu, nelfinaviru, posakonazolu, sachinaviru, telapreviru, telithromycinu, vorikonazolu)
Podání ruxolitinibu (jednorázově v dávce 10 mg) současně se silným inhibitorem CYP3A4 ketokonazolem vedlo u zdravých dobrovolníků ke zvýšení Cmax ruxolitinibu o 33 % a AUC ruxolitinibu o 91 % oproti hodnotám dosaženým po podání samotného ruxolitinibu. Poločas ruxolitinibu byl při současném podání ketokonazolu prodloužen z 3,7 na 6,0 hodiny.
Pokud je ruxolitinib podáván se silnými inhibitory CYP3A4, má být jednotlivá dávka ruxolitinibu
snížena přibližně o 50 % a podávaná dvakrát denně.
Pacienti mají být pečlivě sledováni (např. dvakrát týdně) z důvodu možného vzniku cytopenií a dávka má být titrována na základě hodnocení bezpečnosti a účinnosti léčby (viz bod 4.2).
Duální inhibitory CYP2C9 a CYP3A4
U zdravých dobrovolníků vedlo souběžné podávání ruxolitinibu (jednorázová dávka 10 mg)
s flukonazolem, duálním inhibitorem CYP2C9 a CYP3A4, ke zvýšení Cmax ruxolitinibu o 47 % a AUC ruxolitinibu o 232 % oproti hodnotám dosaženým po podání samotného ruxolitinibu.
Při společném užití s léky, které jsou duálními inhibitory enzymů CYP2C9 a CYP3A4 (např. flukonazol) má být zváženo 50 % snížení dávky. Je nutné se vyhnout souběžnému podávání ruxolitinibu s flukonazolem v dávkách vyšších než 200 mg denně.
Induktory enzymů
Induktory CYP3A4 (včetně, ale nikoli pouze avasimibu, karbamazepinu, fenobarbitalu, fenytoinu, rifabutinu, rifampinu (rifampicinu), třezalky tečkované (Hypericum perforatum))
Pacienti mají být pečlivě sledováni a dávka titrována s ohledem na bezpečnost a účinnost (viz
bod 4.2).
U zdravých dobrovolníků, kterým byl ruxolitinib (jednorázová dávka 50 mg) podán po silném induktoru CYP3A4 rifampicinu (denní dávka 600 mg po dobu 10 dní), byla AUC ruxolitinibu o 70 % nižší než po podání samotného ruxolitinibu. Expozice aktivním metabolitům ruxolitinibu se nezměnila. V souhrnu byla farmakodynamická aktivita ruxolitinibu podobná, což naznačuje, že indukce CYP3A4 má minimální vliv na farmakodynamiku. Nicméně to může být spojené s vysokou dávkou ruxolitinibu, která vede k farmakodynamickým účinkům blízkým Emax. Je možné, že je nutné u jednotlivých pacientů zvýšit dávku ruxolitinibu při zahájení léčby silným induktorem enzymu.
Další interakce, u nichž je třeba zvážit ovlivnění ruxolitinibu
Slabé nebo středně silné inhibitory CYP3A4 (včetně, ale nikoli pouze ciprofloxacinu, erythromycinu, amprenaviru, atazanaviru, diltiazemu, cimetidinu)
Podání ruxolitinibu (jednorázově v dávce 10 mg) následně po 4denním podávání erythromycinu 500 mg dvakrát denně vedlo u zdravých dobrovolníků k zvýšení Cmax ruxolitinibu o 8 % a AUC ruxolitinibu o 27 % oproti hodnotám dosaženým po podání samotného ruxolitinibu.
Při souběžném podávání ruxolitinibu se slabými a středně silnými inhibitory CYP3A4 (např. erytromycin) není nutná úprava dávkování. Nicméně pacienti mají být po zahájení léčby středně silnými inhibitory CYP3A4 pečlivě sledováni, zda u nich nedochází k rozvoji cytopenie.
Účinky ruxolitinibu na další léčivé přípravky
Látky transportované P-glykoproteinem a dalšími transportéry
Ruxolitinib může inhibovat P-glykoprotein a protein BCRP (breast cancer resistance protein) ve střevě. To může vést ke zvýšení systémové expozice substrátů těchto transportérů, jako je dabigatran-etexilát, cyklosporin, rosuvastatin a případně digoxin. Je doporučené sledování hladiny léčiva (TDM) nebo klinické sledování z důvodu možného ovlivnění takové látky.
Je možné, že potenciální inhibice P-gp a BCRP ve střevě může být minimalizována prodloužením času mezi podáním na nejdelší možnou míru.
Studie u zdravých subjektů prokázala, že ruxolitinib neinhiboval metabolismus perorálního substrátu CYP3A4 midazolamu. Proto není očekáváno zvýšení expozice substrátů CYP3A4 při kombinaci
s ruxolitinibem. Další studie u zdravých subjektů prokázala, že ruxolitinib neovlivňuje farmakokinetiku perorálně podávané antikoncepce obsahující ethinylestradiol a levonorgestrel. Proto se nepředpokládád, že by účinnost antikoncepce v této kombinaci byla ohrožena souběžným podáváním ruxolitinibu.
Těhotenství
Údaje o podávání přípravku Jakavi těhotným ženám nejsou k dispozici.
Studie u zvířat prokázaly embryotoxický a fetotoxický účinek. Teratogenita nebyla u potkanů a králíků pozorována. Nicméně hraniční expozice byly při porovnání s nejvyšší klinickou dávkou nízké a výsledky mají proto pro člověka omezený význam (viz bod 5.3). Potenciální riziko u člověka není známo. Z hlediska bezpečnosti je podání přípravku Jakavi během těhotenství kontraindikováno (viz bod 4.3).
Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce
Ženy ve fertilním věku mají během léčby přípravkem Jakavi používat účinnou antikoncepci. V případě otěhotnění v průběhu užívání přípravku Jakavi je nutné individuální zhodnocení rizika a přínosu léčby a pečlivý odhad potenciálního rizika pro plod (viz bod 5.3).
Kojení
Přípravek Jakavi nesmí být podáván v období kojení (viz bod 4.3) a kojení musí být při zahájení léčby ukončeno. Není známo, zda se ruxolitinib a/nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Dostupná farmakodynamická a toxikologická data prokázala vylučování ruxolitinibu a jeho metabolitů do mateřského mléka u studovaných zvířat (viz bod 5.3).
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje týkající se ovlivnění fertility u lidí. Ve studiích u zvířat nebyl žádný vliv na fertilitu pozorován.
Přípravek Jakavi nemá žádný nebo jen zanedbatelný sedativní účinek. Pokud však pacient pozoruje závratě po užití přípravku Jakavi, má se vyhnout řízení a obsluze strojů.
Souhrn bezpečnostního profilu
Akutní GvHD
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky léku ve studii REACH2 (dospělí a dospívající pacienti) byly trombocytopenie, anemie, neutropenie, zvýšená alaninaminotransferáza a zvýšená aspartátaminotransferáza. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u souhrnné populace pediatrických pacientů (dospívající ze studie REACH2 a pediatručtí pacienti ze studie REACH4) byly anemie, neutropenie, zvýšená alaninaminotransferáza, hypercholesterolemie a trombocytopenie.
Hematologické laboratorní abnormality identifikované jako nežádoucí účinky ve studii REACH2 (dospělí a dospívající pacienti) a u souhrnné populace pediatrických pacientů (studie REACH2 a REACH4) zahrnovaly trombocytopenii (85,2 %, resp. 55,1 %), anemii (75,0 %, resp. 70,8 %) a neutropenii (65,1 %, resp. 70,0 %). Anemie stupně 3 byla hlášena u 47,7 % pacientů ve studii REACH2 a u 45,8 % pacientů u pediatrické souhrnné populace. Trombocytopenie 3. a 4. stupně byla hlášena u 31,3 %, resp. 47,7 % pacientů ve studii REACH2 a u 14,6 %, resp. 22,4 % pacientů u souhrnné pediatrické populace . Neutropenie 3. a 4. stupně byla hlášena u 17,9 %, resp. 20,6 % pacientů ve studii REACH2 a u 32,0 %, resp. 22,0 % pacientů u souhrnné pediatrické populace.
Nejčastější nehematologické nežádoucí účinky ve studii REACH2 (dospělí a dospívající pacienti) a u souhrnné populace pediatrických pacientů (studie REACH2 a REACH4) byly cytomegalovirová infekce (CMV) (32,3 %, resp. 31,4 %), sepse (25,4 %, resp. 9,8 %), infekce močových cest (17,9 %, resp. 9,8 %), hypertenze (13,4 %, resp. 17,6 %) a nauzea (16,4 %, resp. 3,9 %).
Nejčastější nehematologické laboratorní abnormality identifikované jako nežádoucí účinky ve studii REACH2 (dospělí a dospívající pacienti) a u souhrnné populace pediatrických pacientů (studie REACH2 a REACH4) byly zvýšení hladiny alaninaminotransferázy (54,9 %, resp. 63,3 %), zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy (52,3 %, resp. 50,0 %) a hypercholesterolemie (49,2 %, resp.
61,2 %). Většina byla 1. a 2. stupně, nicméně zvýšení alaninaminotransferázy 3. stupně bylo hlášeno u
17,6 % pacientů ve studii REACH2 a 27,3 % pacientů u souhrnné pediatrické populace.
Ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků, bez ohledu na příčinu, bylo pozorováno u 29,4 %
pacientů ve studii REACH2 a u 21,6 % pacientů u souhrnné pediatrické populace.
Chronická GvHD
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky léku ve studii REACH3 (dospělí a dospívající pacienti) byly anémie, hypercholesterolemie a zvýšená hladina aspartátaminotransferázy. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u souhrnné populace pediatrických pacientů (dospívající ze studie REACH3 a pediatričtí pacienti ze studie REACH5) byly neutropenie, hypercholesterolemie a zvýšená alaninaminotransferáza.
Hematologické laboratorní abnormality identifikované jako nežádoucí účinky ve studii REACH3 (dospělí a dospívající pacienti) a u souhrnné populace pediatrických pacientů (studie REACH3 a REACH5) zahrnovaly anemii (68,6 %, resp. 49,1 %), neutropenii (36,2 %, resp. 59,3 %) a trombocytopenii (34,4 %, resp. 35,2 %). Anemie 3. stupně byla hlášena u 14,8 % pacientů ve studii REACH3 a u 17,0 % pacientů u souhrnné pediatrické populace. Neutropenie 3. a 4. stupně byla hlášena u 9,5 %, resp. 6,7 % pacientů ve studii REACH3 a u 17,3 %, resp. 11,1 % pacientů u souhrnné pediatrické populace. Trombocytopenie 3. a 4. stupně byla hlášena u 5,9 %, resp. 10,7 % dospělých a dospívajících pacientů ve studii REACH3 a u 7,7 %, resp. 11,1 % pacientů u souhrnné pediatrické populace.
Nejčastější nehematologické nežádoucí účinky ve studii REACH3 (dospělí a dospívající pacienti) a u souhrnné populace pediatrických pacientů (studie REACH3 a REACH5) byly hypertenze (15,0 %, resp. 14,5 %) a bolest hlavy (10,2 %, resp. 18,2 %).
Nejčastější nehematologické laboratorní abnormality identifikované jako nežádoucí účinky ve studii REACH3 (dospělí a dospívající pacienti) a u souhrnné populace pediatrických pacientů (studie REACH3 a REACH5) byly hypercholesterolemie (52,3 %, resp. 54,9 %), zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (52,2 %, resp. 45,5 %) a zvýšená hladina alaninaminotransferázy (43,1 %, resp. 50,9 %). Většina byla 1. a 2. stupně, nicméně laboratorní abnormality 3. stupně hlášené u souhrnné populace pediatrických pacientů zahrnovaly zvýšenou alaninaminotransferázu (14,9 %) a zvýšenou aspartátaminotransferázu (11,5 %).
Ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků, bez ohledu na příčinu, bylo pozorováno u 18,1 %
pacientů ve studii REACH3 a u 14,5 % pacientů v souhrnné pediatrické populaci.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Bezpečnost přípravku Jakavi u pacientů s akutní GvHD byla hodnocena ve studii fáze 3 REACH2 a ve studii fáze 2 REACH4. Studie REACH2 zahrnovala údaje od 201 pacientů ve věku ≥12 let původně randomizovaných k léčbě přípravkem Jakavi (n=152) a pacientů, kteří dostávali přípravek Jakavi po přechodu z nejlepší dostupné léčby (best available therapy, BAT) (n=49). Medián expozice, na kterém byly založeny kategorie frekvence nežádoucích účinků, byl 8,9 týdne (rozmezí 0,3 až 66,1 týdne).
V souhrnné populaci pediatrických pacientů ve věku ≥2 let (6 pacientů ve studii REACH2 a 45 pacientů v REACH4) byl medián expozice 16,7 týdnů (rozmezí 1,1 až 48,9 týdnů).
Bezpečnost přípravku Jakavi u pacientů s chronickou GvHD byla hodnocena ve studii fáze 3 REACH3 a ve studii fáze 2 studie REACH5. Studie REACH3 zahrnovala údaje od 226 pacientů ve věku ≥12 let původně randomizovaných k léčbě přípravkem Jakavi (n=165) a pacientů, kteří dostávali přípravek Jakavi po přechodu z BAT (n=61). Medián expozice, na kterém byly založeny kategorie frekvence nežádoucích účinků, byl 41,4 týdne (rozmezí 0,7 až 127,3 týdne). V souhrnné populaci pediatrických pacientů ve věku ≥2 let (10 pacientů ve studii REACH3 a 45 pacientů ve studii REACH5) byl medián expozice 57,1 týdne (rozmezí 2,1 až 155,4 týdne).
V klinickém studijním programu byla závažnost nežádoucích účinků hodnocena podle klasifikace CTCAE, definující stupeň 1 = lehký, stupeň 2 = středně těžký, stupeň 3 = těžký a stupeň 4 = život ohrožující nebo způsobující invaliditu, stupeň 5=smrt.
Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích u akutní a chronické GvHD (tabulka 5) jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů klasifikace MedDRA. V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky řazeny podle frekvence tak, že nejčastější nežádoucí účinek je na prvním místě.
Frekvence přiřazená ke každému nežádoucímu účinku je klasifikována podle následující konvence:
velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až
<1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Tabulka 5 Kategorie frekvence nežádoucích účinků hlášených v klinických studiích s GvHD
| Akutní GvHD (REACH2) | Akutní GvHD (Pediatrická skupina) | Chronická GvHD (REACH3) | Chronická GvHD(Pediatrickáskupina) | |
| Nežádoucí účinky | Kategorie frekvence | Kategorie frekvence | Kategorie frekvence | Kategorie frekvence |
| Infekce a infestace | ||||
| CMV infekce | Velmi časté | Velmi časté | Časté | Časté |
| CTCAE3 stupně ≥3 | Velmi časté | Časté | Časté | N/A5 |
| Sepse | Velmi časté | Časté | -6 | -6 |
| CTCAE stupně ≥34 | Velmi časté | Časté | -6 | -6 |
| Infekce močových cest | Velmi časté | Časté | Časté | Časté |
| CTCAE stupně ≥3 | Časté | Časté | Časté | Časté |
| BK virová infekce | -6 | -6 | Časté | Časté |
| CTCAE stupně ≥3 | -6 | -6 | Méně časté | N/A5 |
| Poruchy krve a lymfatického systému | ||||
| Trombocytopenie1 | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| CTCAE stupně 3 | Velmi časté | Velmi časté | Časté | Časté |
| CTCAE stupně 4 | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Anémie1 | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| CTCAE stupně 3 | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Neutropenie1 | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| CTCAE stupně 3 | Velmi časté | Velmi časté | Časté | Velmi časté |
| CTCAE stupně 4 | Velmi časté | Velmi časté | Časté | Velmi časté |
| Pancytopenie1,2 | Velmi časté | Velmi časté | -6 | -6 |
| Poruchy metabolismu a výživy | ||||
| Hypercholesterolemie1 | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| CTCAE stupně 3 | Časté | N/A5 | Časté | Časté |
| CTCAE stupně 4 | Časté | N/A5 | Méně časté | Časté |
| Nárůst tělesné hmotnosti | -6 | -6 | Časté | Časté |
| CTCAE stupně ≥3 | -6 | -6 | N/A5 | Časté |
| Poruchy nervového systému | ||||
| Bolest hlavy | Časté | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| CTCAE stupně ≥3 | Méně časté | N/A5 | Časté | Časté |
| Cévní poruchy | ||||
| Hypertenze | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| CTCAE stupně ≥3 | Časté | Velmi časté | Časté | Časté |
| Gastrointestinální poruchy | ||||
| Zvýšená hladina lipázy1 | -6 | -6 | Velmi časté | Velmi časté |
| CTCAE stupně 3 | -6 | -6 | Časté | Časté |
| CTCAE stupně 4 | -6 | -6 | Méně časté | Časté |
| Zvýšená hladinaamylázy1 | -6 | -6 | Velmi časté | Velmi časté |
| CTCAE stupně 3 | -6 | -6 | Časté | Časté |
| CTCAE stupně 4 | -6 | -6 | Časté | N/A5 |
| Nauzea | Velmi časté | Časté | -6 | -6 |
| CTCAE stupně ≥3 | Méně časté | N/A5 | -6 | -6 |
| Zácpa | -6 | -6 | Časté | Časté |
| CTCAE stupně ≥3 | -6 | -6 | N/A5 | N/A5 |
| Poruchy jater a žlučových cest | ||||
| Zvýšená hladinaalaninaminotransferázy1 | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| CTCAE stupně 3 | Velmi časté | Velmi časté | Časté | Velmi časté |
| CTCAE stupně 4 | Časté | Méně časté | Časté | |
| Zvýšená hladinaaspartátaminotransferázy1 | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| CTCAE stupně 3 | Časté | Časté | Časté | Velmi časté |
| CTCAE stupně 4 | N/A5 | N/A5 | Méně časté | N/A5 |
| Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně | ||||
| Zvýšená hladina kreatinfosfokinázy v krvi1 | -6 | -6 | Velmi časté | Velmi časté |
| CTCAE stupně 3 | -6 | -6 | Časté | N/A5 |
| CTCAE stupně 4 | -6 | -6 | Časté | N/A5 |
| Poruchy ledvin a močových cest | ||||
| Zvýšení kreatininu vkrvi1 | -6 | -6 | Velmi časté | Časté |
| CTCAE stupně 3 | -6 | -6 | Časté | N/A5 |
| CTCAE stupně 4 | -6 | -6 | N/A5 | N/A5 |
| 1 Frekvence je založena na základě nových nebo zhoršených laboratorních abnormalit vesrovnání s výchozí hodnotou.2 Pancytopenie je definována jako hladina hemoglobinu <100 g/l, počet trombocytů<100x 109/l a počet neutrofilů <1,5x 109/l (nebo nízký počet leukocytů stupně 2 při absenci počtu neutrofilů), současně ve stejném laboratorním hodnocení.3 CTCAE verze 4.03.4 Sepse stupně ≥3 zahrnuje 20 (10 %) příhod stupně 5 v REACH2. V pediatrické skupině nebyly žádné příhody stupně 5.5 Neuplatňuje se: nebyly hlášeny žádné případy6 „-“: v této indikaci nezjištěný nežádoucí účinek | ||||
Popis vybraných nežádoucích účinků
Anemie
V klinických studiích fáze 3 akutní (REACH2) a chronické (REACH3) GvHD byla anémie (všech stupňů) hlášena u 75,0 %, resp. 68,6 % pacientů, stupně 3 dle CTCAE byla hlášena u 47,7 %, resp. 14,8 % pacientů. U pediatrických pacientů s akutní a chronickou GvHD byla anémie (všech stupňů) hlášena u 70,8 %, resp. 49,1 % pacientů, anémie stupně 3 dle CTCAE byla hlášena u 45,8 %, resp. 17,0 % pacientů.
Trombocytopenie
V klinické studii fáze 3 akutní GvHD (REACH2) byla trombocytopenie 3. a 4. stupně pozorována u 31,3 % resp. 47,7 % pacientů. V klinické studii fáze 3 chronické GvHD (REACH3) byla trombocytopenie 3. a 4. stupně nižší (5,9 %, resp. 10,7 %) než u akutní GvHD. Frekvence trombocytopenie 3. stupně (14,6 %) a 4. stupně (22,4 %) u pediatrických pacientů s akutní GvHD byla nižší než ve studii REACH2. U pediatrických pacientů s chronickou GvHD byla trombocytopenie 3. a
4. stupně nižší (7,7 %, resp. 11,1 %) než u pediatrických pacientů s akutní GvHD.
Neutropenie
V klinické studii fáze 3 akutní GvHD (REACH2) byla neutropenie 3. a 4. stupně pozorována u 17,9 % resp. 20,6 % pacientů. V klinické studii fáze 3 chronické GvHD (REACH3) byla neutropenie 3. a
4. stupně nižší (9,5 % a 6,7 %) než u akutní GvHD. U pediatrických pacientů byla frekvence neutropenie 3. a 4. stupně 32,0 %, resp. 22,0 % u akutní GvHD, a 17,3 %, resp. 11,1 % u chronické GvHD.
Krvácení
Ve srovnávacím období studie fáze 3 akutní GvHD (REACH2) byly krvácivé příhody hlášeny u 25,0 % pacientů v rameni s ruxolitinibem a u 22,0 % pacientů v rameni s BAT. Podskupiny krvácivých příhod byly mezi léčebnými rameny obecně podobné: hematomy (5,9 % v rameni s
ruxolitinibem vs. 6,7 % v rameni s BAT), gastrointestinální příhody (9,2 % vs. 6,7 %) a jiné krvácivé příhody (13,2 % vs. 10,7 %). Příhody intrakraniálního krvácení byly hlášeny u 0,7 % pacientů v rameni s BAT a u žádného pacienta v rameni s ruxolitinibem. U pediatrických pacientů byla frekvence krvácivých příhod 23,5 %. Příhody hlášené u ≥5 % pacientů byly hemoragická cystitida a epistaxe (po 5,9 %). U pediatrických pacientů nebyly hlášeny žádné příhody intrakraniálního krvácení.
Ve srovnávacím období studie fáze 3 chronické GvHD (REACH3) byly krvácivé příhody hlášeny u 11,5 % pacientů v rameni s ruxolitinibem a 14,6 % pacientů v rameni s BAT. Podskupiny krvácivých příhod byly mezi léčebnými rameny obecně podobné: hematomy (4,2 % v rameni s ruxolitinibem vs. 2,5 % v rameni s BAT), gastrointestinální příhody (1,2 % vs. 3,2 %) a jiné krvácivé příhody (6,7 % vs. 10,1 %). U pediatrických pacientů byla frekvence krvácivých příhod 9,1 %. Hlášenými příhodami byly epistaxe, hematochezie, hematom, krvácení po výkonu a kožní krvácení (po 1,8 %). U pacientů s chronickou GvHD nebyly hlášeny žádné příhody intrakraniálního krvácení.
Infekce
Ve studii fáze 3 akutní GvHD (REACH2) během srovnávacího období byly hlášeny infekce močových cest u 9,9 % (stupeň ≥3; 3,3 %) pacientů v rameni s ruxolitinibem ve srovnání s 10,7 % (stupeň ≥3; 6,0 %) v rameni s BAT. CMV infekce byly hlášeny u 28,3 % (stupeň ≥3; 9,3 %) pacientů v rameni s ruxolitinibem ve srovnání s 24,0 % (stupeň ≥3; 10,0 %) v rameni s BAT. Příhody sepse byly hlášeny u 12,5 % (stupeň ≥3; 11,1 %) pacientů v rameni s ruxolitinibem ve srovnání s 8,7 % (stupeň ≥3; 6,0 %) v rameni s BAT. BK virová infekce byla hlášena pouze v rameni s ruxolitinibem u 3 pacientů, jedna příhoda byla 3. stupně. Během prodlouženého sledování pacientů léčených ruxolitinibem byly hlášeny infekce močových cest u 17,9 % (stupeň ≥3; 6,5 %) a CMV infekce u 32,3 % (stupeň ≥3; 11,4 %) pacientů. CMV infekce s postižením orgánů byla pozorována u velmi malého počtu pacientů; CMV kolitida, CMV enteritida a CMV gastrointestinální infekce jakéhokoli stupně byly hlášeny u čtyř, dvou resp. jednoho pacienta. Příhody sepse včetně septického šoku
jakéhokoli stupně byly hlášeny u 25,4 % (stupeň ≥3; 21,9 %) pacientů. Infekce močových cest a sepse byly hlášeny s nižší frekvencí u pediatrických pacientů s akutní GvHD (9,8 % každý) ve srovnání s dospělými a dospívajícími pacienty. CMV infekce byly hlášeny u 31,4 % pediatrických pacientů (stupeň 3, 5,9 %).
Ve studii fáze 3 chronické GvHD (REACH3) během srovnávacího období byly infekce močových cest hlášeny u 8,5 % (stupeň ≥3; 1,2 %) pacientů v rameni s ruxolitinibem ve srovnání s 6,3 % (stupeň
≥3; 1,3 %) v rameni s BAT. BK virová infekce byla hlášena u 5,5 % (stupeň ≥3; 0,6 %) pacientů v rameni s ruxolitinibem ve srovnání s 1,3 % v rameni s BAT. CMV infekce byly hlášeny u 9,1 % (stupeň ≥3; 1,8 %) pacientů v rameni s ruxolitinibem ve srovnání s 10,8 % (stupeň ≥3; 1,9 %) v rameni s BAT. Příhody sepse byly hlášeny u 2,4 % (stupeň ≥3; 2,4 %) pacientů v rameni s ruxolitinibem ve srovnání s 6,3 % (stupeň ≥3; 5,7 %) v rameni s BAT. Během prodlouženého
sledování pacientů léčených ruxolitinibem byly hlášeny infekce močových cest a BK virové infekce u 9,3 % (stupeň ≥3; 1,3 %) resp. 4,9 % (stupeň ≥3; 0,4 %) pacientů. CMV infekce a sepse byly hlášeny u 8,8 % (stupeň ≥3; 1,3 %) resp. 3,5 % (stupeň ≥3; 3,5 %) pacientů. U pediatrických pacientů s chronickou GvHD byly infekce močových cest hlášeny u 5,5 % (stupeň 3, 1,8 %) pacientů a infekce BK virem byla hlášena u 1,8 % (žádný stupeň ≥3) pacientů. CMV infekce se vyskytly u 7,3 % (žádný stupeň ≥3) pacientů.
Zvýšená hladina lipázy
Ve srovnávacím období studie fáze 3 akutní GvHD (REACH2) byly nové nebo zhoršené hodnoty hladiny lipázy hlášeny u 19,7 % pacientů v rameni s ruxolitinibem ve srovnání s 12,5 % v rameni s BAT; odpovídající zvýšení stupně 3 (3,1 % vs. 5,1 %) a stupně 4 (0 % vs. 0,8 %) bylo podobné.
Během prodlouženého sledování pacientů léčených ruxolitinibem byly zvýšené hodnoty hladiny lipázy hlášeny u 32,2 % pacientů; stupně 3 a 4 byly hlášeny u 8,7 % resp. 2,2 % pacientů. Zvýšené hodnoty hladiny lipázy byly hlášeny u 20,4 % pediatrických pacientů (stupeň 3 a 4: 8,5 %, resp. 4,1 %).
Ve srovnávacím období studie fáze 3 chronické GvHD (REACH3) byly nové nebo zhoršené hodnoty hladiny lipázy hlášeny u 32,1 % pacientů v rameni s ruxolitinibem ve srovnání s 23,5 % v rameni s BAT; odpovídající zvýšení stupně 3 (10,6 % vs. 6,2 %) a stupně 4 (0,6 % vs. 0 %) bylo podobné.
Během prodlouženého sledování pacientů léčených ruxolitinibem byly zvýšené hodnoty lipázy hlášeny u 35,9 % pacientů; stupně 3 a 4 byly pozorovány u 9,5 % resp. 0,4 % pacientů. Zvýšené hodnoty hladiny lipázy byly hlášeny s nižší frekvencí (20,4 %, stupeň 3 a 4: 3,8 %, resp. 1,9 %) u pediatrických pacientů.
Pediatričtí pacienti
Z hlediska bezpečnosti bylo analyzováno celkem 106 pacientů ve věku 2 až <18 let s GvHD:
51 pacientů (45 pacientů ve studii REACH4 a 6 pacientů ve studii REACH2) ve studiích s akutní GvHD a 55 pacientů (45 pacientů ve studii REACH5 a 10 pacientů ve studii REACH3) ve studiích
s chronickou GvHD. Bezpečnostní profil pozorovaný u pediatrických pacientů léčených ruxolitinibem byl podobný jako u dospělých pacientů.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Není známo žádné antidotum pro předávkování přípravkem Jakavi. Jednorázové podání až 200 mg přípravku Jakavi bylo poměrně dobře snášeno. Opakované podání vyšších než doporučených dávek je spojeno s vyšším výskytem myelosuprese, zahrnující leukopenii, anemii a trombocytopenii. V těchto případech má být podávána vhodná podpůrná léčba.
Nepředpokládá se, že by hemodialýza zvyšovala vylučování ruxolitinibu.
Farmakologické vlastnosti - JAKAVI 5MG/ML
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EJ01
Mechanismus účinku
Ruxolitinib je selektivní inhibitor Janusových kináz (JAK) JAK1 a JAK2 (hodnoty IC50 jsou pro enzym JAK1 3,3 nM a pro JAK2 2,8 nM). Tyto kinázy jsou zapojeny do signalizace mnoha cytokinů a růstových faktorů s významnou úlohou při hematopoéze a imunitních funkcích.
Ruxolitinib inhibuje signální dráhu JAK-STAT a buněčnou proliferaci u buněčných modelů hematologických malignit závislých na cytokinech, stejně jako u na cytokinech nezávislého modelu využívajícího Ba/F3 buňky exprimující JAK2V617F mutovaný protein s hodnotou IC50 v rozmezí 80 až 320 nM.
Signální dráhy JAK-STAT hrají roli v regulaci vývoje, proliferace a aktivace několika typů imunitních buněk důležitých pro patogenezi GvHD.
Farmakodynamické účinky
Ve studiích intervalu QT u zdravých dobrovolníků nebylo zaznamenáno prodloužení intervalu QT/QTc po jednorázovém podání dávky ruxolitinibu vyšší než terapeutické (až 200 mg), což ukazuje na to, že ruxolitinib nemá vliv na srdeční repolarizaci.
Klinická účinnost a bezpečnost
Dvě randomizované, otevřené, multicentrické studie fáze 3 hodnotily přípravek Jakavi u pacientů ve věku 12 let a starších s akutní GvHD (REACH2) a chronickou GvHD (REACH3) po alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (alloSCT) a nedostatečné odpovědi na léčbu kortikosteroidy a/nebo jinou systémovou léčbu. Počáteční dávka přípravku Jakavi byla 10 mg dvakrát denně.
Akutní reakce štěpu proti hostiteli
Ve studii REACH2 bylo 309 pacientů s akutní GvHD stupně II až IV refrakterní na kortikosteroidy randomizováno v poměru 1:1 k užívání přípravku Jakavi nebo BAT. Pacienti byli stratifikováni podle závažnosti akutní GvHD v době randomizace. Refrakternost vůči kortikosteroidům byla stanovena, když pacienti měli progresi po alespoň 3 dnech, nedosáhli odpovědi po 7 dnech nebo selhalo snižování dávky kortikosteroidů.
BAT byla vybrána zkoušejícím u každého jednotlivého pacienta a zahrnovala anti-thymocytární globulin (ATG), mimotělní fotoferézu (ECP), mezenchymální stromální buňky (MSC), nízkou dávku methotrexátu (MTX), mofetil-mykofenolát (MMF), inhibitory mTOR (everolimus nebo sirolimus), etanercept nebo infliximab.
Navíc k léčbě přípravkem Jakavi nebo BAT mohli pacienti dostávat standardní podpůrnou léčbu při transplantaci alogenních kmenových buněk, včetně antiinfekčních léčivých přípravků a transfuzní podpory. Ruxolitinib byl přidán k pokračujícímu užívání kortikosteroidů a/nebo inhibitorů kalcineurinu (CNI), jako je cyklosporin nebo takrolimus, a/nebo topické nebo inhalační kortikosteroidní léčbě podle institucionálních doporučení.
Pacienti, kteří dostávali jednu předchozí systémovou léčbu jinou než kortikosteroidy a CNI pro akutní GvHD, byli způsobilí k zařazení do studie. Kromě kortikosteroidů a CNI bylo povoleno v předchozím systémovém léčivém přípravku pro akutní GvHD pokračovat pouze tehdy, pokud byl použit pro profylaxi akutní GvHD (tj. zahájen před akutní diagnózou GvHD) podle běžné lékařské praxe.
Pacienti na BAT mohli přejít na ruxolitinib po 28. dni, pokud splnili následující kritéria:
-
Nesplnili definici primárního cílového parametru odpovědi (kompletní odpověď [CR] nebo částečná odpověď [PR]) 28. den; NEBO
-
Poté došlo ke ztrátě odpovědi a splnění kritérií pro progresi, smíšenou odpověď nebo žádnou odpověď, což vyžadovalo novou další systémovou imunosupresivní léčbu akutní GvHD, A
-
Neměli známky/příznaky chronické GvHD.
Snižování dávky přípravku Jakavi bylo povoleno po návštěvě 56. dne u pacientů s léčebnou odpovědí.
Základní demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly v obou léčebných ramenech vyvážené. Medián věku byl 54 let (rozmezí 12 až 73 let). Studie zahrnovala 2,9 % dospívajících, 59,2 % mužů a 68,9 % bělochů. Většina zařazených pacientů měla maligní základní onemocnění.
Závažnost akutní GvHD v rameni s přípravkem Jakavi, resp. s BAT, byla stupně II u 34 % resp. 34 %
pacientů, stupně III u 46 % resp. 47 % pacientů, a stupně IV u 20 % resp. 19 % pacientů.
Důvody nedostatečné odpovědi pacientů na kortikosteroidy v rameni s přípravkem Jakavi a s BAT byly i) selhání při dosažení odpovědi po 7 dnech léčby kortikosteroidy (46,8 % resp. 40,6 %), ii) selhání snižování dávky kortikosteroidů (30,5 % resp. 31,6 %), nebo iii) progrese onemocnění po 3 dnech léčby (22,7 %, resp. 27,7 %).
Mezi všemi pacienty byly nejčastějšími orgány zapojenými do akutní GvHD kůže (54,0 %) a dolní gastrointestinální trakt (68,3 %). Více pacientů v rameni s přípravkem Jakavi mělo akutní GvHD zahrnující kůži (60,4 %) a játra (23,4 %) ve srovnání s ramenem s BAT (kůže: 47,7 % a játra: 16,1 %).
Nejčastěji používané předchozí systémové akutní terapie GvHD byly kortikosteroidy + CNI (49,4 % v rameni s přípravkem Jakavi a 49,0 % v rameni s BAT).
Primárním cílovým parametrem byla celková míra odpovědi (ORR) v den 28, definovaná jako podíl pacientů v každém rameni s kompletní odpovědí (CR) nebo částečnou odpovědí (PR) bez nutnosti dalších systémových terapií pro dřívější progresi, smíšená odpověď nebo žádná odpověď na základě hodnocení zkoušejícího podle kritérií Harris et al. (2016).
Klíčovým sekundárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří dosáhli CR nebo PR ve dni 28 a
udrželi si CR nebo PR ve dni 56.
Studie REACH2 splnila svůj primární cílový parametr. ORR v den 28 léčby byla vyšší v rameni
s přípravkem Jakavi (62,3 %) ve srovnání s ramenem s BAT (39,4 %). Mezi léčebnými rameny byl statisticky významný rozdíl (stratifikovaný Cochranův-Mantelův-Haenszelův test p<0,0001, dvoustranná, OR: 2,64; 95% CI: 1,65; 4,22).
V rameni s přípravkem Jakavi byl také vyšší podíl kompletních respondérů (34,4 %) ve srovnání s ramenem s BAT (19,4 %).
ORR dne 28 byla 76 % pro GvHD II. stupně, 56 % pro GvHD III. stupně a 53 % pro GvHD IV. stupně v rameni s přípravkem Jakavi, a 51 % pro GvHD II. stupně, 38 % pro GvHD III. stupně a 23 % GvHD
IV. stupně v rameni s BAT.
Mezi nereagujícími ve 28. dni v ramenech s přípravkem Jakavi a s BAT mělo 2,6 % resp. 8,4 %
progresi onemocnění.
Celkové výsledky jsou uvedeny v tabulce 6.
Tabulka 6 Celková míra odpovědi ve dni 28 ve studii REACH2
| Jakavi n=154 | BAT n=155 | |||
| n (%) | 95% CI | n (%) | 95% CI | |
| Celková odpověď | 96 (62,3) | 54,2; 70,0 | 61 (39,4) | 31,6; 47,5 |
| OR (95% CI) | 2,64 (1,65; 4,22) | |||
| p-hodnota (2-stranná) | p <0,0001 | |||
| Kompletní odpověď | 53 (34,4) | 30 (19,4) | ||
| Částečná odpověď | 43 (27,9) | 31 (20,0) | ||
Studie splnila svůj klíčový sekundární cílový parametr na základě analýzy primárních dat. Trvalá ORR v den 56 byla 39,6 % (95% CI: 31,8; 47,8) v rameni s přípravekm Jakavi a 21,9 % (95% CI: 15,7; 29,3) v rameni s BAT. Mezi oběma léčebnými rameny byl statisticky významný rozdíl (OR: 2,38; 95% CI: 1,43; 3,94; p=0,0007). Podíl pacientů s CR byl 26,6 % v rameni s přípravkem Jakavi oproti 16,1 % v rameni s BAT. Celkově 49 pacientů (31,6 %) původně randomizovaných do ramene s BAT přešlo do ramene s přípravkem Jakavi.
Chronická reakce štěpu proti hostiteli
Ve studii REACH3 bylo 329 pacientů se středně těžkou nebo těžkou chronickou GvHD refrakterních na kortikosteroidy randomizováno v poměru 1:1 k užívání přípravku Jakavi nebo BAT. Pacienti byli stratifikováni podle závažnosti chronické GvHD v době randomizace. Refrakternost vůči kortikosteroidům byla stanovena, když pacienti po 7 dnech nereagovali nebo došlo k progresi onemocnění, nebo pokud onemocnění přetrvávalo po dobu 4 týdnů nebo dvakrát selhalo snižování dávky kortikosteroidů.
BAT byla vybrána zkoušejícím u každého jednotlivého pacienta a zahrnovala mimotělní fotoferézu (ECP), nízkou dávku methotrexátu (MTX), mofetil-mykofenolát (MMF), inhibitory mTOR (everolimus nebo sirolimus), infliximab, rituximab, pentostatin, imatinib nebo ibrutinib.
Navíc k léčbě přípravkem Jakavi nebo BAT mohli pacienti dostávat standardní podpůrnou léčbu při transplantaci alogenních kmenových buněk, včetně antiinfekčních léčivých přípravků a transfuzní podpory. Pokračování v užívání kortikosteroidů a CNI, jako je cyklosporin nebo takrolimus, a topické nebo inhalační kortikosteroidní léčbě bylo povoleno podle institucionálních doporučení.
Pacienti, kteří dostávali jednu předchozí systémovou léčbu jinou než kortikosteroidy a/nebo CNI pro chronickou GvHD, byli způsobilí pro zařazení do studie. Kromě kortikosteroidů a CNI bylo povoleno pokračovat v předchozím systémovém léčivém přípravku pro chronickou GvHD pouze tehdy, pokud byl používán k profylaxi chronické GvHD (tj. zahájen před diagnózou chronické GvHD) podle běžné lékařské praxe.
Pacienti na BAT mohli přejít na ruxolitinib ve dni 169 a poté kvůli progresi onemocnění, smíšené odpovědi nebo nezměněné odpovědi, kvůli toxicitě na BAT nebo kvůli vzplanutí chronické GvHD.
Účinnost u pacientů, kteří přecházejí z aktivní akutní GvHD na chronickou GvHD bez snižování dávky kortikosteroidů a jakékoli systémové léčby, není známa. Účinnost u akutní nebo chronické GvHD po infuzi lymfocytů dárce (donor lymfocyte infusion - DLI) a u pacientů, kteří netolerovali léčbu steroidy, není známa.
Snižování dávky přípravku Jakavi bylo povoleno po návštěvě ve dni 169.
Základní demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly v obou léčebných ramenech vyvážené. Medián věku byl 49 let (rozmezí 12 až 76 let). Studie zahrnovala 3,6 % dospívajících, 61,1 % mužů a 75,4 % bělochů. Většina zařazených pacientů měla maligní základní onemocnění.
Závažnost chronické GvHD refrakterní na kortikosteroidy při diagnóze byla mezi oběma léčebnými rameny vyvážená, 41 % resp. 45 % střední a 59 % resp. 55 % těžká v ramenech s Jakavi resp. s BAT.
Nedostatečná odpověď pacientů na kortikosteroidy v rameni s přípravkem Jakavi a s BAT byla charakterizována i) nedostatečnou odpovědí nebo progresí onemocnění po léčbě kortikosteroidy po dobu alespoň 7 dnů při dávce 1 mg/kg/den ekvivalentů prednisonu (37,6 %, resp. 44,5 %) ), ii) přetrvávání onemocnění po 4 týdnech při dávce 0,5 mg/kg/den (35,2 % resp. 25,6 %) nebo iii) závislost na kortikosteroidech (27,3 % resp. 29,9 %).
Ze všech pacientů mělo 73 % a 45 % postižení kůže a plic v rameni s přípravkem Jakavi, ve srovnání
s 69 % a 41 % v rameni s BAT.
Nejčastěji používané předchozí systémové terapie chronické GvHD byly pouze kortikosteroidy (43 % v rameni s přípravkem Jakavi a 49 % v rameni s BAT) a kortikosteroidy + CNI (41 % pacientů v rameni s přípravkem Jakavi a 42 % v rameni s BAT).
Primárním cílovým parametrem byla ORR ve dni 169, definovaná jako podíl pacientů v každém rameni s CR nebo PR bez požadavku na další systémovou léčbu pro dřívější progresi, smíšenou odpovědí nebo absencí odpovědi na základě hodnocení zkoušejícího podle kritérií National Institutes of Health (NIH).
Klíčovým sekundárním cílovým parametrem bylo přežití bez selhání léčby (FFS), složený cílový parametr doby do události, který zahrnoval nejčasnější z následujících příhod: i) relaps nebo recidiva základního onemocnění nebo úmrtí v důsledku základního onemocnění, ii) mortalita bez relapsu nebo
iii) přidání nebo zahájení další systémové léčby chronické GvHD.
Studie REACH3 splnila svůj primární cílový parametr. V době primární analýzy (datum ukončení sběru dat: 8. května 2020) byla ORR ve 24. týdnu vyšší v rameni s přípravkem Jakavi (49,7 %) ve srovnání s ramenem s BAT (25,6 %). Mezi léčebnými rameny byl statisticky významný rozdíl (stratifikovaný Cochranův-Mantelův-Haenszelův test p<0,0001, dvoustranná, OR: 2,99; 95% CI: 1,86; 4,80). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 7.
Mezi pacienty, kteří nereagovali ve dni 169 v ramenech s přípravkem Jakavi a s BAT, mělo 2,4 % resp. 12,8 % progresi onemocnění.
Tabulka 7 Celková míra odpovědi ve dni 169 ve studii REACH3
| Jakavi n=165 | BAT n=164 | |||
| n (%) | 95% CI | n (%) | 95% CI | |
| Celková odpověď | 82 (49,7) | 41,8; 57,6 | 42 (25,6) | 19,1; 33,0 |
| OR (95% CI) | 2,99 (1,86; 4,80) | |||
| p-hodnota (2-stranná) | p<0,0001 | |||
| Kompletní odpověď | 11 (6,7) | 5 (3,0) | ||
| Částečná odpověď | 71 (43,0) | 37 (22,6) | ||
Klíčový sekundární cílový parametr FFS prokázal statisticky významné 63 % snížení rizika u přípravku Jakavi oproti BAT (HR: 0,370; 95 % CI: 0,268; 0,510; p<0,0001). Po 6 měsících byla většina příhod FFS „přidání nebo zahájení další systémové terapie pro cGvHD“ (pravděpodobnost této příhody byla 13,4 % vs. 48,5 % v rameni s přípravkem Jakavi a s BAT). Výsledky pro „relaps základního onemocnění“ a mortalitu bez relapsu (NRM) byly 2,46 % vs. 2,57 % a 9,19 % vs. 4,46 % v ramenech s Jakavi resp. s BAT. Při zaměření pouze na NRM nebyl pozorován žádný rozdíl v kumulativní incidenci mezi léčebnými rameny.
Pediatrická populace
U pediatrických pacientů s GvHD starších 2 let je bezpečnost a účinnost přípravku Jakavi podpořena důkazy z randomizovaných studií fáze 3 REACH2 a REACH3 a z otevřených jednoramenných studií fáze 2 REACH4 a REACH5 (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). Jednoramenný profil nelimituje příspěvek ruxolitinibu k celkové účinnosti.
Akutní reakce štěpu proti hostiteli
Ve studii REACH4 bylo 45 pediatrických pacientů s akutní GvHD stupně II až IV léčeno přípravkem Jakavi a kortikosteroidy +/- CNI za účelem posouzení bezpečnosti, účinnosti a farmakokinetiky přípravku Jakavi. Pacienti byli zařazeni do 4 skupin podle věku (Skupina 1 [≥12 let až <18 let, n=18], Skupina 2 [≥6 let až <12 let, n=12], Skupina 3 [≥2 roky až <6 let, n=15] a Skupina 4 [≥28 dnů až
<2 roky, n=0]). Testované dávky byly 10 mg dvakrát denně pro skupinu 1, dále 5 mg dvakrát denně pro skupinu 2 a 4 mg/m2 dvakrát denně pro skupinu 3 a pacienti byli léčeni po dobu 24 týdnů nebo do přerušení. Přípravek Jakavi byl podáván buď jako 5mg tableta nebo tobolka/perorální roztok u pediatrických pacientů ve věku <12 let.
Do studie byli zařazeni pacienti buď s onemocněním refrakterním na steroidy, nebo s dosud neléčeným onemocněním. Pacienti byli považováni za refrakterní na steroidy podle institucionálních kritérií nebo podle rozhodnutí lékaře v případě, že institucionální kritéria nebyla k dispozici a bylo jim povoleno, aby kromě kortikosteroidů dostávali maximálně jednu další systémovou léčbu akutní GvHD. Pacienti byli považováni za dosud neléčené, pokud nedostali žádnou předchozí systémovou léčbu akutní GvHD (s výjimkou maximálně 72 hodin předchozí systémové kortikosteroidní terapie methylprednisolonem nebo ekvivalentem po nástupu akutní GvHD). Kromě přípravku Jakavi byli pacienti léčeni systémovými kortikosteroidy a/nebo CNI (cyklosporin nebo takrolimus) a byly povoleny také topické kortikosteroidy podle institucionálních směrnic. Ve studii REACH4 dostávalo 40 pacientů (88,9 %) současně CNI. Pacienti také mohli obdržet standardní podpůrnou léčbu při alogenní transplantaci kmenových buněk, včetně protiinfekčních léčivých přípravků a transfuzní podpory. Přípravek Jakavi měl být vysazen v případě nedostatečné odpovědi na léčbu akutní GcHD
28. den.
Snižování dávky přípravku Jakavi bylo povoleno po návštěvě 56. den.
Muži a ženy tvořili 62,2 % (n=28), resp. 37,8 % (n=17) pacientů. Celkem 27 pacientů (60,0 %) mělo jako základní onemocnění malignitu, nejčastěji leukémii (26 pacientů, 57,8 %). Ze 45 pediatrických pacientů zařazených do studie REACH4 mělo 13 (28,9 %) akutní GvHD bez předchozí léčby a 32 (71,1 %) mělo akutní GvHD refrakterní na steroidy. Ve výchozím stavu mělo 64,4 % pacientů akutní GvHD stupně II, 26,7 % mělo stupeň III a 8,9 % mělo stupeň IV.
Celková míra odpovědi (ORR) v den 28 (primární cílový ukazatel účinnosti) ve studii REACH4 byla 84,4 % (90% CI: 72,8, 92,5) u všech pacientů, s CR u 48,9 % pacientů a PR u 35,6 % pacientů. Pokud jde o stav před léčbou, ORR v den 28 byla 90,6 % u pacientů refrakterních na steroidy (SR).
Míra trvalé ORR v den 56 (klíčový sekundární cílový parametr) měřená podílem pacientů, kteří dosáhli CR nebo PR v den 28 a udrželi CR nebo PR v den 56), byla 66,7 % u všech pacientů ve studii REACH4 a 68,8 % u SR pacientů.
Chronická reakce štěpu proti hostiteli
Ve studii REACH5 bylo 45 pediatrických pacientů se středně těžkou nebo těžkou chronickou GvHD léčeno přípravkem Jakavi a kortikosteroidy +/- CNI za účelem posouzení bezpečnosti, účinnosti a farmakokinetiky léčby přípravkem Jakavi. Pacienti byli zařazeni do 4 skupin podle věku (Skupina 1 [≥12 let až <18 let, n=22], Skupina 2 [≥6 let až <12 let, N=16], Skupina 3 [≥2 roky až <6 let, n=7] a Skupina 4 [≥28 dnů až <2 roky, n=0]). Testované dávky byly 10 mg dvakrát denně pro skupinu 1, dále 5 mg dvakrát denně pro skupinu 2 a 4 mg/m2 dvakrát denně pro skupinu 3 a pacienti byli léčeni po dobu 39 cyklů/156 týdnů nebo do přerušení. Přípravek Jakavi byl podáván buď jako 5mg tableta nebo perorální roztok u pediatrických pacientů ve věku <12 let.
Do studie byli zařazeni pacienti buď s onemocněním refrakterním na steroidy, nebo s dosud neléčeným onemocněním. Pacienti byli považováni za refrakterní na steroidy podle institucionálních kritérií nebo podle rozhodnutí lékaře v případě, že institucionální kritéria nebyla k dispozici a bylo jim povoleno podstoupit další předchozí systémovou léčbu chronické GvHD kromě kortikosteroidů.
Pacienti byli považováni za dosud neléčené, pokud nedostali žádnou předchozí systémovou léčbu chronické GvHD (kromě maximálně 72 hodin předchozí systémové kortikosteroidní terapie methylprednisolonem nebo ekvivalentem po propuknutí chronické GvHD). Kromě přípravku Jakavi bylo pacientům také povoleno pokračovat v užívání systémových kortikosteroidů a/nebo CNI (cyklosporin nebo takrolimus) a topické terapie kortikosteroidy podle institucionálních doporučení. Ve studii REACH5 dostávalo 23 pacientů (51,1 %) současně CNI. Pacienti také mohli obdržet standardní podpůrnou léčbu při alogenní transplantaci kmenových buněk, včetně protiinfekčních léčivých přípravků a transfuzní podpory. Přípravek Jakavi měl být přerušen v případě nedostatečné odpovědi na chronickou léčbu GvHD ve dni 169.
Snižování dávky přípravku Jakavi bylo povoleno po návštěvě ve dni 169.
Muži a ženy tvořili 64,4 % (n=29), resp. 35,6 % (n=16) pacientů, přičemž 30 pacientů (66,7 %) mělo před transplantací v anamnéze jako základní onemocnění malignitu, nejčastěji leukémii (27 pacientů , 60 %).
Mezi 45 pediatrickými pacienty zařazenými do studie REACH5 bylo 17 (37,8 %) dosud neléčených pacientů s chronickou GvHD a 28 (62,2 %) bylo SR pacientů s chronickou GvHD. Onemocnění bylo těžké u 62,2 % pacientů a středně těžké u 37,8 % pacientů. Celkem 31 (68,9 %) pacientů mělo postižení kůže, 18 (40 %) pacientů postižení úst a 14 pacientů (31,1 %) postižení plic.
ORR ve dni 169 (primární cílový parametr účinnosti) byla 40 % (90% CI: 27,7, 53,3) u všech pediatrických pacientů ve studii REACH5 a 39,3 % u SR pacientů.
Absorpce
Ruxolitinib patří do třídy 1 podle BCS (Biopharmaceutical Classification System), protože má vysokou permeabilitu, dobrou rozpustnost a rychlý rozpad. Ruxolitinib byl v klinických studiích po perorálním podání rychle absorbován s maximální plazmatickou koncentrací (Cmax) dosaženou přibližně 1 hodinu po podání. Absorpce ruxolitinibu po perorálním podání (stanoven ruxolitinib a jeho metabolity tvořené při prvním průchodu játry) je podle farmakokinetických studií u člověka 95 % a více. Průměrné hodnoty Cmax a AUC ruxolitinibu se zvyšují úměrně s podanou jednorázovou dávkou v rozmezí 5 až 200 mg. Užití ruxolitinibu po jídle s vysokým obsahem tuků nevedlo ke klinicky významné změně farmakokinetiky. Průměrná hodnota Cmax při požití jídla s vysokým obsahem tuků mírně klesla (o 24 %) a průměrná hodnota AUC se téměř nezměnila (nárůst o 4 %).
Distribuce
Průměrný distribuční objem v ustáleném stavu je přibližně 67,5 litri u dospívajících a dospělých pacientů s akutní GvHD a 60,9 litru u dospívajících a dospělých pacientů s chronickou GvHD. Průměrný distribuční objem v ustáleném stavu je přibližně 30 litrů u pediatrických pacientů s akutní nebo chronickou GvHD a s tělesným povrchem (BSA) pod 1 m2. Vazba na plazmatické bílkoviny je in vitro při koncentracích ruxolitinibu odpovídajících klinickému využití přibližně 97 % a ruxolitinib se váže zejména na albumin. Celotělová autoradiografická studie u potkanů ukázala, že ruxolitinib neprochází hematoencefalickou bariérou.
Biotransformace
Ruxolitinib je metabolizován především CYP3A4 (>50 %) s dodatečným přispěním CYP2C9. Mateřská látka má v lidské plazmě převládající podíl a představuje 60 % látek v oběhu souvisejících s podáním přípravku. V plazmě jsou přítomné dva hlavní a zároveň aktivní metabolity, které
představují 25 % a 11 % z mateřské AUC. Tyto metabolity mají polovinu až pětinu mateřské farmakologické aktivity na enzymy JAK. Celkově všechny aktivní metabolity přispívají 18 % k celkové farmakodynamické aktivitě ruxolitinibu. V klinicky významných plazmatických
koncentracích ruxolitinib podle in vitro studií neinhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 nebo CYP3A4 a není silným induktorem CYP1A2, CYP2B6 nebo CYP3A4. Na základě in vitro dat může ruxolitinib inhibovat P-gp a BCRP.
Eliminace
Ruxolitinib je eliminován z organismu převážně metabolickou cestou. Průměrný poločas eliminace ruxolitinibu je přibližně 3 hodiny. Po jednorázovém perorálním podání [14C]-značeného ruxolitinibu zdravým dospělým dobrovolníkům bylo farmakum z převážné většiny metabolizováno a 74 % podané radioaktivity bylo vyloučeno močí a 22 % stolicí. Nezměněná mateřská látka představovala méně než 1 % celkové vyloučené radioaktivity.
Linearita/nelinearita
Ve studiích s podáním jednorázové i opakované dávky bylo prokázáno, že systémová expozice je závislá na dávce.
Zvláštní skupiny pacientů
Vliv věku, pohlaví a rasy
Na základě studií u zdravých dobrovolníků nebyly pozorovány relevantní rozdíly ve farmakokinetice
v závislosti na pohlaví a rase.
Nebyl zřejmý žádný vztah mezi perorální clearance a pohlavím, věkem pacienta nebo rasou a to na základě populační farmakokinetické analýzy u pacientů s GvHD.
Pediatrická populace
Stejně jako u dospělých pacientů s GvHD byl ruxolitinib po perorálním podání u pediatrických pacientů s GvHD rychle absorbován. Při dávkování 5 mg dvakrát denně dětem ve věku 6 až 11 let bylo dosaženo srovnatelné expozice s dávkou 10 mg dvakrát denně u dospívajících a dospělých s akutní a chronickou GvHD, což potvrzuje přístup přizpůsobení expozice implementovaný jako součást předpokladu extrapolace. U dětí ve věku od 2 do 5 let s akutní a chronickou GvHD navrhoval přístup přizpůsobení expozice dávku 8 mg/m2 dvakrát denně.
Ruxolitinib nebyl hodnocen u pediatrických pacientů s akutní nebo chronickou GvHD ve věku do 2 let, proto bylo k předpovědi expozice u těchto pacientů použito modelování, které zohledňuje aspekty související s věkem u mladších pacientů, na základě údajů od dospělých pacientů.
Na základě souhrnné populační farmakokinetické analýzy u pediatrických pacientů s akutní nebo chronickou GvHD se clearance ruxolitinibu snižovala s klesajícím BSA. Clearance byla 10,4 l/h u dospívajících a dospělých pacientů s akutní GvHD a 7,8 l/h u dospívajících a dospělých pacientů s chronickou GvHD, se 49 % interindividuální variabilitou. U pediatrických pacientů s akutní nebo chronickou GvHD a s BSA pod 1 m2 byla clearance mezi 6,5 a 7 l/h. Po korekci na účinek BSA neměly další demografické faktory, jako je věk, tělesná hmotnost a index tělesné hmotnosti, klinicky významný vliv na expozici ruxolitinibu.
Porucha funkce ledvin
Funkce ledvin byla stanovena pomocí MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) a kreatininu v moči. Expozice ruxolitinibu byla po jednorázovém podání dávky 25 mg ruxolitinibu podobná
u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin a u pacientů s normální renální funkcí, avšak hodnoty plazmatické AUC metabolitů ruxolitinibu měly tendenci se zvyšovat se zhoršujícím se postižením ledvin a byly nejvyšší u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin. Není známo, zda má zvýšená expozice metabolitům vliv na bezpečnost. Úprava dávky je doporučená u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.
Porucha funkce jater
Průměrná hodnota AUC ruxolitinibu byla po jednorázovém podání dávky 25 mg ruxolitinibu pacientům s různým stupněm poruchy funkce jater zvýšená o 87 %, 28 % a 65 % u pacientů s lehkou, středně těžkouz, resp. těžkou poruchou funkce jater ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater.
Mezi hodnotou AUC a stupněm poruchy funkce jater na základě skóre dle Childa a Pugha nebyl prokázán žádný jasný vztah. Terminální poločas eliminace byl u pacientů s poruchou funkce jater prodloužen ve srovnání se zdravými dobrovolníky (4,1 až 5,0 h oproti 2,8 h). U pacientů s MF a PV s poruchou funkce jater je doporučeno přibližně 50% snížení dávky (viz bod 4.2).
U pacientů s GvHD s poruchou funkce jater nesouvisející s GvHD má být počáteční dávka ruxolitinibu snížena o 50 %.
Farmaceutické údaje - JAKAVI 5MG/ML
Propylenglykol (E 1520) Kyselina citronová Methylparaben (E 218)
Propylparaben (E 216)
Sukralóza (E 955) Jahodové aroma v prášku Čištěná voda
Přípravek Jakavi perorální roztok je dostupný v 70ml lahvičkách z jantarového skla s dětským bezpečnostním bílým polypropylenovým šroubovacím uzávěrem. Balení obsahuje jednu lahvičku s 60 ml perorálního roztoku, dvě polypropylenové stříkačky pro perorální podání o objemu 1 ml a
zasouvací adaptér na lahvičku. Stříkačky pro perorální podání jsou vybaveny zádržným kroužkem a jsou potištěny jednotlivými dílky po 0,1 ml.